Paul-Marie Bernard Université Laval Randomisation Définition Randomisation simple Randomisation par blocs Randomisation stratifiée Randomisations particulières Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

1. Définition de la randomisation Méthode d’assignation des sujets aux traitements basée sur le hasard. Chaque sujet est assigné aléatoirement à l’un des traitements (ou placebo). Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

1.1 Objectifs de la randomisation La randomisation doit permettre de contrôler des biais de confondance: tend à produire des groupes comparables enlève le biais du chercheur dans l’assignation des sujets d’assurer une base valide à l’utilisation des outils statistiques (tests et intervalles de confiance) Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

1.2 Types de randomisation Randomisation simple Randomisation par blocs Randomisation stratifiée Randomisations particulières Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 2. Randomisation simple La randomisation est pratiquée directement sur les sujets Ainsi, dans un essai clinique portant sur deux traitements, A et B, l’assignation d’un patient à l’un ou l’autre des deux traitements pourrait être décidée à pile ou face, en supposant que le tirage soit tout à fait honnête: pile c’est A, face c’est B. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 2. (suite) Mais, on va ménager les « pouces » et mieux gérer le temps dévolu à cette méthode d’assignation. On propose d’établir une liste préalable d’assignation aléatoire pour tous les sujets qui seront enrôlés dans l’étude. Certains logiciels statistiques font très bien le travail et en peu de temps. Des algorithmes sont décrits ci-après, pour certains contextes. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

2.1 Randomisation simple 2 traitements, A et B Pour chaque sujet s entrant dans l’étude, on tire aléatoirement un nombre k compris entre 0 et 9: (0k9): si k est 0 ou pair, s est assigné à A: s  A si k est impair, s est assigné à B: s  B Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

2.2 Randomisation simple 3 traitements, A, B et C Pour chaque sujet s entrant dans l’étude, on tire aléatoirement un nombre k compris entre 1 et 9: (1k9): si k=1 ou 2 ou 3, s  A si k=4 ou 5 ou 6, s  B si k=7 ou 8 ou 9, s  C Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

2.3 Randomisation simple Groupes équilibrés ? La randomisation simple ne conduit pas nécessairement à des groupes équilibrés, c’est-à-dire égaux en effectifs. Cependant, les groupes tendent à s’équilibrer avec des tailles plus grandes d’échantillons. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 2.3 suite S’il y a déséquilibre «inacceptable» entre les groupes, on peut recommencer la randomisation (le nombre de reprises ne devrait pas excéder 2). Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 2.3 suite On peut établir comme règle qu’avec un écart de plus de 20% entre les effectifs, on recommence la liste, mais pas plus de deux fois. L’écart peut être mesuré par: n1 et n2 correspondent aux effectifs de chacun des groupes, et n l’effectif total (n= n1 + n2). Si on vise n=50, alors n1 = 20 et n2 =30 donne un écart de 20%. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 2.3 suite En général, un écart moindre que 20% a peu d’effet sur la perte de puissance. Ces effets peuvent être plus marqués lorsque les échantillons sont faibles. Pour équilibrer les groupes, dans ce qui suit on propose la randomisation par blocs. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

3. Randomisation par blocs La randomisation par blocs permet d’équilibrer les groupes de traitement. Cette méthode est basée sur des scénarios de l’assignation des sujets aux traitements, déterminés à l’avance. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 3.1 Méthode Les sujets, par ordre d’entrée dans l’étude, sont regroupés par tranches ou blocs. Le nombre de sujets par bloc est un multiple du nombre de traitements: 2 traitements: blocs de 2, 4, 6, … sujets 3 traitements: blocs de 3, 6, 9, … sujets … Chaque bloc de sujets est soumis aléatoirement à un scénario d’assignation. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 3.1 (suite) Les scénarios sont tels que les traitements y sont équitablement représentés s’ils s’adressent à des blocs de 4 sujets, pour l’assignation à deux traitements, A et B, ces traitements y apparaîtront chacun deux fois: ABBA, etc. y apparaissent en ordre déterminé lorsqu’un bloc de sujets est soumis à un scénario, l’ordre d’assignation est celle du scénario (ABBA indique que A est appliqué au 1er sujet du bloc, B au 2e, B au 3e et A au 4e). Chaque scénario correspond à une permutation (distincte) de l’ordre d’assignation des traitements. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 3.1 … (suite) Pour l’application de deux traitements, A et B, à des blocs de 2 sujets, 2 scénarios possibles: AB et BA 4 sujets, 6 scénarios possibles: AABB, ABAB, ABBA, BAAB, BABA, BBAA 6 sujets, 180 scénarios possibles: AAABBB, AABABB, …. … Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

3.2 Randomisation par bloc 2 traitements, A et B Bloc de 2 sujets: (s1,s2) Au hasard, on tire un nombre k entre 0 et 9: si k = 0 à 4, alors (s1,s2)  AB (i.e. s1 est traité par A et s2 par B) si k = 5 à 9, alors (s1,s2)  BA. Ainsi, par ordre d’entrée, les sujets d’un bloc sont assignés aux traitements suivant la configuration (permutation) décidée par le hasard : AB ou BA. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 3.3 Exemple de randomisation par bloc 2 traitements, A et B; blocs de 2 sujets Temps Sujets (blocs) …… Nombre aléatoire 3 ↓ 8 4 Assignement 1 2 3 4 5 6 A B B A A B Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

