Quels pré-requis pour un antirétroviral en PrEP par voie orale ? Jade GHOSN EA 3620 Paris Descartes Laboratoire de Virologie CHU Necker Paris Médecine Interne et Maladies Infectieuses CHU Bicêtre Le Kremlin-Bicêtre

Cahier des charges Données de tolérance favorables Profil de résistance Facilité de prise, absence de contraintes alimentaires Propriétés pharmacocinétiques (1/2 vie plasmatique et intracellulaire) Diffusion dans le tissu cible +++ Cochrane Collaboration, 2009

Quels candidats ? INTI : TDF, FTC INNTI : ETR IP/r : ATV/r, DRV/r II : RAL Antagonistes de CCR5 : MVC

Quels tissus cibles ? Vagin et jonction exocol – endocol Rectum

Quel type de PrEP ? En continu Intermittente, à la demande

Diffusion des antirétroviraux dans le tractus génital féminin des patients infectés par le VIH % tractus génital/plasma 0 % 200 % 400 % 600 % ddI (100%) IDV (200%) 3TC (400%) FTC (600%) TDF (400%) ZDV (200%) EFV (0,6%) ABC (150%) d4T (4%) RTV (20%) DLV (20%) ATV (30%) LPV (30%) Légende : INTI IP INNTI APV (50%) SQV (ND) * ND : non déterminé NVP (80%) Dumond J., CROI 2006, Abs. 129

Résultats pharmacocinétiques Le Meilleur de … l’IAC 2010 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 22 TDF + FTC pour la prévention de la transmission du VIH : aspects pharmacocinétiques (2) Résultats pharmacocinétiques TFV TFV-DP FTC FTC-TP ASC plasma (ng.j/ml) 89 14 j* - 60 10 j* T1/2 (h) 56 67 Rapport des ASC muqueuse rectale/plasma 33 4,3 2 j* Rapport des ASC FCV/plasma 2,6 42 Rapport des ASC muqueuse vaginale/plasma 0,6 7 Rapport des ASC muqueuse cervicale/plasma 5,8 7 j* 1 j* * Nombre de jours de détection dans le compartiment Conclusions Les concentrations de TFV et FTC permettent d’envisager leur utilisation dans le cadre d’une PrEP et leur association compte tenu de leurs PK respectives Cette étude confirme que le choix des candidats à la PrEP doit tenir compte des résultats de distribution des ARV dans les compartiments concernés par l’infection Elle souligne également l’intérêt des combinaisons d’ARV dans les stratégies PrEP au regard de leurs caractéristiques PK respectives Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305 7

Le Meilleur de … CROI 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez Diffusion du TFV dans le tractus génital de patients infectés par le VIH Rapports tractus génital/plasma des concentrations extracellulaires de TDF Femmes Hommes J1 ≥ 14 jours Ratio des C24H 9,7 ± 15,2 8,8 ± 12,1 4,4 ± 5,1 5,1 ± 6,8 Ratio des ASC024H 4,2 ± 3,9 2,5 ± 3,1 Vourvahis M., CROI 2006, Abs. 569 8

Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Prophylaxie pré-exposition intermittente de l’infection SHIV par TVD chez le macaque (4) Concentrations de TFV (ng/ml) Concentrations de FTC (ng/ml) 1 10 100 1 000 10 000 2 5 24 Sécrétions rectales Plasma 1 10 100 1 000 10 000 2 5 24 Heures Plasma Sécrétions rectales Profil PK favorable du FTC avec une diffusion précoce (dès 2 h) dans les sécrétions rectales et complémentaire de celui du TFV qui ne se retrouve que 24 h après l’administration orale de TVD Concentrations plasmatiques de TFV à 24 h élevées, expliquant l’exposition importante et la persistance tissulaire de TFV-DP Garcia-Lerma G, CROI 2010, Abs. 83 9

