Dynamique et régulation de la réponse immunitaire 3A FCB Novembre 2008

Au commencement…..

…. il y avait les cellules… moelle osseuse thymus LB LT Monocytes / macrophages polynucléaires Immunité adaptative Immunité innée Réarrangements génétiques Apprentissage du soi Répertoire immunologique Cellules souches myéloïdes Cellules souches lymphoïdes Organes primaires

Virus Bactéries Parasites TLR NOD Lectines type C Immunité innée = perception de l’infection (PRR) récepteur commun à tous les individus Motifs universels (PAMPS) Macrophage Cellule dendritique Eosino Mast cell Polynucléaire NK Immunité innée : première ligne de défense Complément Défensine

CD Plasmocytes Y Y Y Y Y Y Cellule infectée Ag + CMH I LT CD8 Ag+CMH II cytokines réponse humorale réponse cellulaire Y Y Y Y Y Y Y Y Ag LB LT CD4 TCR Ag LT cytotoxique LT CD4 mémoire LT CD8 mémoire LB mémoire Ag + Y Immunité adaptative : la défense spécifique Reconnaissance directe Elimination Coop. cellulaire TCR Ag + CMH I destruction Coop. cellulaire Ganglion drainant ADCC

La rencontre improbable entre l’antigène et le lymphocyte ou comment Roméo rencontre Juliette - Le nombre de cellules réactives à un antigène est de 1 sur Comment faciliter la rencontre ? - Un ganglion est 10 millions de fois la taille d’un lymphocytes ganglions chez l’homme (22 chez la souris) - Urgence liée à l’intrusion du pathogène (bactérie, virus ou parasite) Comment trouver rapidement le bon ganglion et identifier la cellule dendritique portant l’antigène ?

1. Les signaux systémiques La fièvre (38-40°C) => effet sur le trafic des lymphocytes lymphocyte L-Sélectine Vénules CCL21 ICAM-1

2. Les signaux au niveau du ganglion But: distinguer rapidement entre un ganglion au repos et un ganglion actif. Transport cytokines vers le ganglion drainant molécules d’adhésion (ICAM-1..) production de chimiokines par les veinules - Libération locale de cytokine (IL-6, IL8, TNF…) au niveau de la porte d’entrée du pathogène extravasation des lymphocytes - inflammation => vascularisation (expansion des artérioles de 50%) Augmentation du trafic des lymphocytes dans le ganglion

Gglion au repos Gglion enflammé au repos enflammé artérioles Bajenoff, Trends in immunology 2007 vénules

Gglion au repos Gglion enflammé au repos enflammé artérioles Bajenoff, Trends in immunology 2007 vénules

Gglion au repos Gglion enflammé au repos enflammé artérioles Bajenoff, Trends in immunology 2007 vénules

● Mobilité des lymphocytes 3. La dynamique au niveau des ganglions - dans le ganglion LB 6  m / min (62 m/h à l’échelle humaine) LT 11  m / min (115m/h à l’échelle humaine) - entre les ganglions (circulation sanguine)  m / min (250 km/h à l’échelle humaine)

● Mobilité des cellules dendritiques - Entre le site d’entrée du pathogène (antigène) => le ganglion drainant (qq minutes à qq heures) - Dans le ganglion drainant => Échantillonnage de 500 à 5000 LT / cellule dendritique Aire d’échantillonnage sans activation de la CD Aire d’échantillonnage avec activation de la CD

● La rencontre…. Dans le paracortex Les lymphocytes circulent le long d’un réseau de fibres de collagène (+ laminine et fibronectine) produit par des fibroblastes Les CD s’établissent sur le réseau

● La rencontre…. Dans le paracortex Les lymphocytes circulent le long d’un réseau de fibres de collagène (+ laminine et fibronectine) produit par des fibroblastes Les CD s’établissent sur le réseau

Video microscopie

Th1 Th2Th17 TGF-  Contact (CTLA-4) IL-10 LT CD4+ naïf LT CD4+ précurseur thymique Lymphocytes T effecteursLymphocytes T régulateurs IFN-  IL4 IL-5 IL-17 IL-6 Th3 Tr1Treg naturel inductibles Les lymphocytes CD4+ effecteurs et régulateurs

CD4 + CD25 + Tr1 Th3 TCD4 - CD8 - NKT T CD8 + Bregs IL10 TGF-ß IFN-  Fas-L IFN-  TGF-ß Cellules effectrices L'IL10 et le TGF-ß sont les deux principales cytokines immuno-modulatrices TGF-ß La réponse doit être régulée pour sauvegarder l’homéostasie Un exemple de perte d’homéostasie : l’hypothèse de l’hygiène