Le problème du dépistage des cancers Catherine Hill Institut Gustave Roussy

Les débats les plus chauds Dépistage du cancer de la prostate par dosage de PSA Dépistage du cancer du sein (avant 50 ans ?)

Dépistage du cancer de la prostate, il faut connaitre Le risque de mourir d’un cancer de la prostate La fréquence du cancer de la prostate L’étendue de l’épidémie induite par le dépistage La réduction du risque de décès par le dépistage Les effets indésirables des traitements

Risque de décès par cancer de la prostate Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la mort, 47 mourront d’un cancer de la prostate, avec les risques observés en 2008, et il y aura : 0 décès entre 0 et 49 ans 7 décès entre 50 et 74 ans et 40 décès à partir de 75 ans Le risque est donc très faible avant 75 ans

Risque de décès par cancer de la prostate Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la mort, il y aura 7 décès entre 50 et 74 ans i.e. en 24 ans Or 80% d’hommes interrogés par Gigerenzer et coll. (JNCI 2009) pensent qu’en suivant 10 ans 1000 hommes de 50 ans avec un dépistage, on évitera 10 décès, et 41% attendent une réduction d’au moins 100 décès Le risque de décès par cancer de la prostate est donc surestimé d’au moins un facteur 10, et souvent d’un facteur 100

2. Fréquence du cancer de la prostate Rich AR. J Urology 1935 repris dans Int J Epidemiol 2007 292 autopsies d’hommes de 50 ans et +, une coupe par prostate « Alors que la fréquence avec laquelle ce cancer est retrouvé dans les coupes est étonnamment élevée, l’incidence réelle de cet état est, selon toutes probabilités, encore plus élevée » Cette diapositive présente des données publiées dans un journal d’urologie en 1935 et republiées dans un journal d’épidémiologie en 2007. C’est assez exceptionnel. Arnold Rice Rich a fait une coupe par prostate chez les 292 hommes morts dans son hôpital pendant une période de 3 ans. Il trouve des cancers avec une fréquence étonnamment élevée, et cette fréquence augmente avec l’âge ce qui n’étonnera personne. ?

2. Fréquence du cancer de la prostate Sakr WA, Eur Urol, 1996,30,138-144, cité par Martin RM Int J Epidemiol 2007. Autopsies de 525 hommes, décès dû à trauma, 10 à 14 coupes par prostate Ce travail a ensuite été répété avec plus de coupes par prostate. Je vous montre le résultat d’une seule étude mais il en existe beaucoup d’autres et elles sont tout à fait concordantes. On trouve beaucoup plus de cancers de la prostate si on fait une douzaine de coupes que si on en fait une seule. Pour résumer cette fréquence du cancer dans la prostate en fonction de l’âge, on peut se rappeler qu’elle est de 30% à 30 ans et de 80% à 80 ans

2. Fréquence du cancer de la prostate Sakr WA, Eur Urol, 1996,30,138-144, cité par Martin RM Int J Epidemiol 2007. Autopsies de 525 hommes, décès dû à trauma, 10 à 14 coupes par prostate Sur cette base, on peut estimer que 4 des 6 millions d’hommes de 55 à 74 ans seraient trouvés être porteurs d’un cancer de la prostate en France si on les autopsiait Ce travail a ensuite été répété avec plus de coupes par prostate. Je vous montre le résultat d’une seule étude mais il en existe beaucoup d’autres et elles sont tout à fait concordantes. On trouve beaucoup plus de cancers de la prostate si on fait une douzaine de coupes que si on en fait une seule. Pour résumer cette fréquence du cancer dans la prostate en fonction de l’âge, on peut se rappeler qu’elle est de 30% à 30 ans et de 80% à 80 ans

2. Fréquence du cancer de la prostate ou plutôt fréquence du cancer dans la prostate Extraordinairement élevée, Augmente avec l’âge de 30% à 30 ans à 80% à 80 ans

Surdiagnostic Le diagnostic d’un état qui ne serait pas devenu cliniquement symptomatique s’il n’avait pas été détecté The third bias related to early diagnosis and survival is …. (It should be pointed out that overdx is almost impossible to document in a living individual. When a case is treated, as it almost always is, long-term survival is attributed to the treatment and is labeled a cure. In the rare instances when it is not treated because of old age or other contraindication, the overdx case cannot be confirmed as such while the patient is still alive because, by definition, it must remain asymptomatic until the patient dies from other causes. These problems with documentation probably explain why overdx has received relatively little attention. )

