Zrour-Hassen Saoussen Service de Rhumatologie Monastir AINS et gériatrie Zrour-Hassen Saoussen Service de Rhumatologie Monastir

Introduction La prescription des AINS est bien particulière chez le sujet âgé Principe +++ : rapport bénéfice/risque Certaines pathologies inflammatoires fréquentes à cet âge La douleur est une urgence thérapeutique en gériatrie Evaluation souvent plus difficile, prescripteur est souvent perdu devant une poly-pathologie, une plainte floue. La surveillance doit être rigoureuse, précautions +++

Causes médicamenteuses de décès. Arch Intern Med Causes médicamenteuses de décès Arch Intern Med. 2001 Oct 22;161(19):2317-23. Cardio-vasculaire 61 hypotension, déshydratation, bloc aurico-ventriculaire… Anti-asthmatique 55 arythmie, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque… Anti-thrombotique 45 hémorragie cérébrale, hémorragie digestive Antibiotiques 14 colite pseudo-membraneuse, insuffisance rénale, hépatique… Anti-psychotique, anxiolytique 12 dépression respiratoire, sédation Antalgiques 12 dépression respiratoire AINS 6 hémorragie digestive

Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez l’homme Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997 25,000 20,000 15,000 10,000 NSAID-associated deaths: the ‘silent epidemic’ Conservative estimates suggest that, each year, NSAIDs are responsible for about 16,500 deaths in the USA.19 This is comparable to the number of deaths from acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), and considerably greater than the number of deaths from conditions such as multiple myeloma, asthma, cervical cancer or Hodgkin’s disease. Indeed, if deaths resulting from NSAID-related gastrointestinal complications were tabulated separately they would represent the 15th most common cause of death in the USA. Despite this high mortality, NSAID gastrotoxicity remains a ‘silent epidemic’: many physicians and most patients are unaware of the scale of the problem. In one survey, for example, nearly 75% of patients who used NSAIDs regularly were unaware of or unconcerned about possible gastrointestinal complications.28 5,000 AIDS Cause of death Asthma Leukaemia NSAID toxicity Multiple myeloma Cervical cancer Hodgkin’s disease Wolfe et al 1999

AINS et personne âgée ? Pas d’AINS ou Naproxène + IPP ?

Les AINS : Qui sont ils ? Ce sont des médicaments ayant une action symptomatique contre l’inflammation. Ils ont des propriétés : analgésique anti-inflammatoire antipyrétique Tous les AINS possèdent le même mécanisme d’action : inhibition des Cyclooxygénases ou COX. Ces COX interviennent dans la synthèse des prostaglandines dans l’organisme

AINS : mécanismes d’action Il existe 2 types de COX : La COX 1, dite « constitutive » : toujours présente dans l’organisme (notamment dans l’estomac et les reins) La COX 2, dite « inductive » : absente à l’état basal et induite lors de phénomènes inflammatoires. provoquerait la libération des prostaglandines impliquées dans les processus de l’inflammation.

Mécanisme des effets indésirables des AINS Les prostaglandines sont impliquées dans la régulation des actions suivantes : douleur hyperthermie agrégation plaquettaire protection gastrique vasodilatation rénale motricité utérine motricité bronchique

Rappel sur la réaction inflammatoire Phospholipase A2 Membrane cellulaire Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Acide arachidonique Prostaglandines physiologiques Cyclo-oxygénase COX1 Défense de la muqueuse gastrique Flux sanguin rénal Agrégation plaquettaire

Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase COX2 Acide arachidonique A.I.N.S. Membrane cellulaire Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Effets bénéfiques Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Acide arachidonique A.I.N.S. Cyclo-oxygénase COX1 Prostaglandines physiologiques Effets secondaires Toxicité gastrique Toxicité rénale Allongement du T.S.

 Médicaments à prendre au milieu des repas Action ULCERIGENE gastrique, Prévention chez les patients à risque (âge > 65 ans, ATCD d’ulcère gastroduodénal) par l’administration concomitante d’un IPP.  Cet effet est commun à tous les AINS, à toutes les formes galéniques et voie d’administration (orale, rectale et parentérale). Mineurs :10 à 30% Gastralgies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, effets dose-dépendant Graves :0.5 à 3% des cas ulcère gastrique, perforation d’ulcère, hémorragies digestives,  Médicaments à prendre au milieu des repas

Rétention hydrosodée (œdèmes, HTA) Insuffisance rénale fonctionnelle d’origine hémodynamique Possible insuffisance rénale aigüe notamment chez le sujet âgé. Asthme et bronchospasme Par augmentation de la synthèse des leucotriène surtout AINS classiques Autres : allergies, manifestations cutanées, hépatiques, rénales (néphropathie interstitielle, nécrose papillaire), hématologiques, neurosensorielles...

