EPF - Enquête Périnatale Française P R I M E V A Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum : ANRS 135 EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U822 (exU569)

Contexte Nouvelles recommandations : HAART troisième trimestre Bénéfice/Risque : ARV et Grossesse Quid des femmes ne nécessitant pas de traitement pour elles mêmes ? EPF ANRS-INSERM U822 2007

Traitement prophylactique de la transmission du VIH mère-enfant : actuellement AZT monothérapie HAART ( 3% en 97 à 72 % en 2003) Aux trois phases du traitement : AZT (+ NUC + IP + NNRTI) Pré partum Per partum Post partum mère mère enfant    2 NUCs + IP perf AZT AZT (+………) Efficacité : satisfaisante (TME< 1 %) Toxicités prévisibles : NUCS et IP cumulées Chez : mère + enfant EPF ANRS-INSERM U822 2007

CV accouchement et transmission Mère/Enfant VIH EPF: 4480 femmes traitées : taux global (T = 1.3 %) HIV RNA accouchementcp/ml Analyse univariée Analyse multivariée N %transm OR P > 50 000 95 8.4 16.8 < 0.01 13.3 [10000-50000[ 305 6.9 13.5 11.4 [5000-10000[ 208 1.9 2.7 2.6 [1000-5000[ 652 1.4 [500-1000[ 303 1.0 1.8 1.7 < 500 2752 0.6 1 Dont < 50 1031 0.3 EPF ANRS-INSERM U822 2007

Interaction de l’AZT avec l’ADN fœtal ? 3’-azido-3’deoxy-thymidine (AZT) EPF ANRS-INSERM U822 2007

Exposition fœtale à l AZT +/- 3TC 1/ ADN mitochondrial Intégration AZT Anomalies quantitatives Anomalies qualitatives Conséquences cliniques: -1/3 hyperlactatemie asymptomatique et réversible - 0, 5% symptômes neurologiques sévères (B. Barret AIDS 2003;17:1769-73) EPF ANRS-INSERM U822 2007

Mitochondrial damage by EM in endothelial cells of umbilical artery R. Divi AIDS 2004 a b c Unexposed AZT+3TC 6 2 1 1 0 6 Normal Mild Moderate to Severe

Exposition fœtale à l AZT +/- 3TC 2/ ADN nucleaire Intégration AZT Micronoyaux Mutations sur « gènes reporters » HPRT Mutations p53 Anomalies heterochromatines.. EPF ANRS-INSERM U822 2007

Dispersion de l’ heterochromatine après exposition in utero a l AZT >>>anomalie de régulation epigenetique? SHO et al Antiviral Therapy 2007 . EPF ANRS-INSERM U822 2007

Signification clinique de ces constatations: inconnue à moyen et long terme ? EPF ANRS-INSERM U822 2007

Essai : hypothèses Moins de médicaments in utero = moins de toxicité pour la mère et l’enfant ( effets azt seul et bithérapie azt/3TC connus) Contrôle virologique = contrôle transmission Mère/Enfant Simplicité = meilleure observance Population choisie : pas d’indication thérapeutique= traitement préventif de TME Seul un essai thérapeutique peut apporter une réponse … EPF ANRS-INSERM U822 2007

Alternative thérapeutique à l’utilisation d’une multithérapie contenant 2 nucs en pré-partum Faut-il attendre de nouvelles toxicités ( mitochondries, intégration génome et modification chromatine ) pour évaluer d’autres stratégies ? Le contexte Mère/ Enfant est très peu favorable la recherche clinique…+++ A t on besoin d’une multithérapie pour atteindre l’objectif virologique lié à la protection de l’enfant dans une population ne présentant pas d’indication pour elle même? (< 30.000 cop/ml et >350 CD4) Difficile de proposer d’emblée l’absence de nucs aux trois phases : pas d’autres candidats pour le post partum et se passer de la voie iv per-partum ou se passer de traitement per-partum en cas de contrôle de la CV sont des questions à résoudre de façon dissociées . - Si pas d’indication maternelle d’ARV : quel traitement simple serait candidat? EPF ANRS-INSERM U822 2007

Kalétra : avantages IP boosté et présentation simple++, 2X2 comprimés Pente de décroissance virologique rapide en monothérapie - 1, 85 log en 2 semaines pour ABT R97-720 - 1,90 log en 4 semaines pour Gathe - Monark : - 1,99 log à S4 et – 2,42 log à S8 Monothérapie : moins de toxicité prévisible par rapport à une multithérapie (NUCs ou NNRTI ou double IP) Quotient inhibiteur important Pas de sélection de résistance dans cette indication ( population et durée ttmt ): préserver les options futures EPF ANRS-INSERM U822 2007

