Dr Jean-Marie Vailloud Cardiologue libéral/salarié (CHU/clinique) Pas de lien d'intérêt avec une entreprise pharmaceutique Adhérent à l'Association Mieux Prescrire Expert titulaire auprès de l'ANSM (qui n'endosse pas ce que je vais dire...) grangeblanche.com et @grangeblanche

Photographs by Anandajoti Bhikkhu http://www.photodharma.net/Indonesia/05-Lalitavistara/05-Lalitavistara.htm Photographs by Anandajoti Bhikkhu

http://havidol.com/

N Engl J Med 2000;343:1520-8

Le Quotidien du Médecin 03/04/2007

Quel est le circuit de l’information médicale?

Quelle confiance?

https://class. stanford https://class.stanford.edu/courses/Medicine/HRP258/Statistics_in_Medicine/about

http://www.spc.univ-lyon1.fr/DUinterpretation/index.htm http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/

Plan de lecture 1            Validité interne         2            Cohérence externe 3             Pertinence clinique       4 Conclusion

Plan de lecture 1            Validité interne 1.1          Réalité statistique du résultat 1.2          Absence de biais 1.2.1       Prise en compte des facteurs de confusion 1.2.2       Randomisation 1.2.3       Insu 1.2.4       Sorties d’essai, attrition 1.3          Validité méthodologique 2            Cohérence externe 3             Pertinence clinique 3.1          Critère de jugement 3.2          Taille de l’effet 3.3          Patients inclus 3.4           Traitements comparés 3.5           Traitements concomitants 3.6          Effets indésirables et balance bénéfice risque 4 Conclusion

on ne verra que quelques exemples! Plan de lecture 1            Validité interne 1.1          Réalité statistique du résultat 1.2          Absence de biais 1.2.1       Prise en compte des facteurs de confusion 1.2.2       Randomisation 1.2.3       Insu 1.2.4       Sorties d’essai, attrition 1.3          Validité méthodologique 2            Cohérence externe 3             Pertinence clinique 3.1          Critère de jugement 3.2          Taille de l’effet 3.3          Patients inclus 3.4           Traitements comparés 3.5           Traitements concomitants 3.6          Effets indésirables et balance bénéfice risque 4 Conclusion on ne verra que quelques exemples! Pas de panique,

Réalité statistique du résultat ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:1431-43.

Réalité statistique du résultat Page 19

Réalité statistique du résultat

Critères de jugement Critères intermédiaires Critère principal/critères secondaires Critères simples/critères composites

Critères intermédiaires

Critères intermédiaires ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:1431-43.

Critères intermédiaires ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:1431-43.

Critère principal/critères secondaires “The primary end point, chosen from many possible end points and afforded particular and unique attention during the trial, becomes unceremoniously unseated when it is discovered to be negative at the trial’s conclusion. Like the `crazy aunt in the attic,’ the negative primary end point receives little attention in the end, is referred to only obliquely or in passing, and is left to languish in scientific backwaters.” Moyé LA. Control Clin Trials. 1999 Feb;20(1):40-9; discussion 50-1

Critère principal/critères secondaires BEAUTIFUL. Lancet 2008; 372: 807–16

Critère principal/critères secondaires BEAUTIFUL. Lancet 2008; 372: 807–16

Critère principal/critères secondaires “This trial failed its primary end point in BEAUTIFUL, and the conclusions that we can draw regarding the reduction in fatal and nonfatal MI are to a great extent hypothesis generating, they’re reassuring, but they’re not definitive, I’m not going to argue with that.” Kim Fox. http://www.theheart.org/article/898825.do

Critère principal/critères secondaires « Dans l’étude de morbi-mortalité BEAUTIFUL menée chez des coronariens stables avec dysfonction ventriculaire gauche , l’ivabradine réduit d’un tiers le risque de survenue d’événements coronaires majeurs comme les infarctus du myocarde fatals et non fatals chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos › ou = 70 bpm et de 40 % chez les patients présentant un angor limitant alors même qu’ils bénéficiaient d’un traitement optimal. » Le Quotidien du Médecin N°8706 du 11/02/2010.

