Grossesse et sd drépanocytaires majeurs    (SS, SC, S beta thal, SD…) (staff GHR, anesth et cours sage femme 2013 J Simon, PH médecine interne) RAPPELS , en France prévalence des grossesses à risque pour les hémoglobinopathies graves (SS, Sß°thal, ß-thal majeure, al° thal homozygote) > 1/500 1 Nouveau né SS / 2000 naissances 220 à 250 NNés drépanocytaires st dépistés (160 en métropole, 90 ds les DOM) SS : 1° maladie congénitale en ile de France 2/ 1000 naissances

hémoglobinopathies, rappel (1) Hémoglobine (Hb) tétramère ( = 95% des prot intra c du GR) = 4 globines : chaînes polypeptidiques , semblables 2 à 2 2 chaînes  + 2 chaînes non  :    ( embryonnaire) + 4 hèmes  : porphyrie + 1 atome fer Gènes : chr 16 pour  ( 2 gènes  : 1 et 2) chr 11 pour    (2 gènes ) équilibre de  entre les chaines  et non  Principales Hb : HbA   2  2 dont 4- 5 % Hb glycosylée HbA2   2  2 HbF   2  2

hémoglobinopathies, rappel (2) Structure hémoglobine

hémoglobinopathies, rappel (3) au cours de la vie fœtale, surtout Hb F ( 2  2) commutation  vers  progressive 95 % à 6 mois, finie à 6 ans à la naissance Hb A :  2  2 : 0,1-0,5 % HbA2 :  2  2 : 10-30 % HbF :  2  2 : 70-90 % (déficit  visible dès naissance,  après plusieurs mois) à l’âge adulte HbA   2  2 : > 97% dt 4- 5 % Hb glycosylée HbA2   2  2 : 3,5 % HbF   2  2 : < 1,5 %

hémoglobinopathies, rappel (4) Evolution de la synthèse des chaînes d’hb avec l’âge

hémoglobinopathies, rappel (4) Evolution de la synthèse des chaînes d’hb avec l’âge 100 96-98 % HbA HbF < 2 % 2-3,5 % HbA2

hémoglobinopathies, rappel (5) Maladies ← anomalie héréditaire qualitative ou quantitative de l’Hb = anémies hémolytiques corpusculaires Destruction des GR en intra et extra vasculaire patentes ou latentes, svt autosomiques récessives hétérozygotes : svt sains homozygotes ou hétérozygotes composites : malades

hémoglobinopathies, rappel (6) 1) Soit anomalies qualitatives : « hémoglobinopathies » = chgt de structure de certaines chaînes polypeptidiques de l’Hb - mutations périphériques : anomalies d’un Ac Aminé le + souvent :  >  >  ou  en gal : substitution ex : HbS (drépanocytose ) : cellules faucilles (sickle) Hb E : asie , cellules cibles, Hb C, afrique, cellules cibles HbD , surtout Inde (substitutions d’un ac aminé de chaine ) anomalies de liaison : Fortes : Hb instables (corps de Heinz) faibles : affinité pour O2 modifiée - anomalies de la poche centrale modification de l’affinité (svt  ) pour O2 - anomalie de la poche de l’hème : Hb instable  : Met hb (corps de Heinz)

hémoglobinopathies, rappel (7) 2) Soit anomalies quantitatives : thalassémies   de certaines chaînes polypeptidiques.    des autres chaînes (dont ) thal désignées par le nom de la chaîne manquante  thal,   « puis »    HbA2 et F  thal,  de trétamères à un seul type de chaines :  4 : Hb H  4 : Hb Bart’s précipitation intra-globulaire de chaînes  libres ou fractions 4 et  4

mécanismes génétiques et physio pathologie SS (1) ←mutation au niv du 6e codon de chaine  (chr 11)  adénine > thymine : GAG > GTG > 6e acide aminé ac Glutamique > Valine production hémoglobine S (Hb S), HBS déoxygénée polymérise et forme cristaux intracell insolubles > GR déformés en faucilles ↓ élasticité ↑ destruction GR ↑ adhésion

