Gestion clinique de la co-infection VIH-tuberculose Hôpital Avicenne Gestion clinique de la co-infection VIH-tuberculose Sarah Mattioni – Hôpital Avicenne – Université Paris 13 DIU de prise en charge multidisciplinaire du VIH Bujumbura, Burundi 17 novembre 2011

Objectifs Evoquer et poser le diagnostic Introduire le traitement antituberculose et le antirétroviral Gestion des principaux effets indésirables

PLAN Quelques chiffres Rappel histoire naturelle tuberculose Présentation de la tuberculose chez le patient VIH Traitement Traitement antituberculose Traitement antirétroviral Traitement complémentaire CTC cotrimoxazole Cas particuliers Tuberculose MDR Grossesse Insuffisance rénale Dysfonction hépatique IRIS Prophylaxie

TB et VIH le duo maudit…

I - Rappels épidémiologiques

Infection à VIH ONUSIDA 2009 33.3 10^6 personnes vivant avec le VIH 1.8 10^6 DC liés au SIDA Afrique Subasaharienne: 22.5.10^6 VIH, 1.3.10^6 DC

Tuberculose 2.10^9 personnes infectées par la tuberculose dans le monde (# 1/3 de la population mondiale) Incidence BK dans le monde : > 9.10^6/ an 1.7.10^6 décès chaque année 80% des tuberculoses actives: dans les pays à faibles ressources Lawn SD, Lancet 2011

VIH - BK 1/3 des personnes VIH+ co-infectées par le BK 8 à 10% développent une tuberculose maladie dans l’année OMS, en 2007: 9.27 10^6 nouveaux cas de BK 1.37 million (14.8%) chez des patients HIV+ 456 000 DC liés à la tuberculose chez les patients VIH Prevalence de l’infection à VIH en cas de tuberculose 50% à 80% en Afrique subsaharienne 2% à 15% dans les autres parties du monde Swaminathan et al, CID 2010

Afrique 11 % de la population mondiale 29 % des cas de BK 34 % des décès liés à la tuberculose Seul continent où l’incidence de la tuberculose s’élève: x 2 entre 1990 et 2005 Prévalence BK > 300/100 000 personnes VIH 1ère cause de décès en Afrique BK chez VIH 1ère cause d’hospitalisation 1ère cause de DC (études autopsiques 30-40% des décès) Chaisson RE, NEJM 2008

Chaisson RE, NEJM 2008

II- Histoire naturelle

BK-VIH Une association meurtrière La plus fréquente des IO en Afrique 1ère cause de mortalité déficit immunitaire BK réplication virale Aggrave BK déficit immunitaire

Histoire naturelle de la tuberculose après contage Pas d’infection 70 % PVVIH 90 % VIH- Exposition aux BK Maladie tuberculose précoce 5 à 10% Infection 30 % PVVIH 10 % VIH - Tuberculose maladie 8-15%/an PVVIH 5-10% VIH - Décès en l’absence de ttt 90% PVVIH 50% VIH - Infection latente 90 à 95%

III - Présentation de la tuberculose chez le patient séropositif pour le VIH

Tuberculose infection opportuniste la plus fréquente chez les VIH Surrisque de tuberculose à tous les stades de l’infection à VIH Patients sous HAART: 4.6 cas/100 pts années Incidence x 10 par rapport aux séronégatifs Naidoo K, Clinical and Developmental Immunology 2011

Tuberculose pulmonaire Symptomatologie classique (> 200 CD4): toux, dyspnée, hémoptysie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement… Mais présentation pauci à asymptomatique fréquente en particulier si immunodéprimé Sterling TR, CID 2010

Toutes les présentations radiologiques sont possibles Typique 200 CD4 Lobe supérieur, unilatéral, excavation Atypique D’autant que patient immunodéprimé Moins de formes cavitaires Infiltrats interstitiels Foyers alvéolaires uni/plurilobaires, systématisés Lobes inférieurs Normal (jusqu’à 22%) Sterling TR, CID 2010 Keiper MD, Chest 1995

