Influence de l’intensité du champ magnétique sur l’imagerie RMN des poumons à l’aide d’hélium-3 hyperpolarisé Alexandre VIGNAUD Soutenance de Thèse U 2 R M Orsay, mardi 14 octobre 2003

Introduction 4eme cause de mortalité en Europe diagnostic tardif Maladies pulmonaires obstructives chroniques Introduction 4eme cause de mortalité en Europe Les techniques de diagnostic disponibles radiographie du thorax, scanner à rayon X, scintigraphie, IRM du proton, tests fonctionnels diagnostic tardif

Une nouvelle méthode : IRM des gaz hyperpolarisés Images de la cavité pulmonaire - Image de haute résolution U2R2M-Mainz University 2002 - Carte de ventilation temps réel1 Impossible d’obtenir résolution temporelle avec autres méthodes Donc l’évaluation médicale est en cours Carte physiologique : pO2 2, variation de taille alvéolaire3 (ADC) Méthode prometteuse 1 Salerno et al. MRM 46 p.667-77 (2001); 2 Deninger et al. MRM 47 p.105-14 (2002); 3 Saam et al. MRM 44 p.174-179 (2000)

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé Le temps de relaxation longitudinale T1 L’excitation radiofréquence RF Temps de relaxation transversale et diffusion - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons Les séquences d’imagerie Cela passe par… L’etude - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

Le temps de relaxation longitudinale T1 Pompage Optique B0 0=B0 M Etat hors équilibre instable Retour à l’équilibre thermodynamique T1 15-30s in vivo

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé Le temps de relaxation longitudinale T1 L’excitation radiofréquence RF Temps de relaxation transversale et diffusion Les séquences d’imagerie - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons Cela passe par… L’etude - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

L’excitation radiofréquence RF Pour une polarisation Boltzmann: Signal RF temps Pour une polarisation obtenue par pompage optique: Signal RF Pas de régénération de l’aimantation temps

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé Le temps de relaxation longitudinale T1 L’excitation radiofréquence RF Temps de relaxation transversale et diffusion Les séquences d’imagerie - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons Cela passe par… L’etude - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

Temps de relaxation transversale et diffusion Signal T2* temps Lorsque les spins diffusent: B B position position =B M M

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé Le temps de relaxation longitudinale T1 L’excitation radiofréquence RF Temps de relaxation transversale et diffusion Les séquences d’imagerie - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons Cela passe par… L’etude - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

Les séquences d’imagerie (1) FLASH N TE RF Lecture Phase Sélection TR  Angle  limitant pondération RF et maximisant RSB - Autorise T2* court - Polarisation importante

Les séquences d’imagerie (2) RARE TE x/2 N y y RF Lecture Phase Sélection Grand angle de basculement Maximum de signal - Faible polarisation - Une seule acquisition - Nécessite T2 très long

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé Le temps de relaxation longitudinale T1 L’excitation radiofréquence RF Temps de relaxation transversale et diffusion Les séquences d’imagerie - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons Cela passe par… L’etude - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

Poumon est un immense interface entre air et tissu Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP Poumon est un immense interface entre air et tissu z B0 Air air Tissu tissu Nécessité d’un champ magnétique pour faire de l’IRM B0 G

 + B0 + RSB Diffusion rapide atomes d’hélium dans G - Temps de vie du signal (T2*) T2* RF Tobs  Réduit le temps d’observation optimal du signal (Tobs)  Rapport Signal sur Bruit (RSB)  Signal se brouille plus rapidement  + B0 + RSB

0,1T Scanner Magnetech (Orsay) Scanner Signa GE (CIERM Kremlin Bicetre) 0,1T Scanner Magnetech (Orsay) Ayant deux appareils avec deux champs magnetiques à notre disposition

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons T2* en fonction de l’intensité de B0 Comparaison de RSB à 0,1T et 1,5T Cela passe par… L’etude - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

Méthode (1) FLASH pondérée T2* Inconvénient: TE1 RF Lecture Phase Sélection TE2 TR N FLASH pondérée T2* FOV 400mm dz 10mm 6464 BW= 16kHz Alpha 10° TE1=3ms/TE2=9ms Inconvénient: Atténuation due au gradient bipolaire gênante pour haute résolution et (TE2-TE1) long 1,5T

Séquence pondérée par impulsions RF Méthode (2) À 0,1T Séquence entrelace l’acquisition des deux échos TE2 N 2ms Calibration de l’angle de basculement TE1 N RF FOV 400mm dz 10mm BW= 8; 4 kHz Alpha 10° TE1=18ms/TE2=34;75 ms Lecture Phase Sélection Images pondérées en T2* Inconvénients: Séquence pondérée par impulsions RF Acquisition longue

Considérant une décroissance mono exponentielle Méthode (3) TE1 TE2 Masque Seuil = 3SD bruit S(TE2) S(TE1) Considérant une décroissance mono exponentielle

Résultats (1) L’utilisation de (TE2-TE1) court pour limiter le temps d’acquisition (donc les artefacts de mouvements):  Importante incertitude sur les résultats  Etude pixel à pixel difficile à 1,5 T et impossible à 0,1T … in our experimental conditions  Etude de T2* moyen aux deux champs

