Gestion d’une épidémie à BMR et politique antibiotique DUACAI Lille – 11 Avril 2013 Gestion d’une épidémie à BMR et politique antibiotique Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing www.infectio-lille.com

Déclaration d’intérêts potentiels A titre personnel: Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi Comme dirigeant de la SPILF: Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK - Celestis

BMR, oui mais lequelles ? Old New SARM BLSE ERG EPC ABRI PARC

De plus en plus de résistances E. coli I/R aux C3G E. coli I/R aux FQ 1,9% en 2004 8,9% en 2002 9,4 % en 2011 20,8 % en 2011 4 4 4

Résistances en Europe 2011 SARM Pneumocoque péni I/R 23,8% (0,1% R) 28,7% 2004 20,1% 2011 PA carba-I/R KP carbapénèmes R E. faecium vanco-R 70,8% Gr – 29,6% I 1,6 % 25,1%

BLSE dans le Nord

Evolution de la résistance aux carbapénèmes chez K. pneumoniae EARS-net

Episodes à entérobactéries productrices de carbapénémases signalés en France de 2004 - 2012 InVS, signalement des IN Bilan au 3/10/12

Bactéries 1 – Humains 0 variable microbes humains facteur Nb sur terre 5 X 1031 6 X 109 1022 Masse (tonne) 5 X 1016 3 X 108 108 Tps génération 30 mn 30 ans 5 X 105 Durée sur terre 3.5 X 109 4 X 106 103 Diapo adaptée de C Rabaud 10

De moins en moins de nouveaux antibiotiques ATB systémiques autorisés par la FDA •2009: 506 phase II et III –6 antibiotiques –67 cancérologie –33 inflammation et douleur –34 maladies métaboliques •pourquoi ? –Maladies chroniques = TT long –Plus rentable que 10j d’ATB Number of New Molecular Entity (NME) Systemic Antibiotics Approved by the US FDA Per Five-year Period, Through 3/11. Clin Infect Dis. 2011;52:S397-S428

Pourquoi agir sur les antibiotiques ? Tous les antibiotiques sélectionnent Exposition de toute la flore Il n’y a pas d’antibiothérapie « sans risque » Facteurs favorisants Quantité d’ATB (nombre et durée) ++++ Nature de l’antibiotique ++ Modalités d’utilisation ++ Réduire la consommation réduit la résistance 12

BACTERIES MULTI-RESISTANTES Épidémiologie « classique » des BMR hospitalières Pression de colonisation = transmission croisée manuportée SARM et ERV Emergence de la résistance à l’échelon collectif, jamais individuel (SASM à SARM, ESV à ERV) +/- Entérobactéries BLSE, A baumannii Pression de sélection antibiotique = émergence de la résistance sous traitement Entérobactéries Case déréprimées P. aeruginosa Emergence de la résistance à l’échelon individuel, rarement visible à l’échelon collectif

Contexte Les bactéries multirésistantes émergentes Entérobactéries productrices de carbapénémase (EPC) Entérocoque résistant aux glycopeptides (ERV) risque de dissémination dans la communauté Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa producteurs de carbapénémase peu de risque de dissémination dans la communauté risque d’épidémies hospitalières (A. baumannii) EMERGENTES = pas encore bien installées => Il faut que cette situation ne s’aggrave pas

FdR de Coli BLSE à Paris 152 cas appariés à 152 coli non BLSE et 152 culture - FdR en multivariée Coli BSLE vs non BLSE Pays de naissance hors Europe: OR 2,4 Infection chronique/récidivante peau/urine: OR 2,9 Hospitalisation dans les 6 mois: OR 2 Séjour en réanimation: OR 2,3 Antibiothérapie depuis l’inclusion: OR 2 Coli BLSE vs culture – Pays de naissance hors Europe: OR 3,1 Sexe féminin: OR 2,5 Dépendance: OR 7 Infection chronique/récidivante peau/urine: OR 8,7 Sonde urinaire dans les 6 mois: OR 4,4 1 dispositif invasif depuis l’admission: OR 4,2 Antibiothérapie depuis l’inclusion: OR 3,3 Nicolas-Chanoine et al, PLoS One 2012

