QUELLE PLACE POUR LES NOUVELLES FAMILLES D’ANTIRETROVIRAUX? JL SCHMIT 28 MARS 2009

DE QUOI PEUT - ON REVER? Transformer nos patients en non –progresseurs! Traiter le virus (ARV), obtenir une indétectabilité assez longtemps pour réduire le réservoir aux cellules « dormantes » Puis renforcer le contrôle immunologique de la réplication virale (vaccin thérapeutique?) Suspendre les ARV quotidiens

STRATEGIES ACTUELLES Suspendre la réplication virale par une trithérapie quotidienne définitive Colonne vertébrale du 1°TT: deux INRT - soucis: métaboliques, risque vasculaire? rénal? résistance 3° molécule: INNRT ou IP ‘ soucis: métabolique, risque hépatique, lipodystrophique, résistance, interactions

STRATEGIES ACTUELLES 2° puis n° ligne: selon génotype si échappement, selon tolérance si effets secondaires Enfuvirtide: place à part (efficacité mais limite liée à la voie sous cutanée +/- tolérée Donc facteurs « clés » du choix: Efficacité, tolérance, durabilité, diffusion cérébrale….

PLUSIEURS CAS DE FIGURE Patient naif: génotype de résistance Patient en échappement virologique: génotype parlant ou pas? Immunologique Effets secondaires avec charge virale indétectable

NOUVEAUX CONCEPTS Augmenter la puissance des associations Multiplier les cibles d’action des ARV Traiter plus tôt? (charge virale plus faible, réservoirs plus restreints?) D’accord, mais sans augmenter les contraintes ni les effets secondaires

ACTUALITES Deux nouvelles classes: Inhibiteurs de l’intégrase Inhibiteurs des co-récepteurs: CCR5 Issues de longues recherches déclenchées par les découvertes concernant le cycle viral Que savent elles faire? Apportent elles des solutions?

CARACTERISTIQUES RALTEGRAVIR MARAVIROC Inhibiteur de l’intégrase Empêche intégration ADN proviral Souches « vierges » Actif quelque soit ancienneté  Pas de résistance croisée avec IRT ou IP MARAVIROC Inhibiteur du CCR5 VIH1 Empêche l’entrée souches à tropisme CCR5 (infection récente); test phénotypique nécessaire préalable (génotypique?) Pas de résistance croisée avec IRT ou IP

CARACTERISTIQUES Métabolisé par UGT1A1 Peu d’interaction métabolique: rifampicine,oméprazole Pas d’utilisation pendant la grossesse (toxicité expérimentale fœtus) Tolérance bonne Interactions médic (métabolisé/CYP 3A4, non inhibiteur, substrat Pglycoprot d’efflux) Tolérance satisfaisante Réserves sur l’impact à long terme sur les défenses anti-infectieuses ou tumorales

CARACTERISTIQUES Pas de diffusion notable dans le cerveau Variabilité pharmacocinétique Résistance par sélection de mutant sur gène de l’intégrase Emergence de variants CXCR4 préexistants Mutants CCR5 ( site boucle V3 de GP120)

EFFICACITE Expérimentés Benchmrk Trio Easier Switchmrk Naifs Startmrk Expérimentés: Motivate 1 et 2 Naifs: essai Merit: <EFV

ISENTRESS® (raltégravir, MSD) Études de phase III, patients prétraités, CV> 1000 copiesTT optimisé +Raltégravir ou placébo BENCHMRK5 1 & 2 5. Steigbigel RT et al. Raltegravir with Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1 InfectionN Engl J Med. 2008;359(4):339–354

BENCHMRK5 1 & 2 : Décroissance de la charge virale à S48 TO : traitement de fond optimisé Sorties d’étude = échec 5. Steigbigel RT et al. Raltegravir with Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1 InfectionN Engl J Med. 2008;359(4):339–354

