Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose Serge Paul Eholié

Délai d’initiation du traitement ARV Précoce > 2 S Différé > 4 S Réf Afrique du Sud  2-4 S McCarthy K Southern African J HIV Med 2007 France 8 S Rapport Yéni 2010 OMS Ampho + 5FC ou FCZ 4-6 S FCZ Guidelines 2011 USA 2-10 S Perfect JR CID 2012

Début ARV précoce

Début ARV précoce Deux-quatre semaines

Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité précoce

Patients Starting ART at Higher CD4+ Cell Counts Overall, but Disparities Remain CD4+ cell count at start of ART (cells/mm3), 2009[1] 246 262 307 118 252 137 234 140 185 Low income 145-176 89 Middle income 225 200 High income 150 286 In San Francisco study, overall trends of starting ART at higher CD4+ counts, but pts initiating ART at CD4+ counts > 350 cells/mm3 significantly more likely to be white, older, MSM, nonpoor, and diagnosed by private provider[2] 1. Mugglin C, et al. CROI 2012. Abstract 100. 2. Truong HH, et al. CROI 2012. Abstract 139.

CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée Etudes/pays Médiane CD4 Côte d’Ivoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot 1997 41/mm3 Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop 2005 12 CD4/mm3 France (n=177), Dromer F, Plos Med 2007 45 CD4/mm3 Afrique du Sud (n=54), Bicanic T, CID 2007 49 CD4/mm3 Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID 2012 21 CD4/mm3 Zimbabwé (n=54) , Makadzange A, CID 2010 37 cells/mm3 Côte d’Ivoire (n=80), Aoussi E, Med Mal Inf 2012

Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité

N=141 Précoce (médiane= 12j) Cryptococcose N= 13 (9%) N=141 Différé (médiane = 45 j) Cryptococcose N= 22 (16%) Zolopa AR, Plos One 2009

Décès/SIDA, N= 20/147 (14.2%) Décès/SIDA, N= 34/147 (24.1%) Zolopa AR. Plos One 2009

Zolopa AR. Plos One 2009

IRIS, N= 8/147 (5.7%) IRIS, N= 12/147 (8.5%) Zolopa AR. Plos One 2009

IRIS: 13/101 (12.9%) IRIS:11/65 (17%) Sungkanuparph S, CID 2009 Bicanic T, JAIDS 2009

IRIS: 13/101 (12.9%) IRIS:11/65 (17%) Sungkanuparph S, CID 2009 Bicanic T, JAIDS 2009

Succès: début précoce (bon départ), efficacité (rapidité), traitement surveillé (course controlée)

Début ARV différé Quatre-huit semaines

Ne pas démarrer trop vite Attention aux faux départ: explosivité, insuffisance de contrôle, hyperrapidité

Pourquoi différer le traitement ARV? * Réduire l’incidence de l’IRIS * Réduire la mortalité précoce

Source du tableau: Muller M, Lacet Infect Dis 2012 19.5% 19.5% 19.5% 19.5% Mateen NJ, Nath A, AIDS 2012 Source du tableau: Muller M, Lacet Infect Dis 2012

Facteurs de risque d’IRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

Formes méningo-encéphalitiques au cours de la CNM Etudes/pays % Encéphalites Côte d’Ivoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot, 1997 80% Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop 2005 60% Ouganda (n= 60),Longley N, CID 2009 47% Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID 2010 (n=41) 39% Zimbabwé (n=54),Makadzandge A , CID 2010 20% Côte d’Ivoire (n=80) , Aoussi E, Med Mal Inf 2012 75%

Facteurs de risque d’IRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée Etudes/pays Médiane CD4 Côte d’Ivoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot 1997 41/mm3 Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop 2005 12 CD4/mm3 France (n=177), Dromer F, Plos Med 2007 45 CD4/mm3 Afrique du Sud (n=54), Bicanic T, CID 2007 49 CD4/mm3 Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID 2012 21 CD4/mm3 Zimbabwé (n=54) , Makadzange A, CID 2010 37 cells/mm3 Côte d’Ivoire (n=80), Aoussi E, Med Mal Inf 2012

Facteurs de risque d’IRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

Pourquoi différer le traitement ARV? * Réduire l’incidence de l’IRIS * Réduire la mortalité précoce