Kalétra : inconvénients Liaison aux protéines : 98 à 99% Passage dans les voies génitales : faible et peu étudié pendant la grossesse (peu de données sur les autres drogues) Passage placentaire faible Pharmacocinétique pendant la grossesse : plasma Cmin < hors grossesse pour toutes les IP A Stek. AIDS 2006 20: 1931-39 Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710 EPF ANRS-INSERM U822 2007

A Stek. AIDS 2006 20: 1931-39 EPF ANRS-INSERM U822 2007

Diminution des concentrations plasmatiques de LPV et RTV pendant la grossesse 5 000 10 000 15 000 20 000 Cmin Plasma LPV (ng/mL) 2ème trimestre (n = 27) 3ème trimestre (n = 74) Groupe Témoin (n = 107) p = 0,055 p < 0,0001 5122 ng/mL 3274 ng/mL 3806 ng/mL Les Cmin de LPV mesurées étaient plus faibles que celles du groupe témoin surtout au 3ème trimestre ( 36%) et leur variabilité importante confirmant les travaux de Stek et al. (AIDS 2006), Les Cmin de LPV étaient significativement corrélées à la charge virale plasmatique à l’accouchement (p=0.0005), suggérant non seulement des difficultés d’observance mais aussi des modifications d’ordre pharmacocinétique ( glycoprotéines P intestinales et  induction du CYP3A4 et  de la fraction non fixée aux protéines plasmatiques) Parmi les 7 patientes ayant une charge virale > 1 000 c/mL à l’accouchement, 5 avaient des Cmin de LPV < 3 000 ng/mL au cours de la grossesse. Peytavin G, CROI 2007, Abs. 579

Concentrations plasmatiques de LPV pendant ou hors grossesse après administration de la forme LPV/r capsule à des femmes infectées par le VIH 2 400* 4 600* 4 022** 4 300** 5 200** 3 274** 5 122** 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 Stek 2006 Lyons 2006 Regazzi 2006 Peytavin 2007 Ante partum ou 3ème trimestre Post partum ou Groupe Témoin Cmin plasma LPV (ng/mL) Légende : * Moyenne géométrique ** Médiane n=17 n=12 n=21 n=9 n=12 n=74 n=107 Conclusion : les résultats obtenus dans ces différentes études confirment la diminution des concentrations plasmatiques de LPV pendant la grossesse, Ils laissent aussi supposer que la nouvelle formulation de LPV/r comprimés (présentant une meilleure biodisponibilité par voie orale) permettra l’obtention d’une meilleure exposition plasmatique du LPV sans ajustement de dose afin d’obtenir des Cmin de LPV dans les valeurs thérapeutiques garantissant ainsi une efficacité antivirale optimale. Stek A, AIDS 2006; 20:1931, Lyons F, CROI 2006, Abs. 709, Regazzi M, 7th IWCPHT, Abs. 27, Peytavin G, CROI 2007, Abs. 579

Lopinavir/r 533/133 mg bid pendant la grossesse : permet une meilleure exposition plasmatique du lopinavir Distribution des Cmin de LPV durant les périodes ante- et post-partum n=23 5 10 15 20 LPV Cmin (mg/l) Période 2ème trimestre 3ème trimestre Post partum Dose de LPV/r 400/100 mg bid 533/133 mg bid ASC12H (mg h/l)* 57,9 ± 21,6 85,0 ± 28,2** 145,8 ± 50,0** ASC12H > cible* 5/8 20/23 17/18 LPV Cmin (mg/l)* 2,4 ± 1,6 4,5 ± 2,4** 8,7 ± 4,5** * Moyenne ± ET ** p < 0,005 Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710

Concentrations plasmatiques lopi/r et grossesse Ces études ne concluent pas sur un baisse d’efficacité liée à ce phénomène Pas d’étude avec le lopi/r en comprimé ( biodisponibilité meilleure) : + 20 à 25% Pas d’étude en monothérapie Discussion sur les modifications physiologiques liées à la grossesse et les possibles modifications pharmacodynamiques , diminution de la liaison aux proteines, modification de AAG et transporteurs cellulaires (PGP) dans ce phénomène?? EPF ANRS-INSERM U822 2007