Conséquences cliniques de la multirésistance des BGN

Infections à E. coli Cas-témoin rétrospectif - 01/96 – 12/03 100 pts BLSE vs non BLSE appariement sur site de l’infection et date de PEC. Traitement initial “inapproprié” (44% vs 15%; P<0.01) Mortalité précoce (16% vs 6%; P=0.02) Mortalité globale (25% vs 11%; P=0.01) Multivariée : site urinaire = moindre mortalité [OR = 0.1 [0.03-0.7]; P=0.01] Autres sites: élévation mortalité = traitement initial “inapproprié » [OR = 3.0; 95% CI: 1.0-8.6; P=0.03] Peña C, et al ; J Hosp Infect. 2008; 2: 116-22

Bactériémies à E. coli 43 E coli BLSE (8,8%) ; 70% CTX-M; Cohorte de 488 cas entre 01/01–03/05 43 E coli BLSE (8,8%) ; 70% CTX-M; 21 (49%) IN, 14 (32%) IAS, 8 (19%) communautaires Mortalité globale : 9 (21%) ; Mortalité à 14j : 8 (19%) 14% (4/29) si origine urinaire vs 36% (5/14) ATB : Blactamines + inhibiteur / Imipem // CS3G / FQ Mortalité : 9% (2/23) vs 35% (7/20); P=.05 Nécessité de changement de Ttt : 24% vs 78%; P =001 Rodríguez-Baño J et al, CID 2006; 43: 1407–14

Bactériémies à E. coli Etude prospective sur 3 ans 17 (12,6%) BLSE vs 118 non BLSE Bactériémie à E coli BLSE Traitement initial “inapproprié” (65% vs 6%; p<0.001) T « début prise en charge » - « mise en route d’un traitement adapté » plus long (P < 0.001). Mortalité globale non significativement différente Mortalité chez neutropénique > si BLSE (37.5% vs 6.5%; P = 0.01). Gudiol C et al, JAC 2010; 65:333-41

Bactériémies à E. coli BLSE 96 épisodes, étude cas témoin Analyse multivariée – facteurs associés à la mortalité : Pitt score >1 (OR=3.9 [1.2 to 12.9]), Patient à haut risque (OR=5.5; 95% CI=1.4 to 21.9), Résistance à > 3 familles d’antibiotiques autres que des pénicillines ou des céphalosporines (OR=6.5 [1.4 to 30.0]). Une antibiothérapie initiale inadaptée n’apparaît pas comme facteur de risque de mortalité Rodríguez-Baño J Clin Microbiol. 2010; 48: 1726-3

Bactériémies à E. coli BLSE 95 bactériémies communautaires Mortalité à J14 Mortalité < selon TT Blactamines + inhibiteur de Blactamases vs céphalosporines ou fluoroquinolones 8%-12% vs 24% et 29% Rodríguez-Baño J Clin Infect Dis. 2010; 50: 40-8

Bactériémies à BGN: pronostic selon CMI imipenème 69 bactériémies: BLSE, PA ou AB 01/05-12/08 Patients adultes CMI imipenème connue Au moins 48H d’ imipenème Survie: 83.9% si CMI =1 à 2 ; 23.1% si ≥ 4 (<0.01) Analyse multivariée CMI variable discrète Dysfonction hépatique (OR 6.5, p=0.01) CMI ≥ 4 (OR 23, p<0.01) CMI variable continue Dysfonction hépatique (OR 21, p=0.01) Bactériémie isolée (OR12, p=0.05 Point de départ respiratoire (22, p=0.02) CMI IMP (OR 2.1, p<0.01) Esterly JS ICAAC 2010

