Etude ANRS Méthaville Etude expérimentale de la primo-prescription de méthadone en ville Investigateur principal : Dr. Alain Morel Responsable scientifique : Patrizia Carrieri, INSERM U912

Contexte augmenter la couverture par TSO Epidémie du VIH contrôlée chez les usagers de drogues (UD) grâce à l’accès élargi aux: traitements de substitution aux opiacés (TSO) programmes d’échange de seringues (PES) ARV Mais la prévalence de l’hépatite C chez les UD reste stable (60%) (BEH, 2006-enquête Coquelicot 2004) Persistance des pratiques d’injection augmenter la couverture par TSO Expertise collective INSERM RdR 2010 Circulation du VHC facilitée par la persistance des comportements à risque chez les patients non substitués et chez certains patients substitués à la buprénorphine.

Contexte Conférence de consensus (2004) : Recommandations d’élargir la primo prescription de méthadone aux médecins généralistes Besoin des usagers de plus d’options thérapeutiques délivrées dans un cadre moins stigmatisant tout en permettant une prise en charge globale (expertise INSERM) Problèmes d’accès à la méthadone : hétérogénéité géographique, stigmatisation, sécurité Les expériences étrangères ont montré l’importance du cadre de prise en charge pour concilier accès et sécurité

Bénéfices de la méthadone au niveau individuel Chez les personnes sous méthadone il y a une diminution des comportements à risque d ’injection et sexuels et de l’occurrence du VIH. (Sorensen & Copeland 2000) L’exemple de la cohorte d’Amsterdam montre que l’accès à la méthadone et aux PES a un impact sur la séroconversion VHC (Van den Berg 2007) 1/4 des décès par overdose surviennent pendant la première semaine (S1)

Méthaville : Objectif principal Méthaville : évaluer si, après un an de Méthadone, la proportion d’injecteurs quotidiens chez les patients primo-prescrits en ville reste non inférieure à la proportion observée chez les patients ayant débuté la méthadone en CSST Ceci tout en assurant la sécurité et le maintien en traitement Sécurité : recommandations + formation + surveillance des overdoses Maintien : car les patients qui restent en traitement ont un risque de décès diminué de 75% par rapport aux personnes non traitées

Objectifs secondaires Comparer les overdoses non fatales et fatales, le maintien en traitement et l’observance Comparer la mortalité avec une règle d’arrêt de l’essai en cas d’excès de mortalité en ville / CSST Evaluer l’impact médico-économique de l’extension de la primo prescription en médecine de ville.

Méthaville: schéma de l’essai 1 chance sur 3 d’être randomisé en CSST

Critère d’inclusion dans l’essai Critères de sélection Critère d’inclusion dans l’essai Les usagers de drogues dépendants aux opiacés, majeurs (>18 ans), naïfs de traitement par méthadone depuis au moins 1 mois; Les usagers de drogues majeurs (>18 ans) en échec de traitement par la buprénorphine.

Critères de sélection Critère d’exclusion de l’essai Les usagers présentant une contre–indication médicamenteuse (hypersensibilité à la méthadone, insuffisance respiratoire grave), chez lesquels un traitement antagoniste ou agoniste partiel est prescrit (naltrexone, pentazocine, nalbuphine) ou recevant un traitement par sultopride. Les usagers en situation irrégulière. Les usagers présentant une co-dépendance aux benzodiazépines et à l’alcool (MINI). Les consommateurs de crack. Les usagers  non joignables (pour les besoins de l'étude Méthaville) par téléphone. Les usagers de moins de 18 ans.

Méthaville en France 9 régions représentées 11 sites ouverts (CSST/MV) Rouen Metz Le Havre Paris-Boulogne Strasbourg- Besançon 9 régions représentées 11 sites ouverts (CSST/MV) Bordeaux Avignon Bayonne Marseille

Courbe des inclusions Marseille Besançon, Le Havre, Rouen Bordeaux ,Metz Thionville Paris, Boulogne Metz les Wads Bayonne, Strasbourg Avignon

Nombre de médecins formés Nombre de médecins actifs Bilan Sites Date des formations Nombre de médecins formés Nombre de médecins actifs Nombre de patients inclus Avignon 18.10.08 8 4 23 Bayonne 03.04.09 10 15 Besançon 16.01.10 3 9 Bordeaux 21.11.09 5 1 Boulogne 06.06.09 2 Le Havre 09.01.10 Marseille 06.05.10 Metz les Wads 20.06.09 72 Metz Thionville 14.11.09 21 Paris Rouen 12 Strasbourg 18.04.09 13 Total - 58 28 197

Cadre établi pour la prise en charge en ville Shared-care model : Médecin de ville avec expérience documentée de prise en charge d’UD et en lien avec le centre de soins (CSST) Trinôme médecin/pharmacien/patient Formation et recommandations Patients avec triple dépendance (opioid/benzo/alcool) ne peuvent pas être suivis en ville (risque d’OD trop élevé) Importance de l’information donnée au patient et de sa responsabilisation Système de surveillance actif pour les OD en collaboration avec le CEIP PACA.

