Unité d’Epidémiologie des Maladies Emergentes Les virus émergents Arnaud Fontanet Unité d’Epidémiologie des Maladies Emergentes Institut Pasteur

20ème siècle: les grandes avancées - hygiène D’après Guyer, B. et al. Pediatrics 2000;106:1307-1317 Mortalité maladies infectieuses, 1-19 ans, 1900-96, Etats-Unis

20ème siècle: les grandes avancées - antibiotiques Source: CDC phototèque

20ème siècle: les grandes avancées - vaccins Source: CDC phototèque

des maladies infectieuses ? 20ème siècle Est-ce la fin des maladies infectieuses ?

1976: Ebola, Zaïre Source: CDC phototèque

1981: SIDA Françoise Barré-Sinoussi Luc Montagnier H.R. Gelderblom, Robert-Koch-Institut, Berlin MMWR 1981:30:250-252 Françoise Barré-Sinoussi Luc Montagnier

Concept des maladies émergentes Infections récemment devenues épidémiques en population humaine (SIDA, SRAS). Infections dont l’agent causal a été récemment identifié (hépatite C). Infections ayant récemment gagné de nouvelles zones géographiques (Fièvre du Nil Occidental aux Etats-Unis, Chikungunya). « Emerging infections: Microbial threats to health in the United States ». Institute of Medicine, 1992.

Place des maladies émergentes dans les causes de décès dans le monde, 2003 Weiss RA, Nature Medicine, 2004 SIDA, 1981 Hépatite C, 1989 Ebola, 1976 Hantavirus, 1992 Maladie de Creutzfeld-Jakob (variant), 1995 SRAS, 2003 Encéphalite du Nil Occidental, 1999

Mécanismes de l’émergence Transmission à l’homme Hôte intermédiaire « amplificateur » Réservoir animal Transmission inter-humaine et dissémination Virus Vecteur

Contact animal-homme Déforestation Densité des volailles Source: HS de Jong Weiss RA, Nature Medicine, 2004 Source: WCS

Adaptation du virus à l’homme Plusieurs étapes fondamentales: Fixation sur un récepteur et entrée dans la cellule. Multiplication du virus. Relargage du virus vers d’autres cellules. Et pour la transmission inter-humaine: excrétion du virus sous une forme infectante vers l’extérieur (Palese, Nature Med, 2004) Virus influenza

Adaptation du virus à l’homme: exemple de la grippe Belshe, NEJM, 2005

Adaptation du virus à l’homme: la grippe – facteurs génétiques? (Butler, Nature News, 2006)

Adaptation du virus au vecteur: l’exemple du Chikungunya (Schuffenecker et al, PLos Med 2006)

Démarrage d’une épidémie (Antia R, et al, Nature, 2003) Moment pour agir

Densité et mouvements de population Source: World Tourism Organization, 1997 Population humaine 1750 - 2150 Source: UN 2002 Mégapoles Shen, EID, 2004 SRAS

Propagation du SIDA en Afrique 2001 Source: OMS – ONUSIDA 2001 20 – 39% 10 – 20% 5 – 10% 1 – 5% 0 – 1% trend data unavailable outside region (Amat-Roze JM, Soc.Sci.Med 1993)

Transmission inter-humaine: population vectorielle Température à la surface du globe Transmission du paludisme en Afrique Tanser FC, Lancet 2003

Hépatite C: développement des soins médicaux Village de Zwyat Razin, Egypte Proportion infectée (%) Groupes d’âge

Bio-terrorisme: Sverdlovsk, Ukraine,1979 66 décès humains sur 79 infections Villages où ont été recensés des cas de charbon chez les animaux. Meselson, Science, 1994

Province de Canton, Chine Novembre 2002 – Février 2003 syndromes respiratoires quelques centaines de patients hiver taux de mortalité élevé malgré les antibiotiques grippe aviaire? 16 November 2002: 1st case in Foshan city 17 February 2003: 2 deaths from avian influenza (H5N1), a father and his daughter from Fujan province, diagnosed in Hong Kong but all previous and further attempts to isolate influenza viruses negative, and international spread of the disease Zhong NS, Lancet 2003

Tournant de l’épidémie: fin février 2003 12 mars 2003: Alerte globale lancée par l’OMS 21 February 2003: a physician from Guanzhou, 64 years old, who treated SARS patients, stays at Hotel M in Hong Kong 26 February 2003: a Sino-American businessman admitted at Franco-Vietnamese Hospital in Hanoi 28 February 2003: Dr Carlo Urbani from WHO reports several cases of atypical pneumonia in Hanoi First two weeks of March: several cases show up in different parts of the wolrd, including Toronto and Singapore 11 March 2003: 22 cases in staff of Franco-Vietnamese Hospital, and 23 in staff of Hong Kong Hospital 12 March 2003: global alert Christian, CID, 2004