Liaison aux protéines du lopinavir et grossesse F Liaison aux protéines du lopinavir et grossesse F. Aweeka Abst 787 CROI 2007 - Diminution de 28% Cmin lopi 3e trimestre Etude de : Alpha 1Acid Glycoprotein (AAG),albumine, et de la liaison aux prot de lopinavir A partir des études avec soft gel formulation (ACTG) Résultats : 28/25 femmes 35SA / Post Partum Diminution de AAG ( 576 vs 931 mg/L) p<0.0001 Diminution de Alb ( 3.28 vs 3.85 mg/Dl ) Diminution de la fraction liée aux prot de lopi : 0.82+/- 0.21 % vs 0.96 +/- 0.16% p=0.002 corrélé à AAG (principale prot de liaison) Donc augmentation de la forme libre (efficace) pendant la grossesse= 17% Ceci ajouté à l’utilisation de la formulation comprimé (+20%) devrait expliquer le maintien de l’efficacité et permettre d’utiliser la posologie usuelle : 400/100mgX2 de lopi/r pendant la grossesse EPF ANRS-INSERM U822 2007

Rapport Cmin fluides génitaux/plasma Le Meilleur de … CROI 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Concentrations d’ARV dans les sécrétions cervico-vaginales de femmes infectées par le VIH Étude prospective chez 34 femmes VIH+ avec CV < 80 c/mL ≥ 6 mois, Prélèvements plasmatiques et cervico-vaginaux couplés pour mesurer en parallèle les concentrations d’ARV et la CV, Concentrations d’ARV sont déterminées par HPLC-SM, CV déterminées par technique NASBA avec des LOQ respectives dans le plasma et les sécrétions cervico-vaginales de 80 et de 3300 c/mL, Les prélèvements sont réalisés avec des papiers buvard type Sno-Strips. 2 4 6 8 10 12 3TC n=20 TDF n=16 ZDV n=9 ABC n=8 ddI n=6 FTC n=4 EFV n=13 NVP n=2 RTV n=11 LPV NFV ATV n=3 FVP Rapport Cmin fluides génitaux/plasma Les INTIs sont les ARV qui diffusent le plus dans les sécrétions cervico-vaginales avec les rapports fluides génitaux/plasma (8 à 12 heures après la dernière prise) les plus élevés. Cu-Uvin S, CROI 2007, Abs. 788 21

Concentrations d’IPs dans les sécrétions cervico-vaginales de femmes enceintes infectées par le VIH Étude pilote, prospective, bicentrique, 20 femmes enceintes (25 semaines de gestation) VIH+ traitées par IP ± RTV + 2 INTIs (90% avec CV < 200 c/mL), Comparaison de 2 techniques de prélèvement : Lavage classique avec une solution tampon phosphate pH=7,2, Application d’un papier buvard, Détermination des Cmin plasmatiques (13,8 heures après la dernière prise) et dans le même temps des concentrations dans les fluides cervico-vaginaux par HPLC couplée à une détection soit UV soit fluorimétrique, Résultats : Diffusion dans les sécrétions cervico-vaginales : par ordre décroissant, IDV > ATV > NFV > APV > LPV = SQV Résultat identique quelque soit le mode de prélèvement utilisé (lavage ou papier buvard), Conclusion : IDV diffuse le mieux (Rapport de concentrations de 3,5 à 5,7 selon les techniques de collection) alors que LPV et SQV ne diffusent que très peu. Peytavin G, CROI 2007, Abs. 744

Results: LPV Maternal & Cord Blood n=12 A Stek BANGKOK 2004 5/12 maternal plasma samples were <0.2 mcg/mL at delivery, and had no measurable cord blood concentration 7/12 had measurable LPV as follows: Cord blood LPV concentration : 0.64 + 0.26 mcg/mL Maternal LPV concentration at time of delivery : 3.85 + 1.78 mcg/mL Ratio LPV concentration cord/maternal blood : 0.21 + 0.15 EPF ANRS-INSERM U822 2007

Lopinavir/r 533/133 mg bid pendant la grossesse : permet une meilleure exposition plasmatique du lopinavir Étude prospective, pharmacocinétique chez la femme enceinte infectée par le VIH (PACTG 1026s) Traitement antirétroviral : Au 2ème trimestre : LPV/r (400/100 mg bid) Puis au 3ème trimestre et jusqu’à 2 semaines de post-partum : LPV/r (533/133 mg bid) Prélèvement de sang maternel et sang de cordon à l’accouchement Résultats (moyenne ± ET) : 23 femmes enceintes (31,9 ans ; 79,1 kg à l’accouchement) Concentrations de LPV dans sang de cordon = 1,1 ± 0,7 mg/l Rapport sang de cordon / maternel = 0,24 ± 0,12 (n = 15) Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710