mécanismes génétiques et physio pathologie (2) Importance GR, lésions cellulaires - phénomènes oxydations - altération cytosquelette, mb phospholipidiques - déshydratation (dysfonctionnement des canaux ioniques K,ou Ca dépendants) rôle protecteur HbF ++ (si >5 %) Adhésion accrue GR (réticulo++) à l’endothélium (expression gp CD 36, VLA 4) endothélium exprime (gp CD 36, VCAM (rôle polymorphisme VCAM et fréquence CVO) ++ si activation par cytokines dt IFN g, ou si activation plaquettaire Environnement Mécanismes différents selon territoire vasculaire Rôle ++ médiateurs de l’inflammation GB (PN : + de CVO, STA, infections)

mécanismes génétiques et physio pathologie (3) autosomique récessif : - hétérozygotes AS asymptomatiques (sauf… AS Antilles et AS Oman + déficit PK…, altitude++) - homozygotes  SS, ou dbles ou «hétérozygotes composites»  (SC, S-  thal ( 0 ou +)…. symptomatiques phénotype variable ++

Grossesse et sd drépanocytaires majeurs Risques ++ ,  :           a)  complications foetomaternelles : - hypofertilité            - HTA et prééclampsie 13 à 30% (versus 5 % pop générale) < - hypoxie placentaire +/- mauvaise adaptation rénale bonne fonction VG et systolique mais troubles compliance V,et dysfonction diastolique - maladie thrombo-embolique - HTAP ? rôle PGF (facteur angiogénique de la famille VEGF) synthétisé par c endoth ombilicales, trophoblastes, érythroblastes (notamment si hémolyse et Hb basse) > ↑ synthèse Endothéline 1, indépdamment de l’hypoxie > inflammation, fibrose, VC…. - complications infectieuses (urinaires ++)

Grossesse et sd drépanocytaires majeurs complications foetomaternelles (suite)           - RCIU 8 à 21 % <- hypoxie chronique de l’unité foetoplacentaire (thromboses à la biopsie placentaire) + malnutrition… > +/- prématurité 1/3, DC, séquelles neuro - MFIU 1 à 4 %, max 3eme trimestre <- ? sd vasculo rénaux chorio amniotite CVO placentaire

Grossesse et sd drépanocytaires majeurs           complications foeto- maternelles (suite) césariennes > 50% <- … dont dystocies <- anomalies osseuses  DC maternel = 0,5 - 9 % grossesses (4% Tenon) post partum ++ ( fatigue, déshydratation, douleur acidose métabolique liée au W musculaire et alcalose respiratoire par hyper V) b)  complications drépanocytose  anémie (retentissement fœtal et maternel CVO dont syndrome thoracique aigu (STA)

Grossesse et sd drépanocytaires majeurs donc prise en charge coordonnée ++, suivi rapproché, mesures préventives Tt précoce des complications.  

Bilan avant la conception… ou début de grossesse (2) Conseil génétique : arbre généalogique biologie pour couple potentiellement à risque : (cf suite) NfS plaquettes réticulocytes, électrophorèse Hb, ferritinémie (labo ++…pas d’interférence) - Etude génétique en biologie moléculaire indispensable chez les 2 parents si décision de Dg prénatal . - Puis DPN > risque de fausse couche de 0,5 à 2%. - biopsie de trophoblaste  > 11 SA, résultats en 10 – 15 j - amniocentèse >15 SA, jusque fin de la grossesse si femme drépanocytaire hétéroz ou homozygote et conjoint originaire d’un pays à risque non disponible, DPN possible mais seul le risque SS sera testé Annonce des résultats par des conseillers en génétique lors d’une nouvelle consultation -Chaque grossesse fait l’objet d’un nouveau conseil génétique - DPN, quand proposé, refusé dans 30 à 50 % des cas