Surdiagnostic Maladie semblable à une vraie maladie, mais qui n’aurait jamais ennuyé le patient : elle n’aurait jamais causé de symptôme elle serait restée infra clinique jusqu’à ce que la personne meure d’une autre cause Problèmes : Le résultat du traitement d’un cas de surdiagnostic ne peut qu’être un succès Le traitement peut seulement avoir des effets indésirables 11

3. Etendue de l’épidémie due au dépistage

L’incidence, c’est à dire la fréquence des nouveaux diagnostics, augmente très rapidement. La mortalité diminue depuis 1989, de 2% par an jusqu’en 2003 et de 4% par an de 2003 à 2009 Le fréquence augmente. Cette figure montre les évolutions de l’incidence de 1975 à 2005 et de la mortalité de 1975 à 2007. La mortalité est la mortalité dans la population, pas la mortalité des cas, je reviendrai là-dessus tout à l’heure. Ce sont des taux pour 100 000 hommes à âge égal pour enlever l’effet de l’accroissement de la population et l’effet du vieillissement de la population. S’il y a plus de cas simplement parce que la population augmente et/ou parce qu’elle compte plus de gens âgés, il n’y a pas d’augmentation du risque

Mais la baisse de mortalité s’observe aussi au Royaume-Uni, où l’incidence augmente beaucoup moins car on y fait beaucoup moins de dosages de PSA Vous allez me dire que la baisse de la mortalité est l’effet du dépistage. Le problème est qu’on observe la même baisse de mortalité avec beaucoup moins de dépistage au Royaume-Uni. En 2005, le rapport entre incidence et mortalité est égal à 9 en France et inférieur à 4 au Royaume-Uni La survie après diagnostic est certes moins bonne au Royaume-Uni. Mais toute la question est de savoir si c’est simplement parce qu’en France on ajoute aux cas destinés à en mourir des cas qui n’en seraient jamais morts de toute façon, ou si le dépistage est accompagné d’un réel bénéfice

3. Etendue de l’épidémie due au dépistage A cause du dépistage, on est passé de 11 000 cas par an en 1980 à 19 000 cas en 1990, 40 000 cas en 2000 et 62 000 cas en 2005 71 000 cas en 2011 Ces sont des estimations. D’après la CNAM (www.ameli.fr) le nombre de diagnostic a cessé d’augmenter en 2008

4. La réduction du risque de décès due au dépistage Essais Norkopping Québec Américain Européen sauf Suède Suède

Effet du dépistage du cancer de la prostate sur le risque de décès Essai Nb décès/Effectif total Rapport des risques IC95%] Dépistage Pas dépistage Norrkoping 20/1 494 97/7532 1,04 [0,64-1,68] Québec 153/31133 75/15353 1,01 [0,76-1,34] Etats-Unis 92/38 343 82/38 350 1,11 [0,83-1,49] Europe ~250/76 915 ~344/93 233 0,84 [0,70-1,01] sans Suède Suède 44/9 952 78/9 952 0,56 [0,39 -0,80] Total 559/160 000 676/160 000 0,88 [0,78-1,00] Effet du dépistage p=0,05 Test d‘hétérogénéité p=0,04 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Dépistage mieux Dépistage pire |

4. La réduction du risque de décès due au dépistage augmenté de 11% dans l’essai américain et diminué de 16% dans l’essai européen sauf Suède diminué de 44% dans l’essai suédois Le plus raisonnable est de faire la synthèse de tous les essais d’où une réduction significative de 12% Choisir l’essai le plus favorable conduit à une réduction très optimiste du risque de 44%

5. Les effets indésirables des traitements, d’après Gomella 2009 Prostatectomie : 60 à 90% des patients ont des problèmes d’érection 1 an après, amélioration ultérieure en général 1 à 12% de saignements importants 4 à 50% d’incontinence d’effort modérée 0 à 15% d’incontinence d’effort importante 2 à 9% de sténose de l’urètre Curiethérapie, radiothérapie : 40% d’impuissance 3 à 5 ans après curie et 80% d’impuissance après radiothérapie Hormonothérapie 50 à 100% de problèmes d’érection Impuissance et/ou incontinence chez 50% des patients Howard 2009

Bilan des avantages et des inconvénients du dépistage En supposant que le dépistage réduit le risque de décès de 20%, il conduira à éviter 1 décès pour 1 410 hommes de 50 à 69 ans suivis 10 ans En contrepartie, on aura diagnostiqué et traité 48 cancers qui n’auraient pas entrainé la mort et dont le traitement aura induit l’impuissance ou l’incontinence chez la moitié des patients. D’après Barry N Eng J Med