Examinons l’effet sur RSB Résultats (2) Pour Vvoxel= 391 mm3 A 1,5 T T2*= 16  1 ms A 0,1 T T2*= 369  29 ms Temps de vie 23  plus long à bas champ à cette résolution Examinons l’effet sur RSB

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons Mesure de T2* à 0,1T et 1,5T Comparaison de RSB à 0,1T et 1,5T Cela passe par… L’etude - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

Méthode (1) Difficulté: Comparer du RSB d’images faites avec deux scanners différents! - Validation d’une méthode de mesure de RSB absolue basée sur le principe de réciprocité4 - Application à l’imagerie 4 DI Hoult et al. JMR 34 p.425 (1979)

Méthodes (2) M Principe de réciprocité : M : Aimantation  : Angle de basculement o : Fréquence de Larmor P : Puissance pour produire B1 dans une antenne RF k : Constante de Boltzmann T : Température NF : Facteur de bruit de la chaine de réception BW : Bande passante d’acquisition Nex: Nombre d’accumulations Nx,NY: matrice On peut demontrer grace au principe de reciprocite que…

Méthode (3) Mesures des différents paramètres indépendamment  Détermination de RSBthéo - Comparaison avec le RSB expérimental mesuré directement sur la FID in vitro et in vivo

Résultats (1) A 0,1T: NF<1 dB A 1,5T: NF=1 dB

Résultats (1) In vivo et in vitro à 0,1T

Résultats (2) In vivo et in vitro à 1,5T

Application à l’imagerie (1) Prédiction de RSB satisfaisante Influence de l’instrumentation quantifiée  Renormalisation de RSB des images faites aux deux champs

Application à l’imagerie (3) Images FLASH 6464 Champ de vue 400mm 10mm d’épaisseur de coupe même volontaire 0,1T 1,5T Facteurs instrumentaux influencant RSB identiques aux deux champs… RSB 14,1 RSB 17,5 Tobs 4ms Tobs 16ms TE 15ms TE 3ms V3He=9,4cm3 complètement polarisé V3He=17,4cm3 complètement polarisé TE utilisé à 0,1T  T2* à 1,5T!!!

Discussion et Conclusion Méthode prédictive de RSB fonctionne Manque de points pour définitivement conclure sur l’intérêt pour RSB d’une imagerie bas champ magnétique

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons T2* en fonction de l’intensité de B0 Comparaison de RSB à 0,1T et 1,5T - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP

Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP (1) z B0 Air air Tissu tissu air/tissu B0 G Z Des modèles de relaxation dans les poreux existent pour des cavités fermées. Sont-ils applicables?

Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP (2) Séquence CPMG (Carr Purcell Meiboom Gill): - Impulsions  compensent les hétérogénéités du champ principal - 20 ms Temps inter impulsion  (tcp). Sans gradients y x/2 y y y y T2cpmg RF tcp/2 tcp À condition d’une diffusion rapide dans le milieu étudié

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisés - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons Influence du remplissage pulmonaire à 0,1T et 1,5T sur T2cpmg - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP Influence de la différence de susceptibilité à l’interface air tissu

Méthode pour l’homme (1) 2 procédures d’inhalations: 3He HP inhalé puis de l’air jusqu’à atteindre la capacité pulmonaire totale (CPT) Enfin respiration bloquée pendant l’acquisition 3He HP inhalé Expiration totale pour atteindre le volume résiduel (VR) Enfin respiration bloquée pendant l’acquisition Sur 2 volontaires sains à 0,1T et 1,5T

Méthode pour l’homme (2) Monoexponentiel sur la première décade - Ajustement monoexponentiel (NLLS). - Test-t de Student appliqué pour déterminer la significativité de la différence entre les deux procédure de remplissage (p<0,05)

Résultats pour l’homme Intensité du champ magnétique (T) T2cpmg (s) [N] nombre d’expériences p <0,001 0,1 9,640,42 [7] 8,160,58 [7] 1,5 0,2040,015 [11] 0,1100,042 [8] < 310-7 - T2cpmg 48 à 72 fois + long à 0,1T qu’à 1,5T Une tendance se degage… - T2cpmg avec le remplissage pulmonaire aux deux champs Ce qui est contraire aux théories classiques sur T2cpmg dans les poreux Significativité intéressante à 1,5T

Méthode pour le rat 2 procédures d’inhalations: - 3He HP inhalé jusqu’à atteindre 30cm H2O (CPT) puis acquisition - 3He HP inhalé jusqu’à atteindre 30cm H20 (CPT) suivie de l’extraction de 10mL puis acquisition Sur 10 rats anesthésiés à 1,5T Collaboration avec l’équipe de Y.CREMILLIEUX (Laboratoire de RMN, Université Lyon I )

Résultats pour le rat 1,5 <2,3 10-10 T2cpmg (s) [N] nombre d’expériences Intensité du champ magnétique (T) p 1,5 0,1450.011 [16] 0,0990,011 [10] <2,3 10-10 With a very quantitative inhalation protocole Même comportement que chez l’homme Excellente reproductibilité et significativité