CD4 20 /mm3 CD4 200/mm3 CD4 10 /mm3 Keiper MD, Chest 1995

Fréquence des examens directs négatifs Taux de positivité de l’examen direct : 40 - 50% Densité bacillaire d’autant plus faible que immunodépression importante (ED + si 10 000 BAAR/mL) Moins de formes cavitaires << si miliaire => hémocultures, PBH Retard diagnostic Mortalité VIH-BK avec ED - > ED + VIH-BK avec ED - > BK non VIH avec ED - VIH 2011, ed° Douin Sterling TR, CID 2010

Suspicion BK pulmonaire – VIH Pays à ressources limitées - CAT Diagnostic 3 Examens microscopiques des crachats à 2 jours d’intervalle (1 à J1, 2 J2) Un examen direct positif TB bacillifère Traitement (Isolement si possible*) (*regrouper les pts BK+) Examens directs négatifs Radiographie pulmonaire RP évocatrice TB non bacillifère Traitement RP non contributive Crachats et RP à répéter après quelques jours

Tuberculose extrapulmonaire Plus fréquente: 40-80% chez VIH + / 10-20% chez VIH – fréquence ↗ avec ↘ CD4 Le déficit immunitaire facilite le passage dans le sang

Tuberculose extrapulmonaire Types d’atteinte: Ganglionnaire: très fréquente Atteintes séreuses Génito-urinaire Système nerveux central Ostéoarticulaire Diagnostic histologique et microbiologique

IV- Co-infection VIH – BK traitement Traitement antituberculose Traitement antirétroviral Traitement complémentaire Cas particuliers IRIS

1- Traitement anti-tuberculose* Objectif Molécules Combinaison Gestion des effets indésirables (* antituberculeux)

Objectif du traitement antituberculose

Objectif du traitement antituberculose Guérir le malade de sa tuberculose Eviter le décès que peut entrainer une tuberculose évolutive ou ses effets tardifs Eviter les rechutes de la TB Eviter le développement de pharmacorésistances Diminuer la transmission de la maladie à d’autres personnes+++ OMS 2005

Molécules Chez un sujet, la population de bacilles tuberculeux se compose: bacilles métaboliquement actifs, en multiplication continue dans les cavités bacilles à l’intérieur de cellules, comme les macrophages bacilles semi-quiescents (persistants) ayant une activité métabolique occasionnelle, par poussées bacilles quiescents disparaissant ou mourant d’eux-mêmes Diversité des antituberculoses Longueur du traitement antituberculose (car destruction des bacilles semi-quiescents difficile) OMS 2005

Isoniazide, INH (H) Bactéricide IC et EC : détruit 90% de la population bacillaire totale. Efficacité maximale sur les bacilles métaboliquement actifs, en multiplication continue 5 mg/kg/j Neuropathie, hépatotoxicité, troubles psychiatriques

Rifampicine, RMP (R) Inhibe ARN polymérase Bactéricide IC et EC, détruit les bacilles semi-quiescents que l’INH n’atteint pas 10 mg/kg/j

Rifampicine, RMP (R) Effets secondaires: -Coloration des humeurs -Troubles digestifs -Hépatite -Allergie -Induction enzymatique  interactions med. -Prise intermittente : réaction d’hypersensibilité avec Sd pseudogrippal, anémie hémolytique, thrombopénie, IRA

Pyrazinamide, PZA (Z) Bactéricide Détruit les bacilles IC en milieu acide, à l’intérieur des cellules (macrophages) 25 mg/kg/j sans dépasser 1500 – 2000 mg/j

Pyrazinamide, PZA (Z) Effets secondaires -Hépatite, arthralgies -Hyperuricémie -(troubles digestifs, éruption cutanée)

Ethambutol, EMB (E) Antimétabolite, bloque synthèse ARN Bactériostatique, EC 15mg/kg Arrêt si diminution vision, perception des couleurs: NORB

Gestions de effets indésirables Plus fréquents chez VIH (20-40%) Principalement dans les 2 premiers mois de traitement

Prurit, éruption cutanée - Rechercher autre cause (prurit préexistant ? ↔ VIH) - Antihistaminique NB : prurit sine materia fréquent chez Africains OMS 2005