PrEP par TDF/FTC et événements indésirables 23 PrEP par TDF/FTC et événements indésirables Tolérance de TDF/FTC oral dans iPrEx (1) Nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) Perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) Élévation de la créatinine (2 % vs 1 % ; p = 0,08) Diminution discrète (0,7 à 1 %) mais significative de la densité minérale osseuse à 24 semaines par rapport au groupe placebo (mais DMO plus basse qu'attendue chez tous les patients à l'inclusion) (2) (1) Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; (2) Mulligan K, CROI 2011, Abs. 94LB 10

Diffusion d’ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (1) 60 Diffusion d’ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (1) Etude PK ouverte, chez 12 sujets sains VIH- Objectifs détermination des expositions de ETR dans le plasma sanguin (PS), le liquide séminal (LS) et le tissu rectal (TR) après dose unique et doses répétées détermination des fractions libres séminales d’ ETR Méthode doses ARV : ETR (200 mg bid) prélèvements : sang à J1, J7 et J8 : 0h, 1h, 2h, 3h, 6h, 8h, 12h après la prise 2 échantillons de sperme à J1 et 6 échantillons entre J7 et J8 biopsies rectales à J1 et entre J7 et J8 (10 au total) mesure des concentrations par LC-MS/MS détermination des fractions libres par la méthode d’équilibre de dialyse analyse PK par méthode non-compartimentale (Winonlin 6.1) Brown K, CROI 2011, Abs. 992 11

Diffusion de ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (2) 61 Diffusion de ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (2) Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g) Dose unique (J1) Doses répétées (J7/J8) 100 000 10 000 1 000 100 10 2 4 6 8 12 ETR  Tissu rectal  Plasma sanguin  Liquide séminal ETR Heures Heures Brown K, CROI 2011, Abs. 992 12

62 Diffusion de DRV, RTV et ETR dans le liquide séminal et le tissu rectal (3) Conclusions Après dose unique : les ASC012h de DRV, RTV et ETR dans LS étaient 82 %, 89 % et 83 % inférieures à celles du PS alors que celles dans TR étaient 1,3, 5,8 et 15,7 fois supérieures à celles du PS Après doses répétées : les ASC012h de DRV, RTV et ETR dans LS étaient 80 %, 93 % et 85 % inférieures à celles du PS alors que celles dans le TR étaient 2,7, 12,8 et 7,5 fois supérieures à celles du PS Interprétations : l’accumulation d’ETR était inférieure dans le tissu rectal mais supérieure dans le liquide séminal comparée au DRV et RTV l’exposition dans le tissu rectal devient supérieure à celle dans le plasma sanguin 3 h après la 1ère dose pour RTV et ETR alors qu’elle est identique pour DRV Fixations protéiques : DRV, RTV et ETR étant très liés aux protéines plasmatiques, leurs concentrations dans LS < PS les concentrations d’-1 glycoprotéine acide étant inférieures dans LS, la fixation protéique du DRV est aussi inférieure comparée au PS. RTV et ETR sont aussi moins liés. Au total, les ASC012h des fractions libres de DRV et ETR dans LS sont 3,4 à 5 fois supérieures au PS Brown K, CROI 2011, Abs. 992 13

Mais ….. Résistance aux INNTI en primo-infection : 6% ETR: 4 cp (2 cp avec nouvelle formulation) 2 prises/jour (mais ½ vie permettrait une prise par jour) Contrainte alimentaire Quid de rilpivirine ? Seule ou en association ?

Concentrations des IP à l’état d’équilibre dans les secrétions cervico-vaginales Kwara, CID 2008

Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g) 61 Diffusion de DRV, RTV BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (2) Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g) Dose unique (J1) Doses répétées (J7/J8) 100 000 100 000 DRV DRV 10 000 10 000 1 000 1 000 100 100 10 10 100 000 100 000 RTV RTV 10 000 10 000  Tissu rectal  Plasma sanguin  Liquide séminal 1 000 1 000 100 100 10 10 Heures Heures Brown K, CROI 2011, Abs. 992 16