Conclusion Il est temps de conclure que la balance bénéfice risque est en défaveur du dépistage du cancer de la prostate avant 75 ans ! A moins que l’impuissance et l’incontinence ne vous paraissent des inconvénients négligeables

Le dépistage du cancer du sein 22

Recours à la mammographie, données 2008-2009 de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires de l’Assurance maladie, régime général

Avantage et inconvénients du dépistage L’avantage attendu est la réduction de la mortalité par cancer du sein Les inconvénients sont Faux positif : dépistage avec mammographie anormale conduisant à des examens complémentaires, cause de beaucoup d’angoisse Surdiagnostic : diagnostic d’un cancer qui ne serait jamais devenu cliniquement détectable du vivant de la femme Risque de cancer radio-induit par les mammographies répétées 24

La réduction relative de la mortalité par cancer du sein dans les essais dépend assez peu de l’âge 39-49 Age 50-59 60-69 70-74 Total Réduction du risque relatif [95% IC] -15% [- 25%;-4%] X 1,4 -14% [-25%;-1%] -32% [-46%;-13%] 12% [-26%;72%] -15% [-25%;-4%] -50% 0% 100% Dépistage mieux Dépistage pire Effet du dépistage : p < 0.0001 Test de tendance: p = 0,22 Test d’hétérogénéité: p = 0,04 D’après Nelson et al. Annals of Internal Medicine 2009

Remarque 1 Dans la plupart des essais, les femmes ont eu un dépistage environ tous les 2 ans (tous les ans dans l’essai Age). La réduction du risque observée est donc l’effet de l’ensemble du programme de dépistage, et pas seulement l’effet du premier dépistage.

Remarque 2 Les essais mesurent le résultat de l’invitation au dépistage et non du dépistage réalisé. Si la compliance n’est pas parfaite, c’est-à-dire s’il y a : des femmes non dépistées dans le groupe dépistage et des femmes dépistées dans le groupe témoin, ils en sous estiment le bénéfice (par dilution). On peut estimer l’effet du dépistage réalisé (Cuzick, Statistics in Medicine 1997), prenons l’exemple de l’essai Age

Correction :  1,4 ( 24%/17%) Réduction du risque 24% Risque relatif = 0,17/0,23=0,76 Réduction du risque 24%

Avantage : réduction de la mortalité La méta-analyse des essais montre une réduction du risque de mourir d’un cancer de 15% dans le groupe invité au dépistage par rapport au groupe non invité. On peut estimer que le dépistage réalisé réduit le risque d’environ 20% (~15%1,4)

Avantage : réduction de la mortalité Réduire de 20% le risque de mourir d’un cancer du sein, c’est relativement bien, mais quel est le risque de mourir si on ne fait pas de dépistage ? Il faut préciser la durée du suivi. Nous avons pris 10 ans. Nous pouvons maintenant calculer la réduction absolue du risque

Risque de mourir d’un cancer du sein en France en 2009 Si on suit 1000 femmes de la naissance à la mort en leur faisant courir les risques observés en 2009, on aura 40 décès par cancer du sein : <1 entre 35 et 39 ans 2 entre 40 et 49 ans 4 entre 50 et 59 ans 7 entre 60 et 69 ans 8 entre 70 et 79 ans 19 à partir de 80 ans

La mortalité par cancer du sein entre 40 ans et 49 ans est égale à 1,9 pour 1000 en 10 ans (0,19 pour 1000 personnes-années). 36% de ces femmes ont eu un dépistage, ce dépistage a réduit le risque de 20% donc le risque est de 2,1 pour 1000 en 10 ans chez les femmes déclarant ne pas être dépistées et de 1,7 pour 1000 en 10 ans chez les femmes dépistées. Le bénéfice est de 0,4 pour 1000 femmes en 10 ans (0,4=2,1-1,7) et il faut dépister 2 400 femmes (1/0,4 pour 1000) pour éviter 1 décès par cancer du sein en 10 années

L’avantage apporté par le dépistage augmente avec l’âge au premier dépistage, parce que le risque augmente avec l’âge Age Risque de décès par cancer du sein en 10 ans, France % dépistage en France Réduction du risque avec dépistage fait Femmes à dépister pour éviter 1 décès en 10 ans 40 1,9 pour 1000 47% 20% 2 400 50 4,2 pour 1000 68% 1 000 60 6,6 pour 1000 66% 700 70 8,2 pour 1000 56% 500 Source INSERM cepiDC données 2009 Baromètre Santé Nelson 2009 + Cuzick 1997

