Fédération Française d’Infectiologie Les Vaccins contre la Grippe Dr Odile Launay CIC de vaccinologie Cochin Pasteur, Pôle de médecine Hôpital Cochin, Paris Fédération Française d’Infectiologie 30/03/2017 1 1

Cas hospitalisés confirmés grippe A/H1N1v en France métropolitaine au 3 novembre 2009 Depuis le 3 novembre, 8 nouveaux décès confirmés virologiquement. Au total: 24 décès confirmés dont 2 chez des patients sans FDR de grippe grave

Evolution du nombre de patients avec une infection A/H1N1v confirmés ventilés en réanimation à l’AP HP depuis le début du mois d’octobre Situation au 6 novembre à l’AP-HP 32 patients en réanimation: 21 adultes, 11 enfants

Vaccin Grippal Saisonnier (i) Souche vaccinale produite sur œufs embryonnés de poule (production en quantité limitée). Virus inactivé, fragmenté. Administré sans adjuvant. 3 souches (2 sous-types A, 1 sous-type B). Composition revue tous les ans adaptée à la surveillance épidémiologique. Pour 2009/2010 : H1N1, H3N2 et B Objectifs de la vaccination : Prévenir le risque de grippe (efficacité de l’ordre de 70%). (Monto AS N Engl J Med 2009 ;361:1260-7) Diminuer la morbi-mortalité (en particulier sujets âgés et sujets fragiles). 4 4

Vaccin Grippal Saisonnier (ii) Effets secondaires du vaccin : Fréquents (1-10%) Locaux : douleur, œdème, erythème Généraux : malaise, céphalées, fièvre, myalgies Exeptionnels Syndrome de Guillain-Barré Contre-indications : Allergie à l’œuf Réaction allergique sévère à une vaccination antérieure Syndrome de Guillain et Barré = complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : - Fréquence habituelle : 2,8 cas pour 100.000 habitants - Après grippe naturelle : 4 à 7 cas pour 100.000 grippés - Après vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés 5

Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v Vaccins pandémiques Développés dans le cadre de la grippe aviaire A(H5N1). Obtention d’une AMM prototype (Mock Up vaccine) : Permettant d’obtenir un vaccin H1N1v seulement 4 mois après l’identification par l’OMS de la souche pandémique Au 02/10/2009, 3 vaccins A(H1N1)v ont l’AMM Deux vaccins inactivés, fragmentés, produits sur œuf, avec adjuvant, Pandemrix® (GSK) + AS03 Focétria® (Novartis) + MF59 Un vaccin, inactivé, virion entier, cultivé sur cellules vero, sans adjuvant Celvapan® (Baxter) Rappel : Le vaccin saisonnier ne protège pas contre A(H1N1)v 6

Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v En préparation: Un vaccin monovalent, de type vaccin saisonnier, inactivé, fragmenté Sans adjuvant (Panenza®, Sanofi Pasteur) Avec adjuvant AF03 (Humenza®, Sanofi Pasteur) 7 7

Adjuvants (i) Définition : substances utilisées pour augmenter l’efficacité des vaccins (Alum, MF59, AS04, AS03): Réduction des doses d’antigènes. Réponse immunitaire croisée. Adjuvants pour les Vaccins Grippaux : adjuvants de génération récente dite "huile dans l’eau" à base de squalènes Substance lipidique naturelle Études pré-cliniques chez l’animal: Pas de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité. Études cliniques humaines avec vaccins comportant ces mêmes adjuvants : Pas de signal de risque, augmentation des réactions locales au point d’injection. 8

Adjuvants (ii) : à Base de Squalène MF59 Gripguard®, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d’autres pays (MF59). 45.000.000 doses, largement utilisé en Europe. Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) Adjuvant présent dans le Focétria® (Novartis) AS03 Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria Adjuvant présent dans le vaccin Pandemrix® (GSK) AF03 Présent dans le vaccin Humenza® (Sanofi Pasteur, non disponible) Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 9 9 9

L’Utilisation d’un Adjuvant Permet de Réduire les Doses d’Antigène Après 2 injections de la plus faible dose adjuvée (AS03), 82% des volontaires ont multiplié par 4 leur titre en Anticorps contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 Après 1ère injection Après 2ème injection seuil requis CHMP 40 Même le groupe de volontaires vaccinés avec la charge antigénique la plus faible (H5N1/3.8µg + AS) dépasse le seuil requis défini par le CHMP, avec un taux de séroconversion après la seconde injection à 82%. Seul le groupe vacciné avec la charge antigénique la plus élevée (H5N1/30µg) non adjuvantée, atteint le seuil de séroprotection (40.8%). Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9 10 10