K. pneumoniae carbapénemes-R: Pronostic Cas témoin rétrospectif – (âge et site de l’infection) 60 Kp-R (CMI ≥ 8mcg/mL) / 60 Kp-S (CMI < 4) Mortalité J30 : 42% vs. 28%, p = 0.13 Mortalité hospitalière: 52% vs. 37%, p = 0.11 Durée hospitalisation: 36 vs 24 j, p = 0.006 Durée hospitalisation pre diagnostic : 16 j vs 13 j p = 0.007 Cas particulier : bactériémies : 16 patients Mortalité à J30 63% vs. 25%, p =0.03 Mortalité hospitalière 81% vs. 38%, p = 0.01 Scipione M, IDSA 2010

Entérobactéries carbapénemes-R: Pronostic Cas témoin rétrospectif 01/09-03/10 (âge, sexe et site de l’infection) 14 R (2 E.coli, 2 E.cloacae, 10 KP) – 28 contrôles Délai ATB adaptée après prélèvement 96H (cas) vs 36H (contrôles), p=0.01 Hospitalisation post diagnostic : 16 [9–22] vs 7 jours [5–12.5], p=0.03 Mortalité: 30% vs 15% (p=0.37) Goff DA, IDSA 2010

Mortalité des KPC 125 bactériémies à KPC Mortalité J30 = 41,6% Association: 34,1% vs monothérapie 54,3% (p=0,02) En multivariée, facteurs associés à mortalité Choc septique: OR 7,17 ATB initial inadapté: OR 4,17 APACHE III: OR 1,04 Association apres ATGB: OR 0,11 Tumbarello et al CID 2012

Que faire ? 1- Eviter d’importer des BHR 2- Eviter de sélectionner des BHR 3- Si ca arrive, traiter comme on peut

Abri c’est fini (mais ca a été long) A true story

Septembre 2011 1 rapatriement du Maroc Touriste avec AVP Info transmise « porteur de BMR » Acinetobacter baumannii avec une oxa-23 Mis en précautions contact d’emblée Hospitalisé 1 mois Sortie RAS le 29/10/11

Decembre 2011 Janvier 2012 Découverte d’un ABRI d ans un AET le 13/12 4 jours d’hospitalisation simultanée avec le 1er patient fin octobre 10 janvier: 1 ABRI dans une hémoculture 10 jours d’hospitalisation simultanée avec le 2nd patient Janvier 2012

Février 2012 2 nouveaux cas dans des AET (31/1 et 6/2) Hospitalisation simultanée avec le 2nd patient Signalement ARS Renforcement mesures prévention le 8/2

Premières mesures correctives Mise en place d’une équipe dédiée IDE + AS 24/24 (8/2/12) Renforcement hygiène des mains (8/2/12) Limitation des entrées selon charge de travail (8/2/12) Dépistage contacts hospitalisés: tous négatifs (10/2/12) Dépistage contacts (10/2/12) depuis le 23/12/11 3 patients toujours hospitalisés : dépistés négatifs (10 et 11/2/12) 9 patients transférés : Ets prévenus (13 et 14/2/12) 15 patients sortis à domicile Listing papier pour identification en cas de réadmission Mise en place d’un dépistage hedbomadaire Réanimation : rectal + aet MIT : rectal + gorge

Anticipation extension A prévoir si nouvelle détection de cas Dépistage des contacts Si 1 cas hors réanimation : renforcement des mesures barrières dans le service concerné Si 2 cas ou plus : cohorting géographique dans 2 secteurs spécifiques Porteurs Contacts

17 février Multiples prélèvements (~200) surfaces/matériels 1 AET du 14 positif Patients pouvant sorir de réa Regroupement sortants dans secteur dédié de médecine Avec équipe dédiée Blocage des chambres de réa « ABRI » Bionettoyage secteurs Multiples prélèvements (~200) surfaces/matériels Pas de réouverture des lits tant que prélèvements pas tous négatifs