ANRS 139 TRIO Etude pilote , phase II, non comparative et multicentrique Objectif principal : Evaluation de l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral associant le MK-0518, le darunavir/ritonavir (TMC114/r) et l’etravirine (TMC125) chez les patients infectés par le VIH-1 en échec virologique et porteurs de virus multi-résistants Y. Yazdanpanah 1, C. Fagard 2, D. Descamps 3, A.M. Taburet 4, B. Roquebert 3, I. Tschope 2, C. Katlama 5, G. Pialoux 6, C. Jacomet 7, C. Piketty 8, D. Bollens 9, J.-M. Molina 10, G. Chene 2 and the ANRS 139 TRIO Trial Group 1 Tourcoing Hospital, Tourcoing, France; 2 INSERM U897, Bordeaux, France; 3 Bichat-Claude Bernard Hosp, Paris, France; 4 Kremlin Bicetre Hosp, Paris, France; 5 Pitie-Salpetriere Hosp, Paris, France; 6 Tenon Hosp, Paris, France; 7 Clermont-Ferrand Hosp, Clermont-Ferrand, France; 8 Georges Pompidou Hosp, Paris, France; 9 Saint-Antoine Hosp, Paris, France; 10 Saint-Louis Hosp, Paris, France 170 patients were screened 67 were not eligible mostly because they did not fullfill the study genotypic criteria 103 patients were included 2 discontinued the study treatment, one was lost to follow up and one presented a grade 4 clinical AE 18 18

ANRS 139 TRIO % patients CV< 50 copies/ml S 24 (perdu de vue = échec) 90% (95%CI 85% to 96%) This figure shows the proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ml over time. AT week 24 90% of patients had a HIV RNA < 50 copies/ml It is interesting to point out the fact that bout 60% of patients had a HIV RNA < 50 copies/ml at week 8 OBT GSS GSS = 0 20% GSS = 0.5 39% GSS = 1 26% GSS > 1 17% 19 19

Variation de la CV depuis l’inclusion: ANRS 139 TRIO Variation de la CV depuis l’inclusion: Médiane et IC(log10 copies/ml) 2.4 log10copies/ml (-1.9 to -2.9) This figure shows change from baseline in HIV RNA At week 24 HIV RNA change from baseline was at -2.4 log. Again it is interesting to point out the rapide decrease in HIV RNA in these patients 20 20

ANRS 139 TRIO Gain de CD4 depuis l’inclusion: mediane et IC (cells/mm3) + 99 cells/mm3 (32-147) At week 24, median CD4 change from baseline was at 99 cells. The interquartile range of CD4 change showed a large variation in CD4 change 21 21

ANRS 138 EASIER IntEgrase Inhibitor MK-0518 to Avoid Subcutaneous Injections of EnfuviRtide Essai randomisé de non-infériorité comparant une stratégie de maintien du traitement anti-rétroviral en cours à une stratégie de substitution de l’Enfuvirtide par un inhibiteur de l’intégrase (MK-0518) chez des sujets infectés par le VIH-1, ayant une ARN VIH-1 plasmatique inférieur à 400 copies/ml.

Switching from Stable Lopinavir/Ritonavir (LPV/r)-Based to Raltegravir (RAL)-Based Combination Antiretroviral Therapy (ART) Resulted In a Superior Lipid Profile at Week 12 but Did Not Demonstrate Non-Inferior Virologic Efficacy at Week 24 Joseph Eron*1, Jaime Andrade2, Roberto Zajdenverg3, Cassy Workman4, David A. Cooper5, Benjamin Young6, Xia Xu7, Bach-Yen Nguyen7, Randi Leavitt7, and Peter Sklar7 1University of North Carolina, Chapel Hill, NC, USA; 2Antinguo Hospital Civil de Guadalajara, Guadalajara, Mexico; 3Hospital Escola Sao Francisco de Assis, Rio de Janeiro, Brazil; 4AIDS Research Initiative, Darlinghurst, Australia; 5University of New South Wales, Sydney, Australia; 6Denver Infectious Disease Consultants, Denver, CO, USA; and 7Merck Research Laboratories, West Point, PA, USA 032 033 CROI Main Deck Final.ppt 032 033 CROI Back up Final.ppt