Voyons les inconvénients Avantage : bilan Avant 50 ans, la réduction du risque apportée par le dépistage est faible parce que le risque absolu est faible. Pour éviter un décès en 10 ans, il faut dépister 2 400 femmes. Voyons les inconvénients

Risque de faux positif Une mammographie positive conduit à des examens complémentaires et inquiète la femme. Or il y a plus de mammographies positives chez les femmes jeunes dont les seins sont plus denses. Il y a aussi plus de mammographies positives quand c’est une première mammographie : 13% versus 9% dans le programme national 2004-2006

Faux positif d’un dépistage (dans un programme américain) Age Faux positif mammographies 40-49 10% 50-59 9% 60-69 8% 70-79 7% 80-89 6% D’après Nelson et al. Annals Internal Medicine 2009

Age Faux positif Complément Biopsie mammographies imagerie Examens complémentaires, pour un dépistage (dans un programme américain) Age Faux positif Complément Biopsie mammographies imagerie 40-49 10% 8% 0,9% 50-59 9% 8% 1,1% 60-69 8% 7% 1,2% 70-79 7% 6% 1,2% 80-89 6% 6% 1,1% D’après Nelson et al. Annals Internal Medicine 2009

Le risque de faux positif est de 10% à chaque dépistage chez une femme de 40 ans. Si une femme vient tous les deux ans pour un dépistage, et si le risque de faux positif n’est pas modifié par des dépistages antérieurs négatifs, alors la probabilité d’avoir au moins une mammographie positive à tort sur 5 dépistages entre 40 et 49 ans est 41%. Près d’une femme sur 2 aura une mammographie positive en 10 ans

Le risque de biopsie est de 0,9% à chaque dépistage chez une femme de 40 ans. Si une femme vient tous les deux ans pour un dépistage, et si le risque de biopsie n’est pas modifié par des dépistages antérieurs négatifs, alors 1 femme sur 25 aura au moins une biopsie sur 5 dépistages entre 40 et 49 ans D’après Nelson et al. Annals Internal Medicine 2009

Conclusion selon l’âge au premier dépistage, 10 ans de suivi, 5 dépistages (1 tous les 2 ans) Femmes Avec 5 dépistages en10 ans > 1 mammo+ > 1 biopsie Décès K du sein Total Evité 40 2 400 950 110 4 1 50 1 000 380 60 700 220 70 500 160 30

Le surdiagnostic Définition : présence d'un cancer du sein asymptomatique, qui n'aurait jamais été découvert au cours de la vie de la patiente si elle n’avait pas fait de dépistage, deux possibilités - cancer qui ne progresse jamais ou qui régresse spontanément, - cancer qui progresse suffisamment lentement pour que la patiente décède d’autre chose avant que le cancer ne devienne symptomatique Ne pas confondre avec faux-positifs : examens positifs mais histologie (examen de référence) bénigne

Estimation du surdiagnostic La mise en place d’un programme de dépistage chez des patientes d’une classe d’âge donnée se traduit par : - une augmentation de l’incidence liée à l’avance du diagnostic et au surdiagnostic dans cette classe d’âge - suivie d’une diminution de l’incidence des cancers aux âges ultérieurs Sans surdiagnostic : excès d’incidence - déficit = 0 Avec surdiagnostic : excès d’incidence -  déficit  = surdiagnostic

Sans surdiagnostic : E = D D’après Paci et al. Breast Cancer Research 2006

Avec surdiagnostic S = E – D

L’estimation du nombre de surdiagnostic dépend beaucoup du suivi pris en compte

Exemple de calcul à partir d’un programme de dépistage de cancer du sein par mammographie portant sur > 1 million de patientes en Hollande de gelder et al. Epidemiologic review 2011 Le nombre de surdiagnostic S varie beaucoup en fonction de la participation au dépistage et du suivi pris en compte. Dans l’exemple, il dépasse 2000 et même 2500 quelques années après le début du programme, mais une fois le programme stabilisé, et il devient égal à 767 avec un suivi prolongé

Le surdiagnostic est un pourcentage Les estimations de ce pourcentage varient de 1% à 54% dans la littérature, en fonction du suivi et de la définition du dénominateur. Le dénominateur est, au choix, le nombre de cancers du sein diagnostiqués : - sans (ou avec) dépistage - dans une population suivie de 0 à 100 ans (vie entière) 50 à 100 ans (à partir de l’âge du dépistage) 50 à 69/74 ans (âges du dépistage) - un nombre de cancers du sein trouvés par le dépistage