3.4 Randomisation par bloc 2 traitements, A et B; blocs de 4 sujets Bloc de 4 sujets: (s1,s2,s3,s4) Dans ce bloc, 2 sujets doivent être traités par A et 2 par B On retrouve 6 configurations (permutations) possibles, numérotées de 1 à 6: (AABB) 1 (BBAA) 4 (ABAB) 2 (BABA) 5 (ABBA) 3 (BAAB) 6 Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 3.4 (suite) On tire un nombre aléatoire k entre 1 et 6: si k = 1, alors (s1,s2,s3,s4)  AABB si k = 2, alors (s1,s2,s3,s4)  ABAB si k = 3, alors (s1,s2,s3,s4)  ABBA si k = 4, alors (s1,s2,s3,s4)  BAAB si k = 5, alors (s1,s2,s3,s4)  BABA si k = 6, alors (s1,s2,s3,s4)  BBAA Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 3.4 (suite) Temps Sujets (blocs) … Nombre aléatoire 3 ↓ 5 1 Assignement ... 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A B B A B A B A A A B B Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

3.5 Quelques commentaires Pour les échantillons faibles (n50), la randomisation par blocs peut avantageusement remplacer la randomisation simple. Préférer les blocs de tailles plus grandes, sans excéder 20 sujets par bloc (pour des raisons pratiques). Bien qu’elle ne soit pas requise, l’analyse (stratifiée) par bloc peut améliorer la puissance de l’étude. Ne perdez pas de temps à constituer la liste des scénarios pour l’ensemble des blocs de sujets. Tout ça se fait très rapidement à l’aide de logiciels (comme le SAS par exemple). Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

4. Randomisation stratifiée Utile pour le contrôle de tiers facteurs spécifiques : facteurs confondants: assure la comparabilité des groupes pour ces facteurs facteurs modifiants: assure la comparabilité des groupes sur les strates et permet des comparaisons plus fines Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 4.1 Méthode La randomisation est pratiquée sur les sujets regroupés par strates définies à partir des catégories d’une ou de plusieurs variables à contrôler. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 4.2 Pratique Définition des strates 2 variables dichotomiques, X1 et X2 (par exemple) X1 (avec antécédents médicaux): 1 (=Oui), 0(=Non) X2 (fumeur) : 1 (=Oui), 0(=Non) 4 strates (X1,X2): (1,1), (1,0), (0,1), (0,0) À l’intérieur de chacune des strates, on pratique la randomisation par bloc pour 2 traitements (A,B): blocs de 2 ou 4 sujets pour 3 traitements (A,B,C): blocs de 3 sujets Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

4.3 Randomisation stratifiée par bloc de 2 patients 2 traitements A et B blocs de permutations aléatoires (2 éléments) 2 variables X1 et X2 dichotomiques à contrôler (X1, X2 = 1 ou 0) 4 strates définies par X1,X2: 11 10 01 00 Patients Strates (X1,X2) Etc. 11 10 01 00 B A Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

4.4 Randomisation stratifiée par bloc de 4 sujets 2 traitements A et B blocs de permutations aléatoires (4 éléments) 2 variables X1 et X2 dichotomiques à contrôler (X1, X2 = 1 ou 0) 4 strates définies par X1,X2: 11 10 01 00 Patients Strates (X1,X2) Etc. 11 10 01 00 B A Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

4.5 Randomisation stratifiée Utile pour l’analyse des facteurs modifiants et pour le contrôle des facteurs confondants Peu utile dans les essais à grands effectifs, où en général les distributions des tiers facteurs sont assez comparables entre groupes En général, éviter la méthode si grands effectifs ressources limitées pour appliquer ce type de randomisation incertitude sur la pertinence de contrôler la ou les variables. Éviter un trop grand nombre de facteurs de stratification: la difficulté de la méthode croît avec le nombre de strates (trop grand nombre de facteurs à contrôler ou trop grand nombre de classes par variable) Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

5. Randomisations particulières Utilisées principalement pour des raisons éthiques, ces types de randomisation visent à maximiser le nombre de sujets devant profiter de la meilleure intervention. Deux méthodes « Two-Armed Bandit » « Play the Winner » Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

5.1 Méthode « Two-Armed Bandit » Présentation pour 2 traitements Méthode L’assignation du premier sujet enrôlé est décidée au hasard. L’assignation des sujets suivants est faite vers le groupe ayant la plus forte probabilité de succès. Les probabilités de succès sont estimées, séquentiellement, à partir des données antécédentes. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

5.2 Méthode « Play the Winner » Présentation pour 2 traitements Méthode (dérivée de la précédente) L’assignation du premier sujet enrôlé est décidée au hasard. Si la réponse au traitement de ce premier sujet est un succès, le 2e sujet est assigné au même groupe que le premier sujet. Autrement, il est assigné à l’autre traitement. Suivant la même règle, l’assignation d’un sujet quelconque est déterminée par le succès (ou l’échec) au traitement du sujet précédent. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

5.3 Désavantages de ces deux méthodes Ces méthodes induisent un déséquilibre des effectifs entre les groupes, conduisent ainsi à une perte de puissance, requièrent donc des effectifs plus élevés. Plus le temps d’induction de la réponse au traitement est long, plus l’enrôlement des sujets dans l’étude en sera retardé. S’il y a plusieurs réponses d’intérêt, ces méthotes sont difficilement applicables. Sur le critère du bénéfice au patient, quelle réponse choisir? Ces méthodes supposent une certaine stabilité des caractéristiques de la population d’où émanent les sujets. Autrement, elles peuvent conduire à des biais sérieux. Pour ces méthodes, les analyses statistiques sont plus compliquées que celles pour les méthodes simples de randomisation. On suggère d’éviter ces méthodes, à moins qu’il y ait des raisons éthiques sérieuses en faveur de leur utilisation. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval Références Pocock SJ. Clinical Trials: A practical approach. John Wiley & Sons, 1991. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. PSG Publishing Company, Second Edition, 1985. Mai 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

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