Doit-on utiliser des molécules qui passent le placenta lorsqu’on obtient une charge virale indétectable ? Efficacité (tme) toxicité foetale Pour la transmission, le rôle protecteur du passage placentaire est évoqué mais avec des traitements ne permettant pas le contrôle de la CV plasmatique ( AZT monothérapie) EPF ANRS-INSERM U822 2007

Essai : propositions Pour les femmes sans indication de traitement pour elles-mêmes : - CD4 > 350/mm3 - CV < 30 000 cp/ml Une monothérapie par Kalétra débutée à 26 SA permet-elle d’obtenir une CV inférieure à 200 cp/ml après 8 semaines de traitement et à 50 cp/ml l’accouchement.Avec une bonne tolérance chez la mère, une faible toxicité chez l’enfant, et absence de sélection de mutation ? Ce contrôle virologique permet il dans un premier temps associé aux traitements actuels en per et post partum de maintenir un taux de transmission mère-enfant du VIH inférieur à 1% Ce traitement simplifié pourra-t-il être proposé par la suite dans des études visant à étudier l’absence de nucléosidiques dans les phases de per et post partum. EPF ANRS-INSERM U822 2007

Objectifs secondaires Type d’étude  Essai multicentrique de phase II, ouvert, avec deux groupes randomisés 2/1: un groupe traité par monothérapie de lopinavir/ritonavir et un groupe contrôle traité par multithérapie associant deux nucléosidiques et un IP selon les recommandations actuelles: combivir+ lopi/r. Objectif principal  Evaluer l’efficacité virologique de la monothérapie lopinavir/ritonavir à 8 semaines de traitement et à l’accouchement Objectifs secondaires   Evaluer la tolérance clinique et biologique des traitements proposés chez la mère, le fœtus, et l’enfant. Comparer entre les groupes l’incidence des perturbations liées à l’intégration des nucs dans l’ADN mitochondrial et nucléaire. Déterminer la fréquence de détection du VIH-1 dans le liquide gastrique du nouveau-né, Evaluer les concentrations plasmatiques, génitales des ARV chez la mère et au sang du cordon et leurs corrélation avec la detection et quantification du VIH1 dans les compartiments. Vérifier le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant EPF ANRS-INSERM U822 2007

CD4 > 350/mm3, CV < 30 000 cp/ml, avant 24 SA Schéma thérapeutique CD4 > 350/mm3, CV < 30 000 cp/ml, avant 24 SA Pré partum 26 SA   Lopi/r AZT+3TC+ Lopi/r Per partum Perfusion d’AZT Poursuite Lopi/r per os Post partum Mère : STOP ARV Enfant : AZT 4-6 sem Dose lopi/rito= 400/100mg/jour ( 2 cps X2 ) EPF ANRS-INSERM U822 2007

Nombre de sujets envisagés 100 dans le groupe monothérapie et 50 dans le groupe contrôle trithérapie. En deux étapes : 50+25 dans un premier temps puis si concluant 50+25 supplémentaires Les effectifs de femmes éligibles selon les critères de cette étude dans l’enquête EPF sont estimés à environ 150 à 180 par an. Avec un taux d’inclusion de 50% (accord des sites et consentement des patientes), on s’attend à recruter environ 150 patientes en deux ans, soit 100 patientes dans le bras « Kaletra » et 50 patientes dans le bras «contrôle ». EPF ANRS-INSERM U822 2007

Surveillance mère (1) Efficacité (1) CV plasmatique : J0 , S2 et toutes les 4 semaines Sous typage VIH : en pré-inclusion . Génotype résistance plasma : pré-inclusion et 4 sem après la naissance Concentration résiduelle plasma (Cmin) lopinavir à S2, S8, + Forme libre lopi couplée à albumine et AAG ( alpha1 acid glycoprotein) Concentration plasma accouchement ( + cordon) CV et concentration lopi génitale : J0 et S8 Observance EPF ANRS-INSERM U822 2007

Surveillance mère (2) Tolérance J0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines : - clinique,hémodynamique - biologique : NFS, transaminases, bicar, lipase lactates, glycémie , lipides Suivi obstétrical : Cf recommandations Evènements obstétricaux Taux prématurité EPF ANRS-INSERM U822 2007