Exemple de calcul à partir de données hollandaises (de gelder et al Exemple de calcul à partir de données hollandaises (de gelder et al. Epidemiologic review 2011). Numérateur N = 767 Dénominateurs S : nombre de cancers du sein diagnostiqués - sans dépistage et dans la population suivie de N/S 0 à 100 ans (vie entière) : 27 223 2,8% 50 à 100 ans (à partir âge dépistage) 21 423 3,6% 50 à 69/74 ans (âges du dépistage) 15 287 5,0% - ou nombre de cancers du sein trouvés par le dépistage 8 600 8,9% - avec dépistage 50 à 69/74 ans (âges du dépistage) 16 769 4,6%

Nombre de cas sans dépistage Autre estimateur Nombre de cas avec - Nombre de cas sans dépistage Nombre de cas sans dépistage dans la population suivie aux âges du dépistage soit : (16 769 - 15 287)/ 15 287 = 9,7%

Ces estimateurs sont vraiment utilisés Dénominateur Cancers du sein Référence Suivi Estimation Sans dépistage 0-100 ans De Koning 2006 Complet 3% 50-100 ans Moss 2005 Zackrisson 2006 Puliti 2009 5 à 13 ans 15 ans 5 à 10 ans -6% à 31% 10% 1% à 13% 50 à 69/74 ans Paci 2006 Jorgensen 2009 4 pays Jorgensen 2009 DK 7 à 9 ans 2 à 10 ans 4,6% 52% 33%

Ces estimateurs sont vraiment utilisés Dénominateur : Cancers du sein Référence Suivi Estimation Avec dépistage Duffy 2005 Olsen 2006 Duffy 2010 Complet 1% à 2% 4,8% 12% Trouvés par dépistage Welch 2010 15 ans 24% Autre estimateur (Avec-Sans)/Sans in situ exclus Zahl 2004 Jonsson 2005 Morrell 2010 1 à 4 ans 7 à 15 ans 4 à 6 ans 45% à 54% -4% à 54% 30% à 42%

Et le risque de cancer radio-induit ? Une étude récente estime qu’une mammographie numérique avec une double incidence et une mammographie analogique délivrent en moyenne une dose au sein de 3,7 ou 4,7 mGy respectivement Ces doses donnent un risque de décès par cancer du sein sur la vie entière de 1,3 et 1,7 pour 100 000 femmes exposées à 40 ans et un risque inférieur à 1 par million de femmes exposées à 80 ans (BEIR VII) Une mammographie chaque année de 40 à 80 ans est associée avec un risque de décès par cancer du sein sur la vie entière de 20 à 25 pour 100 000 femmes donc moins de 0,03% Source Hendrick RE, Radiology 2010

Conclusions Il faut arrêter de faire des mammographies de dépistage aux femmes de moins de 50 ans sans symptômes ni facteurs de risque génétique. Le gain dépend du risque, et le risque est très faible avant 50 ans. Les inconvénients dépendent assez peu de l’âge. Le risque de surdiagnostic n’est pas très grand quand il est correctement estimé.

En conclusion Beaucoup d’a priori, et beaucoup de fumée. Il faut exiger des données compréhensibles, dans des unités raisonnables : pas de réduction relative de risque sans mesure du risque et conversion en réduction absolue du risque Le gain dépend du risque, si le risque est faible, les possibilités de gain sont encore plus faibles L’âge est aujourd’hui le critère principal de la décision du dépistage. Il n’y a aucune raison conceptuelle à cela. Si on suppose que la réduction relative du risque varie peu et que les inconvénients ne varient pas beaucoup, alors la décision devrait dépendre du risque et seulement du risque

Dépistages recommandés : assez mal faits Col de l’utérus : en 2005, 12% des femmes n’ont jamais eu de frottis et 40% des femmes de 18 à 75 ans n’ont pas eu un frottis dans les 2 ans. 1 500 décès en 2009 Sein de 50 à 74 ans : en 2008-2009 40% des femmes sans mammographie dans les 2 ans Colon-rectum : plus des 2/3 de la population de 50 à 74 ans n’a jamais eu d’Hemoccult. Sources : Baromètre-Santé 2005, HAS 2011 & BEH 2008, Près de la moitié : 47% Population : 40-49 ans: 4,4 millions 50-74 8,9