Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites Pr Pierre Miossec Unité d’Immunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Lyon miossec@univ-lyon1.fr

Réaction inflammatoire Extension: - Locale - Systémique Cinétique: - Aiguë - Sub- aigüe - Chronique

Réaction inflammatoire Aiguë systémique: Choc infectieux Aiguë localisée Abcès, péricardite Chronique systémique Maladies inflammatoires (vascularites) Chronique localisée Réaction à corps étranger, fibrose interstitielle

Réaction inflammatoire Cellules et leurs fonctions: - Polynucléaires - Monocytes, cellules dendritiques - Lymphocytes T et B - Cellules résidentes fibroblastiques Facteurs solubles: - Cytokines - Complément - Autres protéines de l’inflammation (CRP) - Anticorps

Réaction inflammatoire: Conséquences Contrôle Débordement Chronicité Cicatrisation Fibrose

VS ou CRP ? VS Simplicité, faible coût Mécanismes complexes, Interactions entre nombreux facteurs Sensibilité à l’anémie CRP Mesure automatisable (néphélémétrie laser) Un seul facteur Corrélations correctes, mais non parfaites Difficulté à dissocier une cause infectieuse dans un contexte inflammatoire (lupus)

Inflammation non spécifique et étiologie: l’exemple du liquide synovial GB < 2.000 Liquide mécanique Arthrose Examen, Rx Arthrite chronique (BK) Biopsie/culture GB = 10.000 Liquide inflammatoire Arthrite type PR Clinique Général/local Arthrite septique Culture GB = 50.000 Liquide purulent Arthrite septique Culture ATB/ lavage Arthrite microcristalline Examen Rien/AINS

Cinétique de la réaction inflammatoire + Pro-inflammatoire Réaction inflammatoire - Anti-inflammatoire

Cinétique de la réaction inflammatoire + Pro-inflammatoire Réaction inflammatoire - Anti-inflammatoire

Effets du TNFa et de l’IL-1 sur les manifestations systémiques

Effets du TNFa et de l’IL-1 sur les manifestations locales

Equilibre des cytokines et immunité TH 1 TH 2 IL 2 IFN g IL 17 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Immunité cellulaire Immunité humorale (IgE, IgG) Activation de cytotoxicité Activation des éosinophiles Activation des monocytes Induction des cytokines proinflammatoires Déactivation des monocytes Induction des cytokines anti-inflammatoires

Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes IL-23 T cells IFN- IL-17 IL-18 IL-15 IL-12 IL-1 TNF- Monocytes Cellules mésenchymateuses APC Destruction Cytokines Enzymes

Cellules présentatrices Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes IL-23 Lymphocytes T IFN- IL-17 IL-18 IL-15 IL-12 IL-1 TNF- Monocytes Lymphocytes B Cellules présentatrices d’antigène Cellules mésenchymateuses Cytokines Enzymes Destruction

Lymphocytes Th1 pathogènes Lymphocytes Th2 protecteurs Interactions cellulaires et régulation Lymphocytes Th1 pathogènes IL-23 IFN- IL-17 IL-18 Destruction IL-12 IL-1 TNF- Monocytes C mésenchymateuses IL-1-Ra Récepteurs solubles IL-10 Réparation TGF- IL-4 Lymphocytes Th2 protecteurs

Cytokines T et maladies TH 1 TH 2 IL 2 IFN g IL 17 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Arthrite de Lyme Maladies allergiques Tuberculose Asthme Lèpre Sclérodermie Polyarthrite rhumatoïde Lupus Sclérose en plaques Infection VIH Crohn Grossesse Psoriasis Endocrinopathies auto-immunes

Traitement par cytokines et anti-cytokines Spécifiques Ac monoclonaux: TNF a (Remicade, Humira) PR et maladie de Crohn IL-6 récepteur (MRA) PR Récepteurs solubles: TNF a p75 (Enbrel) PR Antagonistes: IL 1Ra (Kineret) PR Non - spécifiques Cytokines anti - inflammatoires: IFN b Sclérose en plaques Cytokines proinflammatoires: IFN g Déficits immunitaires, fibrose Cytokines anti-tumorales: IL 2, IFN a Mélanome, rein Cytokines anti-virales: IFN a Hépatites virales Facteurs de croissance hématopoïétiques: G- CSF Greffes de cellules souches EPO Anémie

Modulation de l’action du TNFa Remicade Humira Anticorps anti-TNF LT / TNF R p55 soluble a a R TNF a p55 R TNF a R p75 soluble p75 Enbrel Cible Effets biologiques

Modulation de l’action de l’IL-1 Type I IL-1R soluble IL-1 Type II IL-1R soluble AcP Protéine Accessoire Type I IL-1R IL-1 Type II IL-1R soluble Anakinra Kineret IL-1RA Type II IL-1R Activation gènique

Indications des inhibiteurs du TNFa Polyarthrite rhumatoïde: Remicade: active, réfractaire au Méthotrexate 3 mg/kg perfusion, S0, S2, S6, (S8)n Humira: active, réfractaire au Méthotrexate 40 mg/ 2 semaines, s/c Enbrel: active 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c Maladie de Crohn: réfractaire, avec fistules Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6 Spondylarthrites, rhumatisme psoriasique, psoriasis Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6 Enbrel: 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c

Inhibiteurs du TNFa et infections L’administration d’inhibiteurs du TNFa réduit la réponse anti-inflammatoire systémique et locale. Elle agit sur la production des facteurs de croissance hématopoïétiques et la mobilisation cellulaire (DC). Le TNFa a un rôle central mais complexe, au cours des infections en particulier à germes intra-cellulaires (mycobactéries) ou opportunistes. Juin 01: 202 décès sous Remicade/170.000; 50 % liés aux infections Tuberculose: surtout réactivation de formes latentes Importance de la prévention: IDR, RP, ATB (AFSSAPS)

Deux expressions d’interactions cellulaires au cours de la PR nodules lymphoïdes de la synoviale Granulomes pulmonaires

Réactions d’hypersensibilité Classification de Gell et Coombs en 4 types I: HS immédiate due aux Ac IgE Allergies, asthme II: HS due aux Ac IgG et IgM Vascularites à ANCA III: HS due aux complexes immuns Cryoglobulines IV: HS retardée Sarcoïdose

Cryoglobulines Type I monoclonale IgM >IgG avec parfois activité pathogène Lymphopathies souvent malignes Type II mixte monoclonale IgG > IgM à activité Facteur Rhumatoïde Type III mixte polyclonale IgG à activité Facteur Rhumatoïde Cryoglobulinémies mixtes: Hépatite C Connectivites

Facteurs rhumatoïdes IgG IgG RF IgM RF Fc Fab

Cytokines T CELLULE T CELLULE B IgG IgG PLASMOCYTE ANTIGÈNE IgM Activation de la transcription du gène CTLA-4 CD28 CD80 / CD86 CD4 CELLULE T Récepteur T CMH Classe I I c Activation de la commutation isotypique IgG IgG CD40 CELLULE B Ligand CD40 CELLULE T CYTOKINES CELLULES STROMALES PLASMOCYTE

Application aux maladies auto-immunes Lymphocytes T et B et leurs récepteurs Sélection clonale restreinte: auto-réactivité Immunosuppression Anti-CD20 Maturation thymique des lymphocytes T Défaut de sélection; défaut d’apoptose Interactions entre lymphocytes T et B et production d’anticorps Rôle pathogène des autoanticorps Anomalies de régulation Immunosuppression, Ig IV CTLA4-Ig