Surveillance nouveau-né (basée sur EPF ) Paramètres néonataux classiques +PCR VIH ARN et ADN Sérologie VIH :M18 Surveillance clinique ( recos) NFS, plaquettes ( J3, M1,M6,M12,M18,M24) Bilan métabolique(idem) Lactate (sauf naissance) Microscopie électronique du cordon ( morphologie mitochondriale cellules endothéliales) Etude quantitative et qualitative de ADN mitochondrial Etude de génotoxicité :, mutagénèse geneP53, Repartition de hétérochromatine Etude du muscle myocardique ( echographie) EPF ANRS-INSERM U822 2007

Critères de jugement (1) Volet non comparatif Critère principal Proportion de femmes présentant une charge virale < 200 copies /ml à 8 semaines de traitement (34 SA) dans le groupe monothérapie. Critères secondaires Proportion de femmes présentant une CV< 50 copies /ml à l’accouchement Proportion de femmes du groupe lopi/rito maintenue sous ce traitement jusqu’à l’accouchement. Proportion de femmes hébergeant des souches Virales VIH1 présentant des mutation de résistance sur le gène de la protéase par génotypage à S4 post-partum ( un mois après l’interruption du traitement)  Proportion de femmes présentant une charge virale génitale détectable à 34SA (S8 du traitement) Taux plasmatiques, cordon et génitaux de lopinavir et corrélations aux charges virale dans les compartiments. Présence et la quantification du VIH-1 dans le liquide d’aspiration gastrique des nouveaux nés pour les enfants accouchant dans les centres où l’aspiration gastrique est pratiquée en routine Evaluation de l’observance EPF ANRS-INSERM U822 2007

Critères de jugement (2) Volet comparatif : Tolérance Chez la mère : pendant la grossesse, comparaison entre les groupes des Pourcentage et nature des évènements indésirables cliniques> grade 2 Terme à l’accouchement Pourcentage des anomalies biologiques > grade 2 ; diabète, cytolyse hépatique, hyperlipidémie, lipasémie Taux de transmission mère-enfant du VIH : le taux de transmission devra être contrôlé afin de s’assurer qu’il reste dans les limites de l’intervalle de confiance du taux attendu. EPF ANRS-INSERM U822 2007

Critères de jugement (3) Volet comparatif : Tolérance Chez l’ enfant : Pas d’intervention thérapeutique , surveillance++ comparaison entre les groupes maternels de randomisation des : Pourcentage d’événement biologiques >grade 2 à la naissance et à 3,6,12,18 mois  : surveillance des lignées sanguines, cytolyse hépatique, glycémie. Pourcentage d’évènements cliniques Taux de Lactatémie (sauf à la naissance) Marqueurs d’atteinte mitochondriale : quantification de l’ADN mitochondrial et microscopie électronique au niveau du cordon Marqueurs de génotoxicité: intégration, mutagénèse, anomalies de l’hétérochromatine Echographies cardiaques EPF ANRS-INSERM U822 2007

Investigateur coordonnateur : Méthodologie et Analyse statistique Coordination clinique Investigateur coordonnateur : Dr Roland Tubiana Service de Maladies Infectieuses, Hôpital Pitié-Salpêtrière 83, bd de l’hôpital, 75013 Paris Obstétrique Pr Laurent Mandelbrot Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital Louis Mourier, Colombes pediatrie Pr Stéphane Blanche Service D’immunologie Pédiatrique Hôpital Necker 75015 Paris Pharmacologie : Pr Jean Marc TRELUYER Service Pharmacologie Clinique Hôpital St Vincent de Paul 75014 Paris Virologie   Pr Christine Rouzioux Dr Marie Laure Chaix Service Bactériologie – Virologie CHU Necker 149 rue de Sèvres 75015 Paris Méthodologie et  Analyse statistique Cohorte C01-ANRS de l’Enquête Périnatale Française Dr Josiane WARSZAWSKI Service d’Epidémiologie - INSERM Unité U 569 - Hôpital de Bicêtre 82 rue du Général Leclerc, 94276 LE KREMLIN BICETRE Cedex EPF ANRS-INSERM U822 2007