L’Utilisation d’un Adjuvant Permet une Immunité Croisée Après 2 injections de la plus faible dose adjuvée (AS03), 72% des volontaires ont des anticorps neutralisants contre H5N1 indonesia 25 50 75 100 Après 1ère injection Après 2ème injection Taux Séroconversion 95% IC Vaccination avec souche Vietnam (Clade 1) Test neutralisation vis à vis souche Indonesia (Clade 2.1) H5N1 3.8 µg H5N1 3.8 µg +AS H5N1 7.5 µg H5N1 15 µg H5N1 30 µg H5N1 7.5 µg + AS H5N1 15 µg + AS H5N1 30 µg + AS Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9 11 11

Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v (i) Premiers résultats des essais cliniques : 1 dose du vaccin avec ou sans adjuvant induit une réponse immunitaire satisfaisante chez l’adulte jeune bien portant. Chez l’enfant: données disponibles avec le vaccin sans adjuvant: Immunogénicité satisfaisante après une dose chez l’enfant > 10 ans Immunogénicité diminuée chez l’enfant de 9 ans et moins 12 12 12 12

Contre-Indications à la Vaccination Antigrippale A(H1N1)v Antécédent de réaction anaphylactique à l’un des constituants du vaccin ou à des résidus à l’état de traces Oeuf, protéines de poulet, ovalbumine. Formaldéhyde. Sulfate de gentamicine. Désoxycholate de sodium. Précautions d’emploi : Antécédents d’hypersensibilité à la substance active. ou à l’un des excipients. ou au thiomersal. ou aux résidus à l’état de traces. 13 13

Principes Généraux de la Vaccination contre le Virus Grippal A(H1N1)v au 28 octobre 2009 (i) Trois vaccins ont obtenu l’AMM : deux vaccins fragmentés avec adjuvant et un vaccin à virus entier sans adjuvant. 1 Il n’y a pas de signal de pharmacovigilance impliquant les adjuvants utilisés dans les vaccins pandémiques. 2 Par précaution et en l'absence de données dans ces populations, les vaccins avec adjuvant et à virus entier ne sont pas recommandés pour les jeunes enfants, les femmes enceintes, les patients transplantés de cellules souches hématopoietiques, et certaines maladies auto-immunes 3 En cas de flambée épidémique et en cas d’indisponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant, le vaccin avec adjuvant est recommandé. 4 14

Principes Généraux de la Vaccination contre le Virus Grippal A(H1N1)v au 28 octobre 2009 (ii) Chez les immunodéprimés, deux doses sont recommandées pour favoriser une réponse immune suffisante. En absence de possibilité de vaccination, l’entourage immédiat doit être vacciné. 5 Le déclenchement des campagnes de vaccination comportant une levée de restriction de la vaccination avec un vaccin contenant un adjuvant pour certaines populations dépend de la balance bénéfice-risque. 6 Cette balance est réévaluée régulièrement en fonction des données épidémiologiques , de l’impact en termes de formes cliniques graves, et en fonction du calendrier de mise à disposition du vaccin sans adjuvant. 7 15

Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v : Recommandations du HCSP La mise à disposition progressive des vaccins impose l’établissement de priorités qui tiennent compte : De l’exposition au virus. Des facteurs de risque de complications graves, (facteur de risque encore incomplètement connus, en partie extrapolés à partir des facteurs de risque connus pour la grippe saisonnière). D’éléments éthiques. Du fait des incertitudes et des aléas concernant : La pandémie : date d’apparition des vagues, potentiel évolutif et gravité. Les vaccins, du fait de la mise à disposition échelonnée et du nombre de doses disponibles dans le temps. Les recommandations émises doivent pouvoir être adaptées dans le temps 16

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque . 1 Femmes enceintes à partir du début du 2ème trimestre. 1 Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque. 1 Entourage des nourrissons de moins de 6 mois. 2 Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque .  3 Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque. 3 Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque. 4 Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque. 5 Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque. 17

Vaccination H1N1: Etat des lieux au 7 novembre 2009 Début des vaccinations : 20 octobre 2009: pour les professionnels de santé hospitalier Le 2 novembre: pour les professionnels de santé libéraux Le 12 novembre dans des centres de vaccination dédiés Dans les hôpitaux pour certains patients: à quelle date? Vaccin avec adjuvant sauf cas particulier Femmes enceintes. Certaines maladies auto-immunes. Flacons multidoses 18 18 18 18

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