Pharmacocinétique Résorption per os : excellente. Forte liaison aux protéines plasmatiques  nombreuses interactions médicamenteuses ½ vie variable : longue (Feldène, phénylbutazone), Intermédiaire (Apranax), Courte (Profenid, Voltarene) Bonne diffusion vers les sites articulaires Métabolisme : hépatique. Elimination urinaire

Interactions Médicamenteuses  Nombreuses +++. AINS entre eux : majoration du risque ulcérogène et hémorragique AVK et héparine : risque hémorragique Méthotrexate : augmentation de sa toxicité hématologique Lithium : Augmentation de sa concentration sanguine Phenytoine : augmentation du risque de surdosage Sulfamides hypoglycémiants : augmentation du risque de surdosage

Pharmacocinétique sujet âgé Absorption Diminution de la vidange gastrique Augmentation du pH gastrique Diminution de la motilité gastro intestinale Diminution du flux sanguin splanchnique Diminution de l'efficacité des systèmes de transports actifs Gastrite atrophique : Pullulation Microbienne Distribution et transports Diminution du compartiment hydrique Augmentation de la masse grasse Diminution de la masse maigre musculaire Diminution de l'albuminémie

Pharmacocinétique sujet âgé Métabolisme Diminution du métabolisme hépatique des médicaments à forte extraction hépatique Diminution de la masse hépatique Diminution du débit sanguin hépatique Excrétion rénale Diminution du flux sanguin rénal Diminution de la filtration glomérulaire Diminution de la sécrétion tubulaire Diminution de la réabsorption tubulaire

Caractéristiques des accidents médicamenteux chez le sujet âgé Deux à 3 fréquents que avant 65 ans Plus graves Atypiques 30 à 40 % sont Évitables

Applications aux AINS Ulcérations digestives : Accidents digestifs graves (hémorragies) × 4,1-5,5 (vs 1,65) Weil, Gut 2000 Indications opératoires × 10,4, mortalités 20 % Insuffisance rénale aigue × 3,5-4,1 Pèrez Gutthann, 1996 Troubles cognitifs Décompensation cardiaque × 2 ou tensionnelle Heerdink, Arch Int Med 1998

Pourquoi plus d'effets secondaires Volume de distribution sec et gras Dénutrition Hypoalbuminémie Insuffisance rénale : VIEILLISSEMENT RÉNAL 1. Moins 20% de glomérules 2. Sclérose interstitielle 3. Moins 50% de flux sanguin rénal Mesurer la fonction rénale par la clairance de la créatinine selon Cockcroft

AINS - antiCOX2 DÉSHYDRATATION Insuffisance rénale aiguë PRODUITS DE CONTRASTE MYÉLOME DIABÈTE STÉNOSE DE L'ARTÈRE RÉNALE Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle et hyperkaliemie Insuffisance rénale aiguë organique par nécrose tubulaire Accumulation médicamenteuse et toxique

Arch Intern Med 2003;163:2716-24.

AINS.... Une trentaine d’AINS sont disponibles Susceptibilité individuelle pour identifier le produit actif et bien toléré Différents groupes en fonction d’analogies pharmaco-cliniques Coxibs constituent une classe à part compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques différentes (moindre agression muqueuse digestive, absence d’effet sur l’agrégation plaquettaire)

AINS... AINS à demi-vie courte : 2 à 6 heures en 3 prises/j Kétoprofène : Profénid  Diclofénac : Voltarène  Ac niflumique : Nifluril  AINS à demi-vie moyenne : 12 à 18 heures en 1 à 2 prises/j Naproxène : Apranax , Naprosyne  AINS à demi-vie longue : sup à 24 heures, 1 prise Piroxicam : Fèldène , Cycladol  Phénylbutazone : Butazolidine 

AINS.... Choix ? Pas de hiérarchie Coxibs ont la même efficacité que AINS classiques mais 50% moindre de toxicité digestive L’absence d’effet antiagrégant plaquettaire des coxibs peut expliquer la différence en ce qui concerne l’incidence des événements thrombotiques cardio-vasculaires et cérébraux à court et moyen terme En revanche les effets cardio-vasculaires à long terme sont communs aux coxibs et AINS classiques

Dérivés acéto-indoliques Indométacine (Indocid®, Dolcidium®) Etodolate (Lodine®) Sulindac (Arthrocine®) Activité pharmacologique : Anti-inflammatoire moins puissante que les pyrazolés mais moindre risque et possibilité de ttt prolongé. Analgésique et antipyrétique équivalente à l’aspirine mais pas d’indication.