Critère principal/critères secondaires

Critères simples/critères composites BLOCK-HF. N Engl J Med 2013;368:1585-93. DOI: 10.1056/NEJMoa1210356

Critères simples/critères composites "The BLOCK HF results should lead to a reassessment of the guidelines and the way we treat these patients (…) "As a result of this trial, we now know that heart failure hospitalizations and mortality may be reduced for patients with AV block and heart failure if they receive biventricular pacing." Communiqué Medtronic

Critères simples/critères composites

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Un petit jeu? Le Quotidien du Médecin 03/04/2007

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts "Deux études pivot montrent l’intérêt d’Acomplia TM (rimonabant) pour une nouvelle approche de prise en charge du risque cardiovasculaire chez les personnes en surpoids ou obèses et chez les fumeurs. Les résultats des essais Rio-Lipids et Stratus-US annoncés aujourd’hui à l’occasion du congrès de l’American College of Cardiology." "RIO-Lipids et Stratus-US, deux études pivots dont les résultats viennent d’être présentés pour la première fois au cours du Congrès annuel de l’American College of Cardiology, suggèrent que le rimonabant est un traitement prometteur permettant à la fois de lutter contre l’obésité et d’aider à l’arrêt du tabagisme." Sanofi Le Quotidien du Médecin du 17/03/2004

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts "Le rimonabant est le premier antagoniste des récepteurs CB1 approuvé dans cette indication. Ces récepteurs sont présents dans le cerveau et les organes périphériques qui participent au métabolisme du glucose et des lipides, y compris tissu adipeux, foie, voies digestives et muscles. En bloquant sélectivement les récepteurs CB1, Acomplia freine la suractivation du système endocannabinoïde au rôle important dans la régulation du poids, de l’équilibre énergétique et du métabolisme glucido-lipidique." "Le rimonabant est le premier inhibiteur sélectif des récepteurs CB1 permettant de réduire la suractivité du système endocannabinoïde (système EC), récemment caractérisé. Les récepteurs CB1, qui font partie du système EC, sont situés dans le cerveau mais aussi dans les organes périphériques et notamment dans le tissu adipeux, le foie, les muscles, le pancréas et les voies digestives. Des recherches ont montré que le système EC joue un rôle important dans l’équilibre énergétique et qu’il intervient directement dans le métabolisme du sucre et des graisses." Le Quotidien du Médecin du 26/06/2006 Sanofi

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts "L’étude RIO-Lipids est la première des quatre études de phase III du programme RIO destiné à évaluer la tolérance et l’efficacité du rimonabant sur la perte de poids et les facteurs de risque métabolique chez 6 600 obèses." "L’essai RIO-Lipids fait partie des quatre études de phase III constituant le programme RIO, qui évalue l’effet du rimonabant sur les facteurs de risque cardio-métabolique chez plus de 6600 patients en surpoids ou obèses." Le Quotidien du Médecin du 29/04/2004 Sanofi

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Rev Prescrire 2007 ; 27 (283) : 341.

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Médecine, septembre 2008. DOI : 10.1684/med.2008.0309

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Guidelines for the management of atrial Fibrillation (ESC 2010)

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Est-ce que le Multaq aurait été déremboursé si il n’y avait pas eu le médiator?

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts ESC 2010 ESC 2012 Avènement du Multaq Avènement des NAC Sanofi (Multaq) Bayer (Xarelto®/rivaroxaban), BMS (Eliquis®/Apixaban) Boehringer-Ingelheim (Pradaxa®/dabigatran) Evolution des liens avec

rédacteurs des recommandations ESC /ACFA Liens d'intérêt des rédacteurs des recommandations ESC /ACFA

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Recommandations ESC 2012/insuffisance cardiaque

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Déclaration liens d’intérêt ESC 2012/insuffisance cardiaque

Liens d’intérêts/conflits d’intérêts Congrès SFC janvier 2013

Non-infériorité? RR 1 En faveur produit de référence En faveur nouveau produit Seuil de NI RR

Comment est choisi le seuil de non-infériorité? Le seuil de non-infériorité correspond à la plus grande perte d’efficacité́ par rapport au traitement de référence que l’on peut consentir, compte tenu des autres avantages que présente le traitement. Pertes d’efficacité consenties NAC/AVK: EINSTEIN-PE: 34% ROCKET-AF: 50% RE-COVER: 43% RE-LY: 50% (?)

