Dr Ben Neji Hend Février 2013 Résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de l’adulte sans chromosome Philadelphie : expérience du service d’hématologie de l’hôpital Aziza Othmana de Tunis Dr Ben Neji Hend Février 2013

Evolution résultats thérapeutiques LAL enfant: Pui et al NEJM 2006

Evolution résultats thérapeutiques LAL adulte (UK) sur les 35 dernières années: Fielding Hematology 2008

But de notre étude: évaluation des résultats thérapeutiques des LAL de l’adulte Ph-

Notre étude Rétrospective 37 adultes LAL Ph- Hôpital Aziza Othmana 2005-2010 3 protocoles différents (LALA03, Hyper CVAD, GRAALL05)

Caractéristiques des patients Age médian: 36 ans (21-59 ans) Sex ratio:2.36 3 patients ont une atteinte méningée au dg Taux médian GB au dg: 14 800/mm3 (300- 260 000)

Phénotype 19 LAL B ( 51%) 16 LAL T (43%) 1 LAL biphénotypique 1 IP non contributif Cytogénétique Absence de pousse:16% Caryotype normal: 38% Hyperdiploïdie : 8% 1 patient a une t(4,11)

Methodes: LALA03: 15 patients (2003-2006) Hyper CVAD: 16 patients (2007-2009) GRAALL05: 6 patients à partir de mai 2009

Protocole LALA03 Protocole national à partir de 2003 Type pédiatrique Induction BFM-like Induction: prednisone 60 mg/m2 J1 à J14 J21 à J28 Vincristine 1.5 mg/m2 J8, J15,J22,J29 Daunorubicine 45mg/m2 J8,J9,J15,J16 L-asparaginase 6000/m2 6 injections 4 PL avec CT intrathécale

Stratification selon LALA03: Risque Standard : Aucun facteur de mauvais pronostic Risque élevé : Un seul facteur présent LALB,GB> 30 000/mm3 LALT,GB> 100 000/mm3 LAL proB (BI), B commune (BII) LAL T immature (TI ,II) t (4,11) ou anomalie 11q23 t (1,19), Hypo diploïdie, neartriploïdie, Complexe ≥ 5 anomalies Atteinte neuro-méningée Corticorésistance (J8) Chimiorésistance (Myéloramme J15 induction) Absence de RC après l’induction

HR en RC:3 Blocs B1-B2-B3 puis allogreffe de CSH si donneur HLA identique intrafamilial et moins de 40 ans si pas de donneur B1-B2-B3+RT SNC+tt entretien Bloc B1: aracytine HD, Asparaginase, dexa Bloc B2: MTX 3g/m 2, asparaginase, vincristine, 6MP Bloc B3: Cyclophosphamide, VP16, PL RS en RC: Ib, phase intermédiare(4MTX), IIaIIb, RT SNC, tt entretien (bras RM de l’EORTC 58951)

Protocole Hyper CVAD 8 cycles alternés Hyper-CVAD et HD-MTX-Ara C Hyper-CVAD (1,3,5,7): cyclophosphamide 300mg/m2 x2/j J1à J3 vincristine 2mg J4 et J11 doxorubicine 50 mg/m2 J4 dexamehtasone 40 mg J1à J4 et J11 à J14 HD-MTX-Arac (2,4,6,8): MTX 1 g/m2 Aracytine 3g/ m2 x2/j J2 et J3 Methylprednisolone 50m J1à J3 Prophylaxie SNC: HR 16 PL, RS 4 PL sinon 8 PL PL: MTX à J2 et aracytine à J8 de chaque cycle TT entretien: POMP x 2 ans pas d’allogreffe si Ph-

Protocole GRAALL05 Protocole d’inspiration pédiatrique Induction: Préphase prednisone 60 mg/m2 J-7 à J-1 Prednisone 60 mg/m2 J1 à J14 Vincristine 2 mg J1,J8,J15,J22 Daunorubicine 50 mg/m2 J1 àJ3 et 30 mg/m2 J15, J16 Cyclophosphamide 750mg/m2 J1,J15 L asparaginase 6000 UI/m2 8 injections 3 PL

Stratification selon GRAALL05 Clignotants liés à la LAL : GB initiaux > 30.000/mm3 (ou 30 G/l) si LAL de la lignée B atteinte initiale du SNC, clinique ou cytologique (LCR+) Pour les LAL de la lignée B : CD 10- (pro B ou pré B CD10-) t(4;11) et/ou MLL-AF4+, anomalie de MLL t(1;19) et/ou E2A-PBX1+ Caryotype complexe ( 5 anomalies) Caryotype haploïde ou near-triploïde à l'exclusion de l'hyperdiploidie 51-65 et de la tétraploidie  Clignotants liés à la réponse thérapeutique : - Corticorésistance et/ou chimiorésistance - non-RC en post-induction (nécessité d’une cure de rattrapage)

HR en RC:3 Blocs B1-B2-B3 puis allogreffe de CSH si donneur HLA identique intrafamilial et moins de 40 ans Bloc B1: aracytine HD, Asparaginase, dexa Bloc B2: MTX 3g/m 2, asparaginase, vincristine, 6MP Bloc B3: Cyclophosphamide, VP16, PL RS et HR sans donneur: Blocs B1,B2,B3 puis intensification retardée (induction allégée) puis blocs B1,B2,B3 , RT SNC et tt d’entretien

Résultats

Induction: 7 décès toxiques soit 18.9% Choc septique: 4 cas Pneumopathie: 2 cas (1 aspergillose pulmonaire) Hémorragie alvéolaire: 1 cas 7 décès: 6 LALA03 et 1 HyperCVAD !!!!

40% Induction LALA03 HyperCVAD GRAALL05 Taux de décès toxiques 6% 0%

Taux de RC: 70% 4 patients en échec: 3 ont eu une RC Taux de RC global: 78% 4 échecs d’induction: 1 LALA03 et 3 hyper CVAD

Induction LALA03 Hyper CVAD GRAALL05 Taux de RC 53% 75% 100%

Allogreffe: Typage HLA fait chez 26 patients 20/26 ont un donneur 11 allogreffes réalisées 3 refus de don 6 rechutes avant allo

SURVIES SG à 36 mois : 30% Médiane SG: 20 mois

SSR à 36 mois: 45% médiane: 32 mois

Age, taux de GB, type de LAL : pas d’impact sur la SG et la SSR Allogreffe et SSR!!!

SG et protocole: pas de différence significative SSR et protocole: LALA03 Hyper CVAD P=0.2

LALA03 vs Hyper CVAD 40% 66% Protocole LALA03 Hyper CVAD Taux de RC 53% 75% Décès en induction 40% 6% Taux de rechutes 25% 66%

DISCUSSION

Taux de décès en induction Protocole LALA94 MRC UKALL XII/ECOG 2993 Hyper CVAD GRAALL03 Notre série Taux de RC 84% 91% 92% 93.5% 78% Taux de décès en induction 4% 4.7% 5% 6% 18.9% SG @3ans 39% @ 5ans 38% @41% Ph- @5ans 38% @3.5 ans 60% @3 ans 30% DFS @3ans 37% @3.5 ans 55% @3ans 45% Thomas et al JCO 2004 Rowe et al Blood 2005 Kantarjian Cancer 2004 Huguet et al JCO 2009

Protocole LALA03: décès en induction +++ Protocole Hyper CVAD: rechutes++++ asparaginase?? GRAALL 05: peu de patients, recul insuffisant Résultats non satisfaisants++

MERCI