Bilan avant la conception (voire début de grossesse) indications Conseil génétique pour DPN si suspicion hb pathie   - Phénotype justifiant un diagnostic prénatal +/- une IMG (gradient de sévérité des formes cliniques d’hémoglobinopathies) - Thalassémies = Formes aboutissant à une hydrops foetalis au 3° trimestre) α° thalassémie homozygote Hétérozygotie composites α°/ α+sévère thalassémie Doubles hétérozygoties α γ ß/triplication du gène α globine Homozygotie γ δ ß thalassémie Gamma -thalassémie ou Hb F très instables Formes graves d’expression post natales ß Thal homozygote (éventuelle discussion de phénotype prévisible après caractérisation moléculaire des gènes α et ß globines et du cas index éventuel) hémoglobinose H (rare): α thalassémie homozygote grave

Bilan avant la conception (voire début de grossesse) indications Conseil génétique pour DPN si suspicion hb pathie   Formes graves de la drépanocytose : SS hétérozygotie composites S/D Panjab S/S Antilles C/S Antilles Autres cas à discuter : risques SC, Sβ+ thal, S Lepore, AS Antilles = indications exceptionnelles. A chaque fois que les délais le permettent, le risque de transmission de la maladie doit être confirmé avant d’aller plus loin dans la discussion.

Bilan grossesse (3) 1- Clinique : Hb base ATCD dont atteintes viscérales (cardiaque, rénale et ophtalmologique) STA difficultés transfusionnelles (accident transfusionnel ++ … voies d’abord) évaluation psycho-sociale.   2- Biologique : Gr phéno étendu, RAI, résultats immunohémato anterieurs NFS pq réticulocytes,  HbS et HbA Créatininémie, uricémie, transas, gGT, PA, calcémie, LDH , bilirubine ferritinémie, folates, vitamine D BU, + microalbuminurie ou protéinurie des 24h ECBU. Prélèvement vaginal. VIH, CMV, HVB, HVC  HTLV, Parvo B19,Toxo, rubéole, syphilis, 3 - Résultats récents de : Consultation ophtalmologique, échographie cardiaque, EFR 3. Vaccin pneumo 23 et Hépatite B et grippe si nécessaire, avant ou pdt la grossesse. CI ? HTAP, Insuffisance coronarienne, créatinémie 180 µM/l

surveillance grossesse (1)  1 Examens - / 2 à 4 sem - puis / sem (dès 36 SA  ou si complications intercurrentes)‏   Biologie : NFS réticulocytes, RAI  créatininémie, uricémie,, transas LDH, BU , protéinurie et ECBU prélèvement vaginal / 3 mois. Examens morphologiques : Echocardiaque  3° trimestre +/- EFR 3ème trim si EFR référence anormale Echographies foetale morphologiques et biométriques avec dopplers ombilical et utérin    à 22 SA puis/ mois ou + si RCIU

surveillance grossesse (2) 2 Prévention des complications : Règles hygièno-diététiques ++ dont repos (arrêt travail ? Aides) et hydratation 2 à 3 l/j Traitement systématique par : - acide folique : 2 cp/j (10 mg) - vitamine D > 100 000 UI d’emblée (si vit D <10 ng/ml 1 amp/15 j x4 puis1/ 2mois) - supplément en fer selon bilan martial (rarement) -kinésithérapie respiratoire incitative régulière (Respiflow®) Evaluation et/ ou suivi psychologique , père ?++

surveillance grossesse (3) Médicaments contre-indiqués lors de la grossesse :   AINS, chélateurs de fer, diurétiques, beta+ (préférer inhib calcique) anti-diabétiques oraux,  solutés hypertoniques, prostaglandines sauf si Hb S < 30%. corticoïdes seulement si indication formelle : (ex si nécessité de maturation pulm foetale pour MAP), avec échange transfusionnel  au préalable risque de CVO et sd thoracique aigu Hydroxyurée HU : (HYDREA , SIKLOS ) Arrêt 3 mois avant la grossesse (risque potentiel de toxicité fœtale, surv long terme enfants) arrêt nécessite parfois ‘‘relais’’ par programme transfusionnel.   Pas d’IMG si prise au premier trimestre Traitement des complications : hospitalisation ++ Tts habituels (dont morphine, acupan, respiflow ++, hydratation  ++ Surv ++ , en unité de soins continus Prévenir pédiatres de prise de morphine