Critères de sécurité de l’essai Critère principal à 8 semaines de traitement et non à l’accouchement afin de permettre une modification du traitement à partir de 35 SA ( 26+8+1 pour le délai de résultat de CV) soit 4semaines environ avant l’accouchement SI CV>200 copies/ml à 34sa ajout de2 NUCS et contrôle vers 36SA pour recommandation Césarienne Programmée si nécessaire Début du traitement à 26 SA Conservation des phases per-partum et post partum avec AZT Analyse intermédiaire au bout de 50 femmes traitées par monothérapie ( 25 en triple thérapie) Interruption si >1 infection néonatale/ 100 femmes traitées dans le groupe monothérapie…. Après avis du CI … EPF ANRS-INSERM U822 2007

Monark :pop < 30.000 copies à l’inclusion 3/40 patients (7.5 % ), sont en échec à S8 , ce qui donne un nombre de changements de stratégie très inférieur au taux maximal prévu dans notre essai (25%). Si on considère les valeurs des CV à 8 semaines pour ces trois patients (228, 524, 1220 cpies /ml ), 2 patients, soit 5%, auraient une indication de césarienne programmée suivant les recommandations françaises. EPF ANRS-INSERM U822 2007

Questions posées au comité indépendant 03.05.2006 (1) Le critère principal de jugement de l’essai Primeva est le % de femmes avec une CV< 200 copies/ml à 8 semaines de traitement dans le groupe monothérapie Lopinavir /ritonavir Question1 : la population étudiée dans l’essai Monark comprend elle des sujets comparables à la population prévue dans Primeva en terme de CD4/CV : CD4>350 et CV < 30.000 avant traitement . Y a t il assez de sujets correspondant à ces critères pour répondre aux questions 2 et 3? : rep OUI Question 2: Les données individuelles de l’essai MONARK permettent t elles de juger de la pertinence de l’Hypothèse de 75% de patientes avec une CV< 200 copies à 8 semaines de traitement par monothérapie : oui pertinente. Question 3 : Les données individuelles de l’essai MONARK permettent t elles de juger de la pertinence de l’Hypothèse de 75% de patientes avec une CV< 50 copies à 12 semaines de traitement par monothérapie. : oui pertinente EPF ANRS-INSERM U822 2007

Questions posées au comité indépendant 03.05.2006 (2) Question 4: si les nombres sont trop faibles , considérant que la population de monark sera probablement plus avancées dans l’évolution de l’infection VIH .. Les données de Monark, notamment l’évolution de la CV à chaque temps évalué permettent elles de répondre par excès aux questions 2 et 3 ? Question 5 : Considérant une durée maximale de traitement de 16 semaines (arrêt après accouchement, donc maximum 42 SA) dans l’essai Primeva ; les données de Monark permettent elles de confirmer le risque très faible de sélection de mutation de résistance prévu dans primeva ? : pas de données pour répondre Question 6 : Y a t il au vu des résultats de monark, en dehors des questions précédentes des raisons de penser que dans les conditions de l’essai PRIMEVA , l’utilisation de la monothérapie Lopinavir/r ne permet pas la réalisation de cet essai . : pas de raison de modifier notre choix de recruter < 30.000 copies EPF ANRS-INSERM U822 2007

Questions posées au comité indépendant 03.05.2006 (2) Question 7 : L’essai n’étant pas finalisé , y a t il des commentaires ou des remarques préalables du comité indépendant à transmettre au conseil scientifique d’en améliorer le contenu ? : pas de situation similaire étudiée sur la résistance : faire systématiquement une étude de la résistance avant interruption et M1 après .. EPF ANRS-INSERM U822 2007

25 (lopinavir/r+Combivir) Inclusion de 75 nouvelles patientes Les deux étapes des inclusions et du plan d’analyse 1ère étape Inclusion : 75 patientes   50 monothérapie lopi/r 25 (lopinavir/r+Combivir)   Analyse du critère principal CV < 200 cp/ml à S8, si n > 39/50 (75%) et < 2 transmissions bras monothérapie  2ème étape Inclusion de 75 nouvelles patientes EPF ANRS-INSERM U822 2007

Semaines de traitement Suivi de grossesse (SA) Suivi des mères Semaines de traitement Suivi de grossesse (SA) J-14 Vérification critères d’inclusion + consentement  Avant 24 SA RANDOMISATION   J0 Lopinavir/r Lopinavir/r + AZT+3TC 26 SA monothérapie 26- SA trithérapie  S2 CV, dosages, tolérance  28 SA monothér 28- SA trithér  S4 Evaluation 30 SA  S8 Critère principal   >200 cp/ml <200 cp/ml 34 SA   S10 Modification du traitement Même traitement 36 SA : décisions modalités d’accouchement S12 S ? Accouchement > 38 SA EPF ANRS-INSERM U822 2007