Les mois suivants Mars Avril Puis, cas sporadiques 6 nouveaux cas dont 4 en réanimation Avril 6 cas dont 3 en réanimation Puis, cas sporadiques

ABRI 2 souches 1 clone épidémique lié au cas index (14/18) 1 clone sporadique

ABRI 23 patients touchés 3 bactériémies 13 AET 1 pyélo 6 portage Prévalence/mois 10   9 8 7 6 5 4 3 2 1 mois 12 11 ABRI 23 patients touchés 3 bactériémies 13 AET 1 pyélo 6 portage Nvx cas/mois 6   5 4 3 2 1 mois 12 7 8 9 10 11

ABRI: bilan 3 cellules de crise avec direction + contacts mails/tel 2 réunions de service 1 evaluation (sollicitée) de l’ARLIN 2 audits HM 300 prélèvements 2 mois de cohorting en réa avec restrictions d’entrées 1 mois de cohorting en mal inf Plusieurs centaines de prélèvements de dépistage

ABRI: bilan Réorganisation chambres/matériel Augmentation consommation de SHA +79% Baisse de consommation des ATB (ajustée à l’activité) Global: -8% Carbapénèmes: -7% Quinolones: -8% Veille des admissions Identification précoce des réadmissions des patients ABRI Précautions contact + dépistage

ABRI: hypothèse Episode initial: Contamination de l’environnement sur bionettoyage insuffisant Mais reprise malgré double BN strict Nouvelle série de prélèvements, après BN Persistance ABRI sur velcro des tensiometres Passage à un modele décontaminable immergeable +/- UU

Hôpital Paul Brousse 2004 Kp VIM December January March February April May June July August 1 2 3 4 7 8 6 ICU 4th floor Medecine unit 3rd floor 5 First isolation of KP Rectal swab Blood Broncho-pulmonary Urine Rectal swab-Blood-Abdominal Rectal Swab No link link Mesures BMR classiques Mesures renforcées Pas de nouveau cas depuis 2005 Najiby Kassis-Chikhani Eurosurveillance 2010 40

Survenue des épidémies : facteurs favorisants 13 épidémies de 1 à 13 cas secondaires Retard à la détection du cas index : Lien étranger pas vu Sujet pas à risque et donc identifié très tard Pas détecté au labo Retard à la mise en œuvre des mesures : Précautions contact insuffisantes Transferts de cas, de contacts Porteur connu, dépisté négatif, puis mis sous AB Contact non dépisté car : non identifié à l’admission non considéré comme contact car durée de contact jugée trop courte porteur isolé d’emblée « 3 prélèvements  négatifs » Environnement (réservoir 2aire) Transmission croisée par du personnel transversal kiné, manipulateur radio, consultants, réunions ... Diapo Sandra Fournier, JNI 2012

En résumé: épidémie BMR = Isoler les porteurs Arrêter les transferts des porteurs et des contacts Dépister et isoler les contacts, y compris ceux déjà transférés au moment de la découverte du premier cas Regrouper les patients dans 3 secteurs distincts avec du personnel dédié - patients porteurs (« secteur des cas ») - patients contacts (« secteur des contacts ») - nouveaux admis (« secteur indemne ») Dépister les contacts 1 fois/semaine jusqu’à leur sortie Identifier les réadmissions des cas et des contacts

Antibiothérapie et BMR

Déterminants régionaux 1 habitant sur 2 a eu des ATB dans l’année Dont 3/4 enfants < 15 ans/ 4. Enfants < 10 ans 14% de la population 29% des prescriptions 52% des C3G 30% des prescriptions d’augmentin Source : ANSM, juillet 2012, Dix ans d’évolution des consommations d’antibiotiques en France Source : C Dupont, assurance maladie, observatoire régional de la consommation des ATB en ville 2012 Lille 2012