Transfusion sanguine pendant la grossesse (1) A éviter et rediscuter avec CTS ….!!!! ++ si ATCD d’accidt transfusionnel hémolytique retardé ou  allo-immunisation complexe !!!!!! (procololes prétransfusionnels avec Rituxmab + cortico) 1- Indications programmes transfusionnels   a) si  SS ou S beta°thal (selon équipes ), soit systématique ?? dès  22 SA , de plus en plus limité en particulier en l’absence de transfusion antérieure soit mis en route         - d’emblée si HYDREA ou programme transfusionnel avt la grossesse ATCD STA ou défaillance viscérale (card, HTAP?, rénale, cérébrale …) ATCD pré-éclampsie, RCIU, mort foetale in-utéro liées à drépano Hb <  8 g/dl ???? Ou 6.5 g/dl ?? (désormais plutôt selon évolution) - lors de la survenue CVO répétées ou STA au cours de la grossesse      

Transfusion sanguine pendant la grossesse (2) b) si  drépanocytoses SC ou S beta+ thal Hb svt  + élevée  que SS, maintenir Hb post transf < 12 g/dl pfs thrompopénie par séquestration splénique c/o SC. En cas de transfusions programmées,  à partir  30 SA. juste avant accouchement ?? systématique ?? (pour dim Hb S < 30% ou pour les drépano SC augm HbA) ou pour obtenir Hb > 9 g/dl ?? (ou = Hb de base si déjà > 9 g/dl)

Transfusion sanguine pendant la grossesse (3) b) modalités des échanges transfusionels  : toujours selon clinique, HbA et S avt chq transfusion avec HbS - < à 50 % pour SS ou Sb°thal, (voire <<, si complic) - < à 30 % pour SC, Hb.A à 30 % (voire <<, si complic)   rythme échanges /  3 - 4 sem si manuel ( / 5- 6  sem si érythraphérèse) avec CG phenotypés et compatibilisé,  CMV … , toxo …

Transfusion sanguine pendant la grossesse (4) hb avt 1° saignée 2° saignée Nb CG < 7 g/dl 2-. 3 CG 7.5 150 ml 2-3 8. 200 2 8.5 200 ml 9 250 9.5 300 10. 10.5 350 11 > Ou = 11

accouchement et post partum (1) Déclenchement 38 sem (mais hospit dès 36 sem) - CTS prévenu, CG commandés USIC… +/- pédiatres prévenus si morphine… - réchauffement de la patiente - O 2 > 4 litre/min - hydratation optimale, - analgésie locorégionale voire AG y compris par morphiniques. analgésie péridurale précoce,   - antibioprophylaxie : cf recomm habituelles c/o femme enceinte - Si risque hémorragique cérébral (anévrysme ou Moya Moya),  césarienne (ou accouchemt sans effort expulsif?) - délivrance dirigée

accouchement et post partum (2)  Post-partum immédiat haut risque. Surv ++ 48 h +/- USC Tt anti-coagulant préventif 7 jours. Hydratation  ++ si allaitement (3 - 4 l / j, dt 1 litre de Vichy). oestroprogestatifs progestatifs microdosés si allaitement mais observance ? sinon plutôt macrodosés (Luteran 1 cp / j 20 à 30 j/30) acétate medroxy progestérone 150 mg IM/ 3 mois Implanon / 3 ans dispostii intra utérin +/- pilule lendemain Sortie : Contraception (tout type , sf allaitement) reprise HU (Siklos 15 – 30 mg /kg/j) si pas d’allaitement (avec échanges # 2 mois = délai d’action)

Interruption de grossesse   Repos, hydratation Aspiration utérine , éviter RU 486 Echange selon ATCD Surveillance 24 h après geste