Dérivés acéto-indoliques Effets indésirables « spécifiques » : Neuropsychiques ou neurosensoriels : troubles de la vigilance, céphalées, vertiges, bourdonnement d’oreille, surdité; troubles du sommeil aggravation d’un état psychiatrique (hallucination, délire), d’une épilepsie, parkinson, survenue d’un état psychiatrique Réactions oculaires : brouillard visuel, atteinte de la macula, hémorragie du vitré Rénaux & hépatiques Cutané : syndrome de lyell

Dérivés de l’acide propionique Moindre efficacité mais meilleure tolérance Acide tiaprofénique (Surgam) Alminofène (Minalfène®) Flurbiprofène (Cebitid®) Ibuprofène (Brufen®, Nureflex®) Ketoprofène (Profénid®, Ketum®, Bi-profénid®) Naproxène (Apranax®, Naprosyne®) Troubles digestifs fréquents Accidents hépatiques, rénaux et cutanés sont exceptionnels

Dérivés de l’acide anthranilique ou fénamates Bonne tolérance Diclofénac (Voltarène) Acide méfénamique (Ponstyl®) Acide niflumique (Nifluril®)

Oxicams Classe prometteuse mais demi vie prolongée et effets cutanés sévères entrainant l’arrêt immédiat du traitement… Piroxicam (Feldène) Ténoxicam (Tilcotil®) Méloxicam (Mobic®) Le Méloxicam est le premier inhibiteur préférentielle de la cyclooxygénase COX-2 à faible dose. Cette particularité impliquerait une meilleure efficacité et moins d’effets indésirables et notamment digestifs.

Le célécoxib (célébrex®, Bextra ®) CXB inhibe 100-400 fois plus COX2 demi vie 10-14 h Arthrose : 200 mg/j PR : 200-400 mg/j aussi efficace qu’AINS classiques Meilleure tolérance digestive Dyspepsie? Rashs ?

RETIRE le rofécoxib (Vioxx®) RCB inhibe 800 fois plus la COX2 AMM arthrose-PR: 12.5 - 25 mg/j USA : 50 mg/j < 5 jours efficace douleur extraction dentaire > paracétamol (600) + codéine (60) dysménorrhée Meilleure tolérance digestive vs AINS: endoscopie, sang dans les selles Dyspepsie? Œdèmes (dose-dépendants) RETIRE

Ne jamais oublier !! Réévaluer la douleur après l’administration d’antalgiques Chez la personne âgée : tout changement de comportement doit faire évoquer la douleur Ne pas hésiter à donner un traitement prescrit même si on a un doute à l’évaluation et ne pas donner de placebo

Douleurs neurogènes Fond douloureux Composante fulgurente CLOMIPRAMINE (Anafranil®) / AMITRIPTYLINE (Laroxyl®) : Risque de confusion +++ Hypotension orthostatique. Effets anticholinergiques : bouche sèche, constipation, rétention d’urine. Effets centraux : somnolence, tremblements. IRS ? CLONAZEPAM (Rivotril®) : Risque de somnolence. GABAPENTINE (Neurontin®) : A adapter à la clairance de la créatinine. Si somnolence  la durée des paliers. CARBAMAZEPINE (Tégrétol®) : Risque de confusion, de surdosage, d’hyponatrémie. iatrogénie

Association de malfaiteurs AINS + IEC + diurétiques

Comment mieux faire ? Évaluer les effets du traitement Adapter les posologies à la gériatrie Utiliser des demi-vie brèves, cures courtes Responsabiliser et informer le malade, l'idéal étant les associations de malade ou de famille Améliorer la formation initiale et la formation continue des soignants Enseigner les alternatives aux médicaments : nutrition, kiné, ergothérapie, hygiène de vie +++

Comment mieux faire ? Prescrire plus d'antalgiques que d'AINS Prescrire plus de morphiniques dans les douleurs intenses. Ne prescrire en Gériatrie que des médicaments anciens, bien validés, possédant les mentions légales pleines et entières et non pas « utilisé dans » et « proposé dans » Attention à l'automédication antalgique par AINS….. Nécessité d'une bonne relation médecin-malade.

A retenir : AINS en gériatrie peuvent être prescrits mais ... Sont contre-indiqués si : CI si clairance de la créatinine < 30ml/mn. Si risque gastrique : pas d’AINS classique Si risque gastrique et cardiologique : ni AINS ni COX2

Conclusion Prescription dangereuse sans respect des précautions d’utilisation Des études de pharmaco-cinétiques et de pharmaco-dynamie doivent être exigées chez la personne âgée. Le rôle de la pharmacovigilance doit être accru Une prescription est toujours un dialogue singulier entre un prescripteur et un patient unique

ne pas oublier que le médicament est utile ! Avoir un regard critique mais, ne pas oublier que le médicament est utile !