Enquête épidémiologique This information was obtained through questionnaires, phone calls, and field surveys. A pen and a notebook were the most important tools for the epidemiologist. Transmission was limited to those with close contacts with respiratory secretions from infected cases, so that only household members, other patients, and health staff were concerned. The case definition had to be simple to be operational, and included fever, respiratory symptoms, radiographic signs, and history of contacts or travel to a transmission area. The infectious risk to others was limited to the symptomatic phase of the disease, and particularly to the end of the first week after onset of symptoms; this feature was key to efficient control of the epidemic: indeed, all infectious cases could be identified as they were already symptomatic; and finally, the median incubation period was around 5 days, justifying to limit quarantines to ten days.

Enquête épidémiologique (2) Transmission intra-hospitalière Transmission communautaire Hong Kong Tsang, NEJM, 2003 Toronto Time magazine

Contrôle de l’épidémie: isolement et quarantaine http://www.manilatimes.net/ 3/29/03 

Identification de l’agent causal: un coronavirus Holmes, NEJM, 2003 Ksiazek, NEJM, 2003

« Beaucoup de bruit pour rien ? » Causes de décès dans le monde, 2003 Weiss RA, Nature Medicine, 2004

Transmission par voie respiratoire

Taux d’attaque par groupe d’âge, Pékin, 2003 (Liang, EID, 2004)

A global village (Christian, CID, 2004)

SRAS: transmission intra-hospitalière Dr Urbani, OMS A unique feature of the virus has been its ability to spread among health care workers. Several medical procedures, such as intubation, put the health staff at high risk of infection. In Canada, more than half of all cases were health care workers. The consequences were many, including closure of medical wards or hospitals because of staff sickness and strict isolation and quarantine procedures. Health personnel were torn between their duties of providing care and the risk to themselves and their families. A tragic example was that of Dr Urbani, the WHO expert who warned the world about the disease, and died four weeks after treating the first cases.

Restriction des transports aériens www.BBC.com 4/2/03 Photo: CNN.com Sommet du G8 en 2003 Coût global du SRAS estimé à 25 milliards d’euros

La civette palmiste masquée: hôte intermédiaire ou réservoir animal? (Zhong, Lancet, 2003) (Guan, Science,2003)

La civette palmiste masquée Wozencraft, 1993 Bell, Phil Trans R Soc Lond 2004

Marchés du sud de la Chine

Qu’est-il arrivé depuis? 5 cas « naturels » en décembre 2003-janvier 2004: 4 fois sur 5 liés aux civettes bénins sans transmission secondaire 3 cas de laboratoire: graves, dont un avec 3 générations de cas secondaires

Etude phylogénétique comparant les souches virales humaines et animales Même virus chez les civettes et chez l’homme (Song HD et al, PNAS, 2005)

Etude phylogénétique comparant les souches virales humaines et animales Ratio des mutations non-synonymes/synonymes dans la région de la protéine Spike des souches de civettes palmistes masquées: 2.68  virus en cours d’adaptation  la civette est un hôte intermédiaire (Song HD et al, PNAS, 2005)

aux récepteurs humains Adaptation du virus aux récepteurs humains Virus en cours d’adaptation: peu virulent peu contagieux  le moment d’agir (Holmes K, Science, 2005) Deux changements d’acides aminés permettent l’adaptation du virus de civette au récepteur ACE2 de l’homme (Qu XX, J Biol Chem, 2005)

Elimination des civettes des marchés - janvier 2004

La chauve-souris semble être le réservoir animal du coronavirus du SRAS (famille Rhinolophidae) (Li et al., Science, 2005) Question: comment s’est fait le passage à l’homme?

Leçons du SRAS (1) A démontré la vulnérabilité de nos sociétés à de nouveaux agents infectieux: 774 morts « seulement » hôpitaux paralysés impact socio-économique considérable avec isolements, quarantaines, restrictions des déplacements semblable aux scénarios d’attaque bio-terroriste

Leçons du SRAS (2) A démontré nos capacités de réaction: réseau international de veille épidémiologique (GOARN) laboratoires: nouveaux outils de détection plans de préparation communication Réseau international des Instituts Pasteur

Leçons du SRAS (3) Nous avons eu beaucoup de chance!!! agent peu transmissible contagieux seulement après le début des symptômes Fraser, PNAS, 2004

Le prochain defi: la grippe aviaire? espagnole: 1918-9