Prurit, éruption cutanée Si survenue d’une éruption: Arrêt des antituberculoses jusqu’à disparition des lésions En cas de réaction grave: corticoïde (1mg/kg) Réintroduction des antituberculoses INH puis RMP puis PZA puis EMB puis SMY A dose progressivement croissante sur 3 jours chacun Parallèlement: prescription de 2 antiBK jamais reçus selon possibilités locales OMS 2005

Hépatite Clinique (éducation du patient): vomissement, ictère, syndrome confusionnel, hépatomégalie Si pas bilan hépatique réalisable: reprendre le ttt antituberculose 2 S après la disparition de l’ictère Si Bilan hépatique: -Transaminases < 3N : bilan hebdomadaire, vérifier posologie /poids -Transaminases: 3 -6 N => stop PZA, prolonger de 3 mois la bithérapie -Transaminases > 6N => arrêt du traitement => INH ensuite repris à + faible dose (3 à 4 mg/kg) +/- ttt alternatif si échec et si disponible

Si ce ttt poursuivi: durée 18 - 24 mois Si tuberculose menaçant le pronostic vital: le temps de la suspension du traitement donner SMY + EMB + quinolone (ex ofloxacine*) (non hépatotoxique) Si ce ttt poursuivi: durée 18 - 24 mois * + fortes doses /dose pyogène Recommandations OMS 2010

VIH + et -: traitements identiques

VIH + et -: traitements identiques Isoniazide (H: 5 mg/kg/j) Rifampicine (R: 10mg/kg/j) Pyrazinamide (Z: 20mg/kg/j) Ethambutol(E: 15mg/kg/j) 2HRZE/4HR Guidelines OMS 2010

VIH + et -: traitements identiques (2/2) Durée Ttt de 6 mois Certains experts recommandent TB méningée: 9 - 12 mois (+/- SMY au lieu de EMB) TB ostéoarticulaire: 9 mois Guidelines OMS 2010

Suivi Visite mensuelle: adapter dosage au poids du patient, tolérance Contrôle crachats M2 M5, M6 (si crachats négatifs M0, M2: arrêt du suivi microbiologique) Si crachats positifs à M2: les contrôler à M3 Pas de suivi radiologique: inutile et dispendieux Contrôle BH souhaitable (mais pas obligatoire) OMS 2010

Efficacité du traitement antiBK chez le patient VIH Quand ttt achevé: même évolution clinique, radiologique ou microbiologique (sauf gain de poids, plus faible en cas de séropositivité) Létalité Supérieure : en Afrique sub-saharienne jusque 30% VIH+ vs 4-9% VIH - Liée BK puis autres IO => cotrimoxazole Létalité VIH+ ED - > ED+ Taux de rechute un peu plus élevée chez VIH certains ont proposé une prophylaxie post-thérapeutique, allongement traitement: non validé

2- Traitement anti rétroviral Quel traitement? Quand?

Quel traitement? Rifamycines indispensables au traitement antiBK RMP très puissant inducteur du Cyp450 => interaction majeure avec IP et INNTI Ne pas associer NVP ou IP avec RMP (Rifabutine: Moins inductrice, Aussi efficace Utilisable avec IP (↘ RBT, dosage) Mais pas disponible et coût prohibitif) Pas d’interaction analogues nucléosidiques, nucléotidiques et antiBK

Traitement ARV de 1ère ligne en cas de tuberculose 2 INTI + EFZ En préférant pour INTI: AZT ou TDF + FTC ou 3TC INNTI: EFZ Moins d’interactions ! contre-indiqué T1 grossesse si > 60 kg: discuter 800 mg/j , (dosage: non disponibles en PED) OMS 2010

Si intolérance ou CI à EFV 3 INTI (AZT+3TC+ABC ou AZT+3TC+TDF) uniquement le temps de la CI ou au maximum le temps du TTT anti-TB ne pas prolonger ce TTT après la TB +++ OMS 2010