Diffusion de DRV et RTV BID dans les fluides cervico-vaginaux Le Meilleur de … l’ICAAC-EACS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 55 Diffusion de DRV et RTV BID dans les fluides cervico-vaginaux ASC (ng.h/ml) de DRV et RTV dans le plasma () et les FCV () Sous étude PK de l’étude GRACE 6 femmes VIH pré-ménopausées, traitées par DRV/r (600/100 mg bid) PK intensives, sur 12 h, à l’état d’équilibre dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV) Absence de mesure de la CV dans FCV  200 000 150 000 100 000 50 000 10 20 000 15 000 10 000 5 000 DRV RTV Paramètres PK de DRV et RTV dans le plasma et les FCV DRV RTV Plasma FCV Cmax (ng/ml) 7 615 (5 660-8 085) 12687 (9 551-15 970) 813 (658-1691) 1 051 (706-2188) Tmax (h) 6 (4-13)) 8 (8-11) 4 (4-7) 7 (4-7) ASC0-12h (ng.h/ml) 66 368 (48 847-89 230) 74219 (56 795-101007) 5 547 (4 445-9 623) 5 600 (3 933-8 313) Rapport ASC FCV/plasma 1,46 (1,04-1,70) 0,7 (0,57-1,17) Cette étude rapportait aussi deux femmes post-ménopausées ainsi que parmi les 8 femmes VIH+ traitées par DRV/r, 2 patientes recevant ETR. Cependant, compte tenu des effectifs déjà modestes et de la variabilité des concentrations dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux, toute conclusion paraît hâtive dans la comparaison des résultats entre femmes pré- et post-ménopausées. Pour la même raison, les résultats de bonne diffusion d’ETR dans les fluides cervico-vaginaux demandent à être confirmés sur un effectif plus conséquent que 2 patientes. Conclusion : bonne pénétration du DRV dans les FCV de femmes VIH pré-ménopausées Patterson K, IDSA 2009, Abs. P270 17

Mais …… Liaison aux protéines ++ DRV/r: études réalisées avec 600/100 bid Moins bonne diffusion dans les fluides cervico-vaginaux par rapport aux autres classes ARV Problème de l’absence de co-formulation avec le « boost »

Semen Protects CD4+ Target Cells from HIV Infection but Promotes the Preferential Transmission of R5 Tropic HIV Balandaya et al, Journal of Immunology 2010

MVC dans le tissu rectal

MVC dans le tissu rectal                                                                                                                                        MVC dans le tissu rectal

Pénétration du MVC dans le tractus génital féminin Le Meilleur de … CROI 2008 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, G. Peytavin, B. Masquelier Pénétration du MVC dans le tractus génital féminin Cmin (J2-J6) Profils PK 2 4 6 8 10 12 État d’équilibre Rapport ASC FCV/PS 1 2 3 4 6 7 10 100 1 000 10 000 5 CI90 sans protéines = 0,5 ng/ml Jours Concentration de MVC (ng/ml) PS FCV 1 2 4 6 10 12 100 1 000 10 000 8 Heures PS FCV Certains auteurs proposent une utilisation en QD mais …. Même si les résultats de cette étude doivent être confirmés chez des patientes VIH+, MVC pourrait devenir une alternative thérapeutique dans la prévention des accidents d’exposition au VIH avec l’obtention de Cmin plasmatiques proches de la cible (100 ng/ml) dès la première dose administrée. Conclusion L’ASC de MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 4 x plus élevée que dans le plasma sanguin et l’ASC de MVC dans le tissu vaginal 2 x plus élevée que dans le plasma sanguin La Cmin de MVC mesurée à 72 h dans les fluides cervico-vaginaux est de l’ordre de celle mesurée à 12 h dans le plasma sanguin La fixation protéique du MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 10 x plus faible que dans le plasma sanguin Dumond J, CROI 2008, Abs. 135LB 22

Tropisme du VIH chez les patients naïfs Virus (%) R5 R5X4 X4 Primo infection VIH Madrid Cohort (n=67) 87 13 - Spanish study (n=296) 83 17 Seroconverters <1 year (n=61) Cohorte PRIMO France (n=390) 84 16 Infection Chronique, patients naïfs Homer (n= 979) 82 18 < 1 Chelsea & Westminster (n= 402) 81 19 Merit (n=1428) 85 15 Poveda, J Med Virol 07; de Mendoza, JAC 07; de Mendoza JAIDS 08; Frange, JAC 2009; Brumme, JID 2005; Moyle, JID 2005; Coakley, IWTHE 06 23