Paradoxe Nécessité de trouver le bon équilibre Messages différenciés Peur BSLE = surprescription carbapénèmes Risque carbapénémases Pas de crainte BLSE: pas de motivation à changer pratiques de prescription Risque explosion BLSE Messages différenciés Moindre usage global, en particulier molécules sélectionnant BLSE et carbapénémases Prise en compte risque BLSE à discuter sur infections sévères Bien savoir ce qu’est une infection sévère: choc septique (à discuter pour sepsis sévère)

Moindre usage: messages à faire passer aux collègues Ne pas donner d’ATB quand il n’y a pas d’indication Ne pas donner d’association quand une monothérapie est suffisante Diminuer les durées des associations quand on en fait, par exemple, Arrêter l’anti-légionelle si AgU légionelle négatif Diminuer les durées de traitement

Meilleur usage Bien utiliser les antibiotiques Posologie: les sous dosages sont dangereux Rythme d’administration Propriétés PK/PD des molécules Adaptation aux résultats microbiologiques Désescalade

Prioriser les actions Cibler en priorité les molécules les plus à risque de sélection BLSE: C3G (+/- fluoroquinolones) Carbapénémase: carbapénèmes Ca ne veut pas dire qu’on fait n’importe quoi avec les autres molécules

Position SPILF 18/11/2012 Dispensation contrôlée: au minimum BGN: carbapénèmes, colistine, tigécycline, aminosides >72h SARM: GP, daptomycine, linezolide, tigécycline

Traiter les BHR: pas de recette Antibiogramme et CMI Si colimycine: Dose de charge 9 MU Dose d’entretien 150000 U/Kg/j en 3 perf Ne regardez pas le vidal L’AMM a été modifiée fin 2012 pour ces posos Pas en probabiliste (sauf épidémie en cours dans le secteur) Association systématique Aminoside ? Carbapénème ? Tigécycline ? Fosfomycine ?

Mai 2010

Prise en charge et prévention des bactéries hautement résistantes aux ATB importées Patients transférés ou rapatriés d’un établissement de santé étranger + patients avec ATCD de prise en charge dans des filières à haut risque Patients avec ATCD d’hospitalisation à l’étranger dans les 12 mois Cible microbiologiques : ERG et entérobactéries IPM-R par carbapénémase P. aeruginosa et A. baumannii multi-R

Prise en charge et prévention des bactéries hautement résistantes aux ATB importées Patients transférés ou rapatriés d’un établissement de santé étranger + patients avec ATCD de prise en charge dans des filières à haut risque Patients avec ATCD d’hospitalisation à l’étranger dans les 12 mois Cible microbiologiques : ERG et entérobactéries IPM-R par carbapénémase P. aeruginosa et A. baumannii multi-R

Prise en charge et prévention des bactéries hautement résistantes aux ATB importées Recommandations (extraits) : Dépistage pour le patient : écouvillonnage rectal ou coproculture pour ses « contacts » en l’absence de PCC dès l’admission Réévaluation selon les résultats si + = politique idem ERG Une révision des recos est en écriture

Mortalité par maladies infectieuses France 1925-2012 Sulfamides/hygiène 250 200 Pénicilline/vaccins 150 100 Trithérapies 50 1925 1928 1931 1934 1937 1940 1943 1946 1949 1952 1955 1958 1961 1964 1967 1970 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009 2012

Mortalité par maladies infectieuses France 1925-2018 ? Sulfamides/hygiène 250 200 Pénicilline/vaccins Toto R 150 100 Trithérapies 50 1925 1928 1931 1934 1937 1940 1943 1946 1949 1952 1955 1958 1961 1964 1967 1970 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009 2012 2015 2018

4 conclusions 1- résistance = effet 2nd le plus fréquent des ATB 2- moins de C3G/FQ = moins de BLSE 3- moins de carbapénèmes = moins de carbapénemases 4- prenez les EPC au sérieux = isolement strict Ca a marché pour les ERG, ca devrait marcher pour les EPC