Anti-intégrase Anti-CCR5 RMP ↘ raltégravir de 41-60% => ne pas utiliser RBT-RAL: pas d’interactions mais pas de données cliniques Anti-CCR5 RMP↘ 78% antiCCR5 Peut être proposé d’↗ maraviroc 600mgx2 mais absence de données cliniques Maraviroc et RBT: pas de données cliniques CID 2010- Sterling VIH Douin ed° 2011

Quand les instaurer ? ANTIRETROVIRAUX à introduire dans un second temps Pas trop vite Cumul des effets indésirables Difficulté à identifier le médicament responsable en cas d’intolérance - Interactions médicamenteuses - Syndrome de restauration immunitaire - Nombre important de comprimés (observance) Mais pas trop tard …. Surmortalité (survenue d’autres IO)

Earlier vs later start of ART in HIV-infected adults with tuberculosis Essai ouvert, prospectif, randomisé, multicentrique Tuberculose-VIH avec CD4 ≤ 200CD4/mm3 661 pts, suivi médian 25 mois, CD4 médian 25/mm3, CV médiane: 5.64lg D4T, 3TC, EFV puis NVP Traitement précoce 2 semaines +/- 4 jours 59 DC/332 (18%) IRIS x 2.51 (p <0.001) Traitement tardif 8 semaines +/- 4 jours 90 DC /329 (27%), p 0.006 Bénéfice à Introduire précocement ARV si ≤ 200 CD4 Malgré le surrisque d’IRIS Etude Camelia Blanc FX NEJM 2011

Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment (1/2) Etude ouverte, randomisée, contrôlée Inclusion: Afrique du Sud, 642 pts, tuberculose pulmonaire, VIH+, CD4< 500/mm3 CD4 médian 150/mm3, CV médiane:161 000 cp/mL DDI, 3TC, EFZ Etude SAPIT Abdool Karim SS NEJM 2011

Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment (2/2) Ttt Précoce (4 1ères semaines de ttt ) Ttt tardif (4 1ères sem du ttt d’entretien) DC-AIDS incidence Pts années (pa) 6.9/100 7.8/100 P = 0.73 Si < 50 CD4/mm3 8.5/100pa 26.3/100pa p=0.06 Si ≥ 50 CD4/mm3 6.6/ 100pa 4.4/100pa Incidence IRIS 20.1 /100pa 7.7 cas/100pa p≤.001 46.8/100pa 9.9/100pa P=0.01, RR=4.7 15.8/100pa 7.2/100pa P=0.02, RR=2.1 EI-changement ARV 10 pt 1 pt p=.006 < 50 CD4 introduire rapidement ARV > 50 CD4 introduction peut être différée (mais pas trop : bras ttt séquentiel: majoration de la mortalité de 56%) Etude SAPIT Abdool Karim SS NEJM 2011

Timing of Antiretroviral Therapy for HIV-1 Infection and Tuberculosis (1/2) Etude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique (26 centres, 4 continents) Critères inclusion: 809 pts, CD4 < 250/mm3 Caractéristiques: CD4 médians 77/mm3, CV médiane 5.43log 09-2006, 08-2009 EFZ 600mg/j, TDF, FTC Critère de jgt principal : survie à S48 sans nouvel évènement classant sida Havlir D, NEJM 2011 Etude ACTG A5221

Timing of Antiretroviral Therapy for HIV-1 Infection and Tuberculosis (2/2) Ttt Précoce ( 2 1ères semaines) Ttt Tardif S8 –S12 DC-AIDS (%) 12.9 16.1 p =0.45 Si < 50 CD4/mm3 15.5 26.6 p= 0.02 Si ≥50 CD4/mm3 11.5 10.3 p=0.67 IRIS 11% 5% p=0.02 EI grade 3 / 4 lié IRIS 40% 47% P=0.80 DC lié IRIS CV < 400cp/mL S48 74% EI 18% - Introduction précoce des ARV est sans danger - Si < 50 CD4 introduction précoce ↘ mortalité Havlir D, NEJM 2011 Etude ACTG A5221

Introduction des ARV: les recommandations OMS: ARV à introduire dans les 8 1ères semaines Françaises => Patients très immunodéprimés: début possible à partir du 15eme jour du traitement antiBK Patients peu immunodéprimés, on peut attendre un mois