Diffusion du RAL dans le tractus génital féminin Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 45 Diffusion du RAL dans le tractus génital féminin 7 femmes VIH- recevant RAL 400 mg bid de J0 à J6 et 400 mg x 1/j à J7 Dosage du RAL dans les fluides cervico-vaginaux (FCV) et le plasma Résultats : rapport ASC FCV/plasma après la 1ère dose = 0,64 (0,26-1,91) à l’état d’équilibre = 0,93 (0,41-1,69) demi-vies terminales : 17h dans les FCV et 7h dans le plasma Profils PK après la 1ère dose de RAL Profils PK du RAL à l’état d’équilibre Heures 2 4 6 8 10 12 Concentration RAL (ng/ml) 1 100 1 000 10 000 Plasma 1ère dose FCV 1ère dose Médiane (IQR) 2 4 6 8 10 12 Concentration RAL (ng/ml) 1 100 1 000 10 000 Plasma FCV Médiane (IQR) Heures Dosage du RAL dans fluides cervico-vaginaux (FCV) et plasma : - après la première dose de RAL : 9 prélèvements à 0h, 0,5h, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h ; - J3 à J6 : prélèvements à 12h ; - J7 : prélèvements identiques à ceux de la première dose + 24h et 48h. Jones A, 10th IWCPHT 2009, Abs. O06 24

Mais… BID ½ vie plasmatique courte Barrière génétique Absorption: grande variabilité inter et intra-individuelle pas de données dans le tissu rectal

Calendrier des essais de PrEP 27 Calendrier des essais de PrEP 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2012 2011 1 2 3 4 Extended safety Trial/CDC 4323 US Bangkok Tenofovir study/CDC 4370 Thaïlande CDC 4940 TDF2/CDC 4940 Botswana iPrEx multi-pays CAPRISA 004 Afrique du Sud Partners PrEP Kenya + Ouganda FEM-PrEP multi-pays VOICE/MTN 003 multi-pays IAVI E001, E002 Kenya + Ouganda PrEP in YMSM/ATN 082 Etats-Unis TDF voie orale TDF/FTC voie orale Ténofovir gel topique TDF et TDF/FTC voie orale TDF et TDF/FTC voie orale et ténofovir gel topique FHI Afrique de l’Ouest 2013 Celum C, CROI 2011, Abs. 120 26

Voie orale : meilleurs candidats = INTI > INNTI Le Meilleur de … l’IAC 2010 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 7 Voie orale ou voie locale pour la prévention de la transmission du VIH ? Voie orale : meilleurs candidats = INTI > INNTI Sang Muqueuse Voie orale Voie locale Objectif de concentrations des ARV L’avenir pourrait résider dans l’utilisation combinée de ces deux voies d’administration Van Griensven F, IAC 2010, Abs. WESY0702 27

Counseling de réduction de risque 29 Prévention combinée du VIH : 1. Situation d'épidémie généralisée (Afrique subsaharienne) Circoncision masculine Dépistage +++ Traitement ARV des personnes VIH+ Initiation plus précoce ? Counseling de réduction de risque PrEp Orale et locale - couples sérodifférents - femmes jeunes - femmes à haut risque - homosexuels Prévalence : 5 à 25 % environ 20 % des adultes testés peu de circoncision masculine contaminations majoritairement au sein de couples sérodifférents Celum C, CROI 2011, Abs. 120 28

Counseling de réduction de risque 30 Prévention combinée du VIH : 2. Situation d'épidémie concentrée (homosexuels masculins aux USA) Prévalence environ 20 % environ 20 % des personnes VIH+ ignorent leur statut Disparités d'accès aux soins PrEP HARSAH à haut risque et couples sérodifférents Dépistage Traitement ARV des personnes VIH+ Counseling de réduction de risque Celum C, CROI 2011, Abs. 120 29