Discussion et Conclusions (1) Incompatibilité des résultats avec les modèles de relaxation A 0,1 T Sensibilité faible au remplissage pulmonaire Long T2cpmg 10s Imagerie RARE facile à bas champ6 et très bas champ7 Image RARE Poumons humains en projection à 3mT7 Spixel 6,2512,5 mm² Tant aussi bien du remplissage que de la dépendance en champ 6 E.Durand et al. MRM47(1) p. 75-81 (2002) 7 C.Bidinosti et al. Talk at ISMRM 2003 Toronto

Discussion et Conclusion (2) A 1,5 T Bonne sensibilité au remplissage pulmonaire Possibilité de lier ce paramètre à la taille alvéolaire Importance du protocole d’inhalation pour les mesures de temps de relaxation transversale T2cpmg court 200ms  Imagerie RARE difficile

Plan - Principe et contraintes de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisés - Intérêt d’une intensité de champ faible pour l’IRM de l’hélium-3 HP dans les poumons - Facteurs influençant le temps de relaxation transversale de l’hélium-3 HP Influence du remplissage pulmonaire à 0,1T et 1,5T sur T2cpmg Influence de la différence de susceptibilité à l’interface air tissu

Compensation de la différence de susceptibilité à l’interface air tissu Principe: air=+0,4ppm MKSA Paramagnétique Air air Tissu tissu Tissu tissu tissu= parenchyme+ sang=-9,1ppm MKSA Diamagnétique Si on injecte un super paramagnétique dans le sang on peut modifier la susceptibilité globale du tissu… Jusqu’à égaler celui de l’air et ainsi neutraliser le gradient

Méthode Pour 5 rats à 1,5T Injections intraveineuses d’un produit de contraste super paramagnétique: UPSIO (Fe3+) [Fe3+]=4,4310-3 mol/L estimé pour optimum de compensation Attente pour uniformisation de la concentration sanguine Inhalation de 3He HP 30cm H2O en CPT Acquisition de trains CPMG Analyse monoexponentielle de T2cpmg Manipulations faites avec l’équipe de P. ROBERT (Groupe GUERBET )

Résultats T2cpmg X 4-5 mais 24% d’erreur avec la théorie Concentration théorique T2cpmg X 4-5 mais 24% d’erreur avec la théorie

Discussion et Conclusions Démontre l’effet de air/tissu sur T2cpmg Allongement de T2cpmg  Amélioration probable de T2* FLASH FOV 100mm dz 10mm 128128 TE/TR=17/36ms Tobs 32ms Même rat, même coupe à 1,5T 57,6 µmol de Fe3+ injecté (optimum de compensation) 0 µmol de Fe3+ injecté

Conclusion Générale (1) Pour le bas champ: Facilité pour imager (T2cpmg et T2* longs), RSB meilleur -Appareils très faible champ portables peu chers et permettant une imagerie dans différentes positions Conclusion Générale Contre -Nécessite une acquisition longue pas compatible avec l’imagerie ventilation temps réel - Faible sensibilité au remplissage pulmonaire du temps de relaxation Du point de vue strictement technique on peut retenir que …

Conclusion Générale (2) Pour le haut champ: Bonne sensibilité au remplissage pulmonaire du temps de relaxation Utilisation d’appareils très largement distribués Compensation de susceptibilité offre des possibilités d’amélioration des images et d’utilisation de nouvelles séquences Contre - Impossibilité de faire des acquisitions dans différentes positions - Appareils déjà très utilisés

Conclusion Générale (3) Perspectives - Modèle de relaxation transversale dans les poumons A bas champ: - Exploration de l’imagerie à des champs encore plus bas A haut champ: Compensation de la susceptibilité - Essai de nouvelles séquences (RARE, EPI) dans de bonnes conditions - Rehaussement de l’imagerie ventilatoire dépend de la perfusion

U 2 LKB Remerciements particuliers à : R Geneviève GUILLOT Luc DARRASSE Xavier MAITRE Emmanuel DURAND Ludovic De ROCHEFORT Elana BRIEF Jacques BITTOUN U 2 R M Yannick CREMILLIEUX David DUPUICH Vasile STUPAR Genevieve TASTEVIN Pierre-Jean NACHER Jamal CHOUKEIFE Christopher BIDINOSTI Michèle LEDUC LKB Ernst OTTEN Werner HEIL Stefan HIEBEL Jorg SCHMIEDESKAMPF Philippe ROBERT Claire COROT Véronique VIVES Robin SANTUS

Or pO2 affecte le temps de vie8 de l’aimantation donc du signal (T2*) Influence de la distribution de pO2 sur la variation de T2*antério-postérieur Antérieur pO2 T2* de 7-8% pO2 de 33% Postérieur Or Or pO2 affecte le temps de vie8 de l’aimantation donc du signal (T2*) Si on a une diminution de 50% de pO2 entre l’avant et l’arrière des poumons alors: T2* sur le temps d’observation considéré (15-70ms) <1% seulement ! 8 Saam B. et al. Phys Rev A 1995; 52:862-865.