ARV (d4T + 3TC + NVP) > 10 sem ARV (d4T + 3TC + NVP) ≤ 72 h FCZ 800 mg pdt 10 sem N=26 ARV (d4T + 3TC + NVP) > 10 sem Makadzange AT, CID 2010

12 D7 (54%) 23 D7 (88%) Makadzange AT, CID 2010

Survie médiane 12 D7 (54%) 637 jours 23 D7 (88%) Survie médiane Makadzange AT, CID 2010

IRIS?? Survie médiane 12 D7 (54%) 637 jours 23 D7 (88%) Survie médiane Makadzange AT, CID 2010

Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusqu’au contrôle de la CNM (10 S) Makadzange AT, CID 2010

Grant AP, CID 2010 Bicanic T, CID 2010 * Taille de l’échantillon; * Absence de mesures de la pression intracranienne (Pas d’information/pratique sur la PL de décharge) * Absence de cytologie du LCR (globules blancs +++); * Peu d’évidence que les décès soient dus à des IRIS * Mortalité élevée « probablement liée » à la sévérité de la CNM et non au traitement ARV; * Traitement antifongique suboptimal; * Début ARV trop précoce (<3j);

Essai Afrique du Sud/Ouganda Design : Essai randomisé de TAR précoce vs TAR retardé Schéma Thérapeutique : TAR précoce (INN+EFV 600 mg) à 7-11 jours chez les patients atteints de CNM traité par Ampho B 0,7-1mg/kg/j et 800 FCZ vs TAR retardé à 5 semaines et plus chez les patients atteints de CNM traités par FCZ à dose plus faible avec arrêt de l’Ampho B Critères de jugement : taux de mortalité comparé dans les deux bras Nombre de patients : 87 patients en TAR précoce vs 87 patients en TAR retardé Date début essai: Novembre 2011 Arrêt prématuré : Avril 2012

Essai Afrique du Sud/Ouganda Raisons d’arrêt Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR retardé; Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37]; Facteurs : A l’initiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

Essai Afrique du Sud/Ouganda Raisons d’arrêt Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR rétardé Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37] Facteurs : A l’initiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

Recommandations de D Boulware. Débuter le traitement antirétroviral entre 3-4 semaines «quand on est convaincu » que le LCR est stérile ARV à débuter à 6 semaines et plus chez les patients qui n’ont pas de fortes réactions inflammatoires au LCR et ceux chez qui il y a une persistance des troubles de la conscience ( les deux ayant plus de mal à stériliser leur LCR) Importance de s’assurer que la culture du LCR est stérile avant de réduire la dose de fluconazole

Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusqu’au contrôle de la CNM (10 S) Makadzange AT, CID 2010

Conséquence, échec par/avec réaction incontrôlée

SUGGESTIONS

Début ARV précoce 2-4 S - Méningites, sans troubles neurologiques; - Traitement antifongique optimal: bithérapie ampho + 5FC ou FCZ - Pression intracranienne < 200 mm H2O; - CD4 < 100 cell/mL - Possibilité d’évaluation de la charge fongique dans le LCR; - Antigénémie cryptococcique < 1/4000

Début différé 4-8 S - Méningo-encéphallites; - Traitement antifongique suboptimal « recommandé »: FCZ forte dose - Pression intracranienne ≥ 200 mm H2O; - Impossibilité d‘apprécier la clairance fongique; - CD4 ≥ 100 cells/mL; - Antigénémie cryptococcique ≥ 1/4000

Perspectives Projet ANRS 12257 Evaluation de l’efficacité et de la tolérance d’un traitement d’attaque par fluconazole à fortes doses associé à la flucytosine dans le traitement de la cryptococcose méningée chez les patients infectés par le VIH au Burundi (n=60) Traitement d’attaque par fluconazole 1600 mg/jour + flucytosine 100mg/kg/j par voie orale pendant 2 semaines, relayé par un traitement de consolidation par fluconazole 800 mg/j pendant 8 semaines PL évacuatrices quotidiennes en cas d’HIC intracrânienne > 25 cm d’eau, de 20 à 30 millilitres, jusqu’à obtenir une pression ≤ 20 cm d’eau deux jours de suite introduction du traitement antirétroviral à J14. Résultats attendus, réduction de 30% de la mortalité

Arrestation d’Al Capone (USA)

Remerciements Xavier Anglaret Emmanuel Bissagnéné David Boulware Amélie Chabrol Philippa Easterbrook Frédéric Elloh Pierre-Marie Girard Didier Laureillard