Summary / Conclusions In these studies where virologically suppressed patients on a LPV/r containing regimen were randomized to continue LPV/r or switch to RAL each in combination with background RTIs: The patient population enrolled was heterogeneous with regard to prior ART therapy and included patients who previously experienced virologic failure Raltegravir was superior to LPV/r as measured by % change from baseline in fasting triglycerides, total, and non-HDL cholesterol at Week 12; changes in LDL and HDL from baseline were comparable between the 2 treatment groups Raltegravir did not demonstrate non-inferiority, as measured by proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/mL at Week 24 (NC=F) Both raltegravir and LPV/r were generally well tolerated

RALTEGRAVIR CHEZ LES NAIFS

Tolérance et efficacité d’un régime contenant du Raltergravir Versus Efavirenz STARTMRK Protocol 021 Jeffrey Lennox, Edwin DeJesus, Adriano Lazzarin, Richard Pollard, Jose Valdez Ramalho Madruga, Jing Zhao, Xia Xu, Angela Williams-Diaz, Anthony Rodgers, Mark DiNubile, Bach-Yen Nguyen, Randi Leavitt, and Peter Sklar For the STARTMRK Investigators

STARTMRK - Patient Disposition Randomisation 1:1 entre les deux bras RAL ou EFV 281 Traités par RAL* 282 Traités par EFV* 24 (8.5%) Interruptions dues à: 8- Effets indésirables 4- Défaut d’efficacité 3- Perdus de vue 9- Autres raisons 35 (12.4%) Interruptions dues à: 17- Effets indésirables 2- Défaut d’efficacité 7- Perdus de vue 9- Autres raisons 257 (91.5%) à S48 247 (87.6%) à S48 *En association à TDF/FTC

Pourcentage de patients avec STARTMRK – Pourcentage de patients avec ARN VIH <50 copies/mL (95% IC) (Sortie d’étude = Echec) 100 86% 80 82% 60 Pourcentage de patients avec ARN VIH <50 Copies/mL Non-infériorité p<0.001 40 20 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Semaines Nombre de patients analysables Raltegravir 400 mg b.i.d.* 281 279 281 279 281 279 278 280 280 Efavirenz 600 mg q.d.* 282 282 282 282 281 282 280 281 281 *En association avec TDF/FTC

STARTMRK – Variation du bilan lipidique par rapport à l’inclusion à S48 * RAL ‡ ‡ ‡p<0.001 * EFV ‡ ‡ Co-prescription d’hypolipémiant RAL* # (%) EFV * # (%) ‘’ Nouvelle 3 (1) 11 (4) ‘’ Majorée 4 (1) *En association avec TDF/FTC 30

MARAVIROC

Analyse intermédiaire planifiée 80 Maraviroc chez les patients prétraités avec VIH à tropisme R5 (Phase 2b/3) (1) TO* + Maraviroc (150 mg qd**) MOTIVATE 1 (n = 601) MOTIVATE 2 (n = 475) TO* + Maraviroc (150 mg bid**) TO* + Placebo S24 Analyse intermédiaire planifiée S48 Critères d’inclusion : ARN VIH > 5 000 c/ml Virus CCR5 et absence de mise en évidence de virus CXCR4 > 6 mois de traitement ET/OU résistance à au moins une molécule de 3 classes d’ARV (≥ 2 pour les IPs) Randomisation 2:2:1, stratifiée sur CV et utilisation d’enfuvirtide Etude de supériorité, puissance > 98 % de détecter différence CV de 0,5 log10 c/ml Deux essais parallèles (MOTIVATE 1 et 2) au design identique ont été menés dans des zones géographiques différentes. A l’inclusion les patients devaient être soit en échec virologique, soit sous traitement stable, soit en interruption thérapeutique (environ 20 % des patients). Le critère d’inclusion imposait que le tropisme du virus soit exclusivement R5, ce qui a conduit à exclure, au screening, 56 % des patients. Parmi les 601 patients de MOTIVATE 1 585 ont reçu le traitement de l’essai et sont l’objet de l’analyse intermédiaire à S24. Parmi les 475 patients de MOTIVATE 2, 464 ont reçu le traitement de l’essai. TO = Traitement optimisé * TO = 3 à 6 ARV (RTV booster non considéré comme ARV) ** MVC 150 mg si association à IP/r (sauf TPV/r) ou delavirdine ; 300 mg dans les autres cas Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB

Maraviroc : résultats à S24 (MOTIVATE 1 et 2) (1) 82 Maraviroc : résultats à S24 (MOTIVATE 1 et 2) (1) MVC QD MVC BID Placebo Réduction moyenne CV (ITT) % CV < 50 c/ml (ITT) ARN VIH log10 c/ml ‡ ‡‡ * ** MOTIVATE 1 MOTIVATE 2 48,5 45,6 42,2 40,8 24,6 20,9 MOTIVATE 1 MOTIVATE 2 * Différence = - 0,79 log10 cm/l [IC97,5% = -1,14 ; -0,44] ** Différence = - 0,92 log10 c/m/l [IC97,5% = - 1,28 ; - 0,57] Conclusion : Efficacité de MVC démontrée chez les patients prétraités avec virus R5 Effet antiviral (réduction CV à S24) sous MVC non différent selon les stratifications (CV initiale < ou ≥ 5 log10 c/ml, utilisation ou non ENF) ‡ Différence = - 1,02 log10 cm/l [IC97,5 % = -1,43 ; -0,62] ‡‡ Différence = - 1,04 log10 c/m/l [IC97,5 % = - 1,44 ; - 0,64] Les analyses de réponse virologique (réduction de charge virale et CV indétectable) à S24 ont été réalisées en intention de traiter en considérant pour les patients stoppant le traitement avant S24 ou avec données manquantes, la valeur de J0 comme étant celle de S24 (ITT, NC = E). Pour la réponse CD4, l’analyse a été réalisée en intention de traiter, en prenant en compte la dernière valeur disponible à S24 (ou avant en cas d’interruption) (ITT, LOCF). Sur le critère principal (réduction de CV à S24), la supériorité du maraviroc sur le placebo est démontrée. La réduction de charge virale à S24 sous maraviroc (qd ou bid) n’est pas différente en fonction des 2 stratifications : CV < ou ≥ 100 000 c/ml à l’inclusion ; présence ou non d’enfuvirtide dans le TO. Toutefois, dans MOTIVATE 2, la réduction moyenne de charge virale à S24, pour le groupe maraviroc bid était de 2,02 log10 c/ml dans le groupe sans enfuvirtide (n = 117) et de 2,45 log10 c/ml dans le groupe avec enfuvirtide (n = 73). Il n’y a pas non plus de bénéfice supplémentaire (en termes de réduction de charge virale) chez les patients naïfs d’enfuvirtide par rapport à ceux non naïfs ou n’utilisant pas enfuvirtide. Il convient de souligner le fait que l’utilisation d’enfuvirtide n’était pas randomisée. D’autre part les résultats en termes de pourcentage d’indétectablité (CV < 50 c/ml) en fonction des sous-groupes de stratification (CV et enfuvirtide) n’ont pas été présentés. Augmentation moyenne CD4 (LOCF) 107 111 112 102 64 CD4/mm3 52 MOTIVATE 1 MOTIVATE 2 Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB

CV < 50 c/ml selon le nombre de molécules actives dans le TO 84 Maraviroc : résultats à S24 CV < 50 c/ml selon le nombre de molécules actives dans le TO 10 20 30 40 50 60 70 35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121 3 18 29 9 43 19 52 53 55 61 58 1 2 ≥ 3 Nombre molécules actives dans le TO n = MVC QD + TO MVC BID + T0 Placebo + TO % Efficacité de MVC bid supérieure à MVC qd uniquement dans le groupe sans molécules actives dans le TO Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB

Réponse CD4 selon le tropisme du virus à l’échec virologique 85 Maraviroc : résultats à S24 Réponse CD4 selon le tropisme du virus à l’échec virologique Modification moyenne CD4 (/mm3) entre J0 et l’échec virologique Placebo + T0 n = 209 MVC QD + T0 n = 414 MVC BID + T0 n = 426 Tous les échecs* +14 (n = 97) +49 (n = 68) +71 (n = 77) Evolution du tropisme du virus J0 → Echec virologique R5 → R5 +15 (n = 80) +61 (n = 18) +138 (n = 17) R5 → Dual/Mixte ou X4 +67 (n = 4) +37 (n = 31) +56 (n = 32) * Exclusion des patients : sans résultat de tropisme à l’échec ou avec virus non-R5 à J0 (8 % des patients randomisés avec virus R5 au screening) Le fait que environ 8 % des patients inclus dans MOTIVATE 1 et 2 ont eu une modification de tropisme entre le screening et l’inclusion (J0), soit dans un intervalle de 6 semaines, traduit l’existence de populations duales/mixtes à des fréquences faibles, difficilement détectables par le test phénotypique utilisé. Lorsque le tropisme du virus est non-R5 exclusif au moment de l’échec virologique, la réponse CD4 sous maraviroc est moindre. La réponse CD4 reste toutefois supérieure, chez ces patients, à celle observée chez l’ensemble des patients en échec du groupe placebo Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB

86 Maraviroc : conclusions des études phase 2b/3 chez les patients prétraités Patients VIH+ lourdement prétraités, en échec virologique avec virus R5 : bénéfice virologique et immunologique du maraviroc à 24 semaines Dose de MVC = 150 mg qd ou bid (en combinaison avec IP/r autre que TPV/r ; 300 mg qd ou bid si TPV/r) Chez les patients sans autre molécule active dans le traitement optimisé, l’administration bid semble plus efficace Bonne tolérance du maraviroc, y compris sur le plan hépatique Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB ; Kuritzkes D, CROI 2007, Abs. 108

Questions pour le futur : Durabilité de l’effet antiviral ? La réalisation d’un test de tropisme avant mise sous MVC est elle indispensable ? Fréquence de l’émergence de virus non-R5 à long terme ? Et conséquences ? Conséquences immunologiques à long terme du blocage des récepteurs CCR5 ? Tolérance chez les enfants et la femme enceinte ? Intérêt du MVC chez le patient naïf (étude de phase 3 en cours) ? En prévention (post-exposition) ? ( post CROI 2007 Raffi, Hoen…)

PATIENTS NAIFS Etude MERIT: comparaison à EFV Résultats décevants…

SYNTHESE Raltégravir Un peu plus de recul Facile à manier Assez « polyvalent » Epargne/substitut Bénéfice à long terme? Maraviroc Effet intéressant sur les CD4 Plutôt dès la 2° ligne Epargne Effet sur CD4 ?

AMM Patients en échec, CV détectable Patients en échec, CV détectable, VIH1, tropisme CCR5 exclusif

POUR L’INSTANT POINT DE VUE PERSONNEL Raltegravir en cas d’échec, souche multiR (avec Etravirine et Darunavir), ou après NNRTI pour épargner IP par ex Hors AMM: relais enfuvirtide , relais IP si troubles métaboliques Maraviroc: premier échec, si tropisme CCR5 (pas encore d’expérience!)