Avantages? Pas d'INR, certes mais... Pas d'antagoniste Fonction rénale à surveiller Adaptation posologique dans l'EP pour le rivaroxaban Interactions 2 prises pour le dabigatran Coût "stupéfiant" Pas d'INR, certes mais...

INR=B20=5,40€

ROCKET-AF: rivaroxaban dans l'ACFA 0,66 0,96 1,46 RR 0,79 En faveur NAC En faveur AVK L’analyse des évènements hémorragiques ne montre pas de différence sur le critère composite principal de sécurité: 1475 (20.7%, soit 14.9%/an) dans le groupe rivaroxaban, et 1149 (20.3%, soit 14.5%/an) dans le groupe warfarine. HR à 1.03 (0.96-1.11), p=0.44.

Pour l'heure, en Europe, le Xarelto et le Pradaxa ne sont autorisés qu'en prévention des phlébites, avant une pose de prothèse du membre inférieur. «Les malades atteints de fibrillation auriculaire nous les réclament, mais il n'y a pas encore d'autorisation dans cette indication en Europe, et cela prend beaucoup de temps», déplore le Pr Jean-Yves Heuzey, cardiologue à l'hôpital européen Georges-Pompidou, à Paris, qui juge les délais «problématiques». Sandrine Cabut. Le Figaro. 18/11/2010

EINSTEIN-PE: rivaroxaban dans MTEV 0,75 1,68 2 RR 1,12 En faveur NAC En faveur AVK Il n’existe pas de différence sur le critère principal de sécurité. Le risque relatif du critère principal de sécurité (critère secondaire) est de 0.9 [0.76-1.07], non significatif (p=0.23).

EINSTEIN-PE: un exemple de désinformation (theheart.org du 26/03/2012) « Les résultats sont très clairement positifs » (Mouhahahahaha)

RE-LY: dabigatran dans ACFA 0,91 1,46 1,11 0,74 En faveur NAC En faveur AVK 0,66 Dabigatran 150 0,53 0,82 En faveur NAC En faveur AVK 1 The rate of major bleeding was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31).

RE-COVER: dabigatran dans MVTE 0,65 1,84 2,75 RR 1,10 En faveur NAC En faveur AVK Major bleeding episodes occurred in 20 patients assigned to dabigatran (1.6%) and in 24 patients assigned to warfarin (1.9%) (hazard ratio with dabigatran, 0.82; 95% CI, 0.45 to 1.48)

Pertinence clinique et traitement comparé SHIFT. Lancet 2010; 376:875-85. DOI:10.1016/S01406736(10)61198-1

Pertinence clinique et traitement comparé Restrictions: Obligation d’un rythme sinusal et d’une FC de repos supérieure ou égale à 70 bpm Pas de cardiopathie valvulaire Restriction de la stimulation cardiaque Traitement comparé: bétabloquant Les données sur les bêtabloquants montrent que leur dose n’était pas optimale : 26% des patients du groupe placebo étaient à la dose cible, et 56% recevaient 50% ou plus de la dose cible. (et BEAUTIFUL négatif pour les cardiopathies ischémiques…) SHIFT. Lancet 2010; 376:875-85. DOI:10.1016/S01406736(10)61198-1

Pertinence clinique et traitement comparé

Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000, 1:25–27 Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000, 1:25–27

Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc http://xkcd.com/882/

Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc Au total 21 comparaisons

risque α global: 1-(1-0.05)^21=0.66 Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc risque α global: 1-(1-0.05)^21=0.66

Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1.

« Data Dredging » et communication “I know it’s post hoc, but….” a été supprimé dans la version finale

« Data Dredging » et communication

« Data Dredging » et communication

Communication et science Risque IDM? Naproxène comparé au Rofecoxib Ou l’inverse?

Communication et science Thus, our results are consistent with the theory that naproxen has a coronary protective effect and highlight the fact that rofecoxib does not provide this type of protection owing to its selective inhibition of cyclooxygenase- 2 at its therapeutic dose and at higher doses. The finding that naproxen therapy was associated with a lower rate of myocardial infarction needs further confirmation in larger studies. N Engl J Med 2000;343:1520-8

Merci de votre attention (c’est pas fini, il reste encore 1h!) http://www.bergerfoundation.ch/Borobudur/index.html