Dr Mouhamadou Baïla Diallo Centre de Recherche Clinique de Fann Evaluation préliminaire à 36 semaines de l’association Atazanavir (ATV), Didanosine (DDI) et Lamivudine (3TC) en première ligne de traitement au Sénégal. Essai IMEA 031 Dr Mouhamadou Baïla Diallo Centre de Recherche Clinique de Fann Dakar, le 26 mai 2008 AGENCE NATIONALE DE RECHERCHE SUR LE SIDA NATIONAL AGENCY FOR AIDS RESEARCH

JUSTIFICATION Intérêt d’étude sur la tolérance, l’efficacité et l’observance avec des molécules antirétrovirales nouvelles Validation d’une IP non boostée en première ligne , indication de l’ATV sous la forme non boostée et boostee par le RTV aux USA en première ligne de traitement depuis 2004 Accessibilité et utilisation du RTV complexe dans le contexte de l' Afrique Sub-Saharienne Participation à la recherche au Sénégal

SCHEMA DE L’ESSAI Essai pilote, monocentrique, non randomisé, en ouvert évaluant l’efficacité de l’activité antirétrovirale et la tolérance d’un premier traitement antirétroviral en deux prises quotidiennes combinant la Lamivudine (3TC) + Didanosine EC (DDI) + Atazanavir (ATV) chez des patients infectés par le VIH-1

OBJECTIF PRINCIPAL  Succes virologique défini comme une charge virale plasmatique inférieure à 400 copies/ml après 48 semaines de traitement. Traitement de l’essai : VIDEX Ec ® (DDI) gélule à 400 mg et 250 mg une fois par jour le matin a jeun EPIVIR® (3TC)  comprimé à 150 mg : deux cp le soir REYATAZ® (ATV) gélule à 200 mg: deux gélules le soir

OBJECTIFS SECONDAIRES (1) Evaluer le pourcentage de patients avec une charge virale plasmatique < 50 copies/ml à S24 puis à S48 Evaluer l’évolution de la charge virale plasmatique entre l’entrée dans l’étude jusqu’à S24 et S48 Décrire et évaluer l’émergence de mutations virales (résistance génotypique) associées à la résistance aux antirétroviraux Estimer l’évolution des CD4 depuis l’entrée dans l’étude jusqu’à S24 puis S48

OBJECTIFS SECONDAIRES (2) Evaluer la corrélation entre les concentrations plasmatiques du 3TC, DDI, ATV et la réponse virologique à S24. Décrire la survenue d’événements indésirables cliniques ou biologiques de grade  3 Estimer l’observance au traitement de l’essai ainsi que la corrélation entre le taux d’observance et la réponse virologique à S24 et S48.

LABORATOIRES IMPLIQUES Mesure de la CV, et étude de la résistance : Laboratoire de Bactério-Virologie du CHN Le Dantec - Test de Roche, AmplicorTM, avec un seuil de détection à 400 puis à 50 copies /ml. Résistance génotypique Tests immuno: Laboratoire du CTA Mesure des CD4 circulants par la technique de cytométrie de flux du laboratoire Becton Dickinson Etude pharmacologique Pharmacie Clinique de l’Hôpital Bichat Claude Bernard de Paris

RECRUTEMENT Pré-inclusion: n=71 Exclusion: n = 31 Insuffisance hépatique (n= 2) Tuberculose pulmonaire évolutive (n= 2) Tuberculose pulmonaire en fin de traitement + CD4 > 350/mm3 n=1) Clairance Créatinine < 50 ml/min (n=2) Stade A + CD4 > 200/mm3 (n=8) Stade B + CD4 > 350/mm3 (n=5) CD4 < 20/mm3 (n=10) Perdu de vue ( n= 1)

RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (1) SUIVI DES PATIENTS Nombre de patients inclus: 40 1ère inclusion : 12/10/2006 Dernière inclusion : 17/04/2007 Durée de l’essai: 48 semaines Extension de dispensation des ARV : 96 semaines Perdus de vue = 0 Décès = 1 Grossesse= 1 Nombre de patients suivis jusqu’à S36 n = 39 Modification de traitement pour intolérance n = 0 Modification de traitement pour tuberculose n = 1

RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (2) CARACTERISTIQUES DES PATIENTS A L’INCLUSION N=40 Moyenne CD4 : 181 ± 83 cellules/mm3 Moyenne de la CV: 5.56 log10 cp/mL± 5.44 log 10 CV ≥ 100 000 C/ml : 72,5% Age moyen: 40 ± 9 ans Sex ratio M/F: 0.37 Classification CDC : A: 5% B: 60% C: 35% Score de Karnofsky: 89 ± 11%

% de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (Intention de Traiter*) à S36 n=40 78% 70% J0 J0 S4 S12 S24 S36 *ITT: Missing = Failure

% de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (sous traitement) à S36 82% 77%

Evolution des CD4 Gain moyen des CD4= 209 Cellules/mm3

OBSERVANCE Définition: % de patients ayant déclaré avoir oublié au moins 1 comprimé d’ARV au cours des 3 derniers jours 20.5 25 17.5 S24 n=39 12.6 5 22.5 S12 7.7 2.5 ATV 3TC 7.6 7.5 DDI S36 n=38 S4 n=40 ARVs

GENOTYPES 4 génotypes réalisés à S24 sur des CV entre 253 et 84100 copies/ml pas de mutations sur la protéase et une mutation M184V sur la reverse transcriptase

55200 3TC→ AZT non M184V 84100 037 1230 Non 3110 033 46700 79400 028 68100 253 008 CV à S36 (cp/mL) Modificati ons des ARV Mutation s IP Mutation s RT CV à S24 (cp/mL) Patients

Événements indésirables non liés aux médicaments Pleurésie tuberculose à S7 : changement thérapeutique, ATV→ EFV (n=1) Psychose maniaco-dépressive à S13, hospitalisation, bonne évolution sous traitement neuroleptique : pas de changement de ttt ARV (n=1) Interruption Involontaire de Grossesse à S12 par administration de Synergon (n=1) Décès après S24 de traitement : cachexie, gastro-entérite grave Grossesse diagnostiqué à S36 de suivi : changement de traitement, DDI → AZT (après S36). Accouchement à terme avec charge virale de la patiente indétectable et bon état général du nouveau-né.