3-Traitement complémentaire Corticoïdes Cotrimoxazole

CORTICOIDES TB meningée Pericardite tuberculeuse Indications pouvant être discutées : Epanchement pleural tuberculeux important Insuffisance surrénalienne Miliaire hypoxémiante Laryngite tuberculeuse (avec obstruction des voies respiratoires menaçant la vie du sujet) Réactions graves d’hypersensibilité aux antituberculoses TB des voies urinaires (pour éviter les sténoses urétérales) Hypertrophie ganglionnaire massive entraînant des compressions Posologie: 0.5 à 2 mg/kg/j OMS 2010 OMS 2005 OMS 2005

PLACE du COTRIMOXAZOLE en PED Essai randomisé contrôlé (cotrimoxazole vs placebo), multicentrique, Abdidjan 10 - 1995, 04-1998 771 HIV+ avec TB pulmonaire bacillifère CD4 median: 317 /L (# 40% > 350 CD4, 60% < 350 CD4), âge median: 32 ans Suivi 10 mois Wiktor SZ – Lancet 1999

COTRIMOXAZOLE TMP/SMX 800/160 Placebo Reduction du risque N 386 385 Décès: n / /100 pts annees 51 13·8 86 25.4 56 %, p<0·001 Admission hôpital 29 8.2 47 15 43%, p=0·02 Entérites Septicémies 4 2 11 10 0.04 0.01 EI clinique sévère / bio 12% / 8% 16% / 8% Pas de différence Wiktor SZ – Lancet 1999

=> Introduction du cotrimoxazole pour tout patient séropositif pour le VIH ayant une tuberculose OMS 2005 et 2010

4- Cas particuliers Tuberculose MDR Grossesse Dysfonction rénale Perturbation bilan hépatique

Tuberculose Résistante (1) Définitions Tuberculose multirésistante (MDR): bacille résistant à au moins INH et RMP Tuberculose ultrarésistante (XDR): MDR + résistance FQ + résistante au moins 1 des 3 molécules injectables de 2nde ligne (kanamycine, amikacine, capréomycine)

Tuberculose Résistante (2) A l’échelle mondiale: 3 % pour les nouveaux cas 15% des pts préalablement traités Afrique: Niveau les plus faibles de MDR (sauf Afrique du sud), néanmoins: 6% des pts prétraités 

TB résistante En pratique, en routine, au Burundi et RDC aucun moyen de savoir si souche résistante (nécessité de cultures) ne peut être évoqué que si échec ou rechute si observance présumée bonne patient venant de pays à risque (Afrique du sud ++) les CAT suivantes ne sont données qu’à titre indicatif

Tuberculose Résistante (3) Tuberculose Monorésistante Test de sensibilité impératif chez prétraités Resistance RMP => INH+EMB+FQ+PZA 2 mois puis INH+EMB+FQ au total 12- 18 mois Resistance INH -bas niveau : *peu sévère : 5 mg/kg, inhémie, tt classique 6 mois *formes sévères: laisser INH et ajouter FQ ou aminoside pendant 2 mois puis RH plus E ou Z ou FQ - 7 mois -haut niveau : *Formes peu sévères : RE 7 mois *Sévères: ajout FQ ou aminoside ou laisser PZA toute la durée du ttt Résistance PZA: 3 HRE/ 6 HR

Tuberculose Résistante (4) MDR : Au moins 4 molécules avec activité TTT ne se conçoit qu’en milieu spécialisé Durée ttt injectable au moins 6 mois ( au moins 4 mois après négativation culture) Au total au moins 18 mois après négativation des cultures (24 mois si évolution chronique et forme extensive) OMS 2010

Grossesse Pas de Contre-indication aux anti BK de 1ère ligne: INH, EMB, PZA*, RMP * CI du PZA à T1 abandonnée Sont contre-indiqués: -Streptomycine (risque de surdité définitive de l’enfant) -Médicaments de seconde intention: fluoroquinolones, l’éthionamide et protionamide (tératogènes)   Allaitement: pas de contre-indication pour les antiBK OMS 2005 et 2010