Questionnaires Questionnaire « médecin » (pendant la formation) Fiche médicale « patient » Fiches « pharmacien » Interviews téléphoniques au patient (0, 3, 6, 12 mois)

Difficultés rencontrées

Difficultés structurelles et solutions Proximité entre les médecins de ville et le CSST afin de rendre faisable la randomisation de sujets Cette contrainte nous a conduit à choisir des zones géographiques où, paradoxalement, grâce à cette proximité, la couverture par méthadone était déjà élevée. => Moins des patients éligibles =>Nécessité d’inclure de nouveaux médecins, et de nouveaux centres, dans des villes différentes Un amendement au CPP pour prolonger la durée de l’étude = > La durée de l’étude est passée à 3 ans (2 années d’inclusion des patients + 1 année de suivi pour chaque patient)

Difficultés liées au médecins La majorité des médecins suit le cours de formation mais une majorité ne recrute pas => changement de la stratégie de recrutement Non-observance et incompréhension du protocole => rôle du monitorage Ex: non renvoi de la fiche de renseignement qui permet de contacter le patient Peur des overdoses => frein au recrutement Des médecins en CSST parfois pas favorables à l’étude ou à la méthadone en ville

Difficultés de type légal Difficulté d’adaptation de l’essai d’intervention aux critères d’un essai clinique de phase III pour le CPP Dossier CNIL pour la confidentialité de l’information (actes de délinquance pour les coût-efficacité) Accord des pharmaciens de superviser la méthadone Dispensation des pharmaciens de délivrer des lots cliniques (procédure standard) Problèmes de traçabilité des lots d’un stupéfiant

Difficultés administratives Convention avec le CEIP PACA afin d’apparier les données de la pharmaco-surveillance des overdoses fatales et non fatales Accord avec l’assurance maladie pour couvrir les coûts des traitements prescrits et les autres charges Nécessité de couvrir les coûts des patients sans assurance complémentaire

Difficultés opérationnelles Organisation des formations et standardisation des pratiques des médecins inclus Gestion des patients qui changent de bras après la phase d’induction Interviews téléphoniques (CASI) : difficulté à joindre certains patients

Proposition du nouveau critère de jugement principal Après 1 an, la proportion d’injecteurs quotidiens ayant débuté en ville doit être non inférieure à la proportion observée chez ceux ayant débuté en CSST Problème : proportion d’injecteurs quotidiens à l’inclusion est de 7%. Nécessité de changer le critère de jugement de l’essai Nouveau critère: prévalence de non consommateurs d’opioïdes à M12

Retombées en santé publique Changement de la loi afin de permettre la primo-prescription de méthadone en ville Recommandations pour la prescription de méthadone Expérience de recherche d’intervention dans le domaine de la dépendance aux drogues Utilité des résultats pour d’autres pays à haute prévalence du VIH et VHC qui nécessitent un accès élargi aux TSO

Remerciements A l’ANRS (JC Desenclos, N.Job-Spira, V. Doré et C.Paul, I. Porteret) la DGS (A.Herszkowicz, N. Prisse) Aux membres du Conseil Scientifique et du Comité Indépendant A tous les médecins Investigateurs (A.Morel) Dr ACHARD ; Dr AIZPURUA ; Dr AUBERTIN ; Dr AZALBERT ; Dr BALTEAUBIJEAU ; Dr BARTOLO ; Dr BERGER ; Dr BIBETTE ; Dr BIDERMAN ; Dr BLOCHLAINE ; Dr CADART ; Dr CASENAVE ; Dr CASTERA ; Dr CAUSSE ; Dr CORLIEU ; Dr DEMASSE ; Dr DEPIEDS ; Dr DEWOST ; Dr DROSSON ; Dr DUFFEZ ; Dr FAUST ; Dr GASSMANN ; Dr GUENA ; Dr GUILLET ; Dr GUTEKUNST ; Dr HEROUIN ; Dr HERRAN ; Dr HEITZ ; Dr KERLOC'H ; Dr KHOURI ; Dr LANG ; Dr LASALARIE ; Dr LAVIGNASSE ; Dr MAGNIN ; Dr MAIRE ; Dr MARGELIS ; Dr MARRE ; Dr MAURAYCAPLANNE ; Dr MICHEL ; Dr MOREL ; Dr NEMAYECH ; Dr NOSS ; Dr PAGES ; Dr PAILLOU ; Dr PARTOUCHE ; Dr PETIT ; Dr POUCLET ; Dr RAULIN ; Dr REGARD ; Dr REILLER ; Dr ROCH ; Dr ROUILLE ; Dr SANANES ; Dr SANGARE ; Dr TRUFFY ; Dr VERGEZ ; Dr VINCENT ; Dr WAJSBROT ; A l’équipe de recherche ORS/Inserm et chercheurs associés Perrine Roux, Laurent Michel, Marie Jauffret-Roustide, Marion Mora (protocole/recommandations/formation) Gwenaelle Maradan , Julie Biemar , Sandrine Huguet (logistique/formation/entretiens téléphoniques) Patrick Kurkdji, Charlotte Taieb et Julien Cohen (système informatif, base de données et analyse statistique) Carole Giovannini et Marie-Pierre Kissikian (administration) A ASUD et autres associations Et plus particulièrement aux patients ayant participé à l’étude