Parmi les 34 C24H d’ATV mesurées, détectables et interprétables chez 24 patients : Médiane (IQR) = 185 ng/mL (96- 407), CV(%) interindividuel = 181%, 10 patients ont 2 mesures, Extrêmes : < 30-3999 ng/mL 16 C24H < 150 ng/mL (47%) Au total, 57% C24H d’ATV (<150 ng/mL et <30 ng/mL) sont considérées comme inefficaces à S4 et/ou S24 C24H Efficace de 150 ng/mL (BMS) Mentions légales REYATAZ (Etude BMS089) C24H = 120 ng/mL CV  109% (n= 13 patients infectés par VIH) 4000 100 200 300 400 500 600 700 800 900 ATV C24H (ng/mL) 18

TOLERANCE Pas de survenue d’événement biologique indésirable de grade 2,3 et 4 (Echelle ANRS) Pas d’ictère

CONCLUSIONS Résultats préliminaires à S36 montrent une efficacité immuno virologique de l'association ddI, 3TC ATV non boostée Bonne tolérance clinique et biologique Problèmes d'observance dans l'essai (prise de videx dissociée?) Pas de mutations majeures chez les patients en échec virologique Refléxion pour l'utilisation des IP en première ligne de traitement intérêt de l'atazanavir comme IP de première ligne compte tenu de sa fabrication en générique en Afrique du Sud? Rediscuter l'intérêt du boost de ritonavir avec l'atazanavir dans le contexte de l'afrique sub saharienne

Le Meilleur de … CROI 2008 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, G. Peytavin, B. Masquelier 89 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (3) ATV/r n = 440 LPV/r n = 443 % 20 40 60 80 100 J0 12 24 36 48 4 78 % 76 % Semaines Réponse virologique (CV < 50 c/ml) Ces résultats démontrent la non-infériorité d’ATV/r par rapport à LPV/r en termes de pourcentage d’obtention d’une CV < 50 c/ml à S48, lorsque ces molécules sont associées au TVD. Analyse principale : ITT – Réponse virologique confirmée (NC = E) ATV/r : 78 % versus LPV/r : 76 % [Différence : 1,7 % (IC 95 % : -3,8 % ; 7,1 %)] Analyse « sous traitement » – Réponse virologique observée ATV/r : 84 % versus LPV/r : 87 % [Différence : -3,5 % (IC 95 % : -8,7 % ; 1,8 %)] Gain en CD4(/mm3), moyenne ATV/r : 203 versus LPV/r : 219 Molina JM, CROI 2008, Abs. 37 21

Acteurs Promoteur : IMEA Coordination : IMEA, CRCF, CNLS Investigateur principal : Dr R. Landman Co-investigateur principal : Pr P.M. Girard Investigateur principal au Sénégal : Pr P.S.Sow, CHN Fann Médecin investigateur associé, Médecin d’étude clinique : Dr M.B.Diallo Monitoring : Dr Allé Baba Dieng, Dr V.Cilote Equipe sociale : Abdoulaye Thiam, Khady Gassama Laboratoire : Astou Sock, Astou Diop Virologie : Pr S.Mboup, Pr C.T.Kane, Dr H.N.Diop (CHN Le Dantec), Pr E.Delaporte (Montpellier) Immunologie : Dr N.F.N.Gueye, CTA Pharmacie : Pr B.Ndiaye, Dr M.B.K.Fall Pharmacologie :Dr Gilles Peytavin, CHU Bichat Gestion administrative : Léa Zié CRCF, Catherine Gachet IMEA Coordination IMEA : Aïda Benalycherif, Babacar Sylla

Remerciements Patients Structures collaboratrices : Centre de Santé Roi Baudouin de Guédiawaye Service des Maladies Infectieuses de Fann Hôpital Principal de Dakar Centre de Traitement Ambulatoire Centre Hospitalier Régional de Thiès Hôpital Saint Jean De Dieu Thiès Centre de Promotion de la Santé Yacinthe Thiandoum Centre National de Transfusion Sanguine Centre de Santé de Mbao IMEA DLSI Laboratoire Bristol Myers Squib

Résultats pharmacologiques (étude REYADAK/IMEA031) 24

40 patients infectés par le VIH, recevant ATV 400 mg qd, Concentrations plasmatiques (C24H) d’ATV à S4 et S24, Détermination par CLHP couplée à une détection Ultraviolette (LOQ  30 ng/mL), Parmi les 77 C24H d’ATV mesurées : 35 inexploitables pour intervalle de temps < Tmax (phase d’absorption) nécessitant une modélisation PK plus complexe et Nb d’échantillons plus important pour exploitation PK, 42 C24H d’ATV compatibles avec une interprétation, Parmi les 42 C24H d’ATV mesurées et interprétables : 8 C24H d’ATV < 30 ng/mL (7 patients), suggérant : soit des difficultés d’observance sur la dernière prise, soit des problèmes d’absorption intestinale (interaction avec les modificateurs de pH gastriques type argiles, IPP etc.). 25