Concernant les ARV durant la grossesse: EFZ+FTC+TDF (Atripla): autorisé après le 1er trimestre Si non: 3 INTI

A l’accouchement, prise en charge du nouveau né: Eliminer TB active Puis INH 6 mois Puis vaccination par le BCG Concernant VIH (QS) ! En pratique, quadrithérapie préférée par pédiatre Supplémenter les femmes enceintes et allaitantes en pyridoxine OMS 2010 OMS 2010

Dysfonction hépatique ALAT > 3 N: Eviter le PZA, en fonction de la gravité de l’atteinte il est proposé: Régime à 2 molécules hépatotoxiques: INH, RMP, EMB : 9 mois INH, RMP, SMY: 2 mois puis INH, RMP 6 mois Régime à 1 molécule hépatotoxique: INH, EMB, SMY: 2 mois puis INH et EMB 10 mois Aucune molécule hépatotoxique: SMY, EMB, FQ: 18–24 mois OMS 2005 et 2010

Insuffisance rénale Antituberculoses: Traitement classique (2HRZE/4HR) Avec adaptation des posologies de PZA et EMB Eviter SMY (si necessaire adaptation posologie) Supplementation en pyridoxine si disponible OMS 2010 Antirétroviraux (QS): Adaptation posologie TDF et FTC si clairance < 50mL/min

IRIS Aggravation temporaire signes cliniques et radiologiques après l’introduction des ARV (dans les 3 1ers mois, médiane 2 S) Incidence 8 – 43% FDR: CV élevée, CD4 < 100/mm3, rapidité de la ↘ CV, extension de la tuberculose, précocité de l’introduction des ARV

IRIS (2/2) Diagnostic d’élimination: exclure autres IO, échec du traitement antiBK Régression spontanée des symptômes CAT : Poursuite ARV sauf si pronostic vital menacé Traitement symptomatique Formes sévères (détresse respiratoire, atteinte SNC): CTC 1.5 mg/kg-2S puis 0.75 mg/kg 2 S puis arrêt

V - Prophylaxie Prophylaxie primaire Prévention de l’exposition Dépistage Chimioprophylaxie Prophylaxie secondaire

4 méthodes de prévention de la tuberculose : 3Is et ART Contrôle de l’infection (tuberculosis Infection control): pratiques visant à réduire la transmission de la TB dans les collectivités, familles Intensified case finding (intensifier le dépistage des cas de tuberculose) Isoniazid preventive therapy (IPT) ART

Prophylaxie Primaire: a - prévention de l’exposition TTT précoce +++ (= diagnostic précoce !!) Lors hospitalisation: (Isolement respiratoire) et aération régulière de la chambre. Laissez les portes fermées et les fenêtres ouvertes (BAAR sensibles aux UV) (Masque pour soignants mais non réalisable en général) Visite interdite aux immunodéprimés OMS 2005

b - Intensifier le dépistage des cas de tuberculose Rechercher signes d’appel: Toux > 3 semaines, perte de poids, fièvre ou sueurs nocturnes, asthénie, anorexie => Dépistage BK crachats

Prophylaxie Primaire: c - chimioprophylaxie INH aux patients atteints d’une infection latente par Mycobacterium tuberculosis pour éviter l’évolution vers la tuberculose active Après avoir exclu la présence d’une tuberculose active +++ limite et difficulté de cette stratégie

c – chimioprophylaxie (2) Bénéfice démontré en zone de forte endémie IDR > 5mm chez les PVVIH non vaccinés, > 10 mm vaccinés INH 5 mg/kg – 9 mois Limites: risque de sélection de résistance si TB maladie bénéfice du TPI décroît après 1 à 2 ans en zone de forte prévalence VIH Yeni -2010

Reconstitution immunitaire = ARV = Réduction de 67% (95% CI 61–73) de l’incidence de la tuberculose dans les pays de faible et haute endémie tuberculeuse Lawn SD – Lancet 2011

Conclusion Y penser VIH => BK ET BK => VIH +++ Augmentation de l’incidence, gravité La diagnostiquer peut être un challenge Une prise en charge délicate