Diu douleur RA JM Pellat A Eschalier LES opiaces M Navez Diu douleur RA JM Pellat A Eschalier .

I. Les récepteurs morphiniques II. Les morphiniques 1. Généralités 2. Pharmacocinétique 3. Pharmacodynamie 4. Equianalgésie 5. Pharmacodépendance 6. La voie médullaire 7. Catalogue(non traité) Les effets de l’opium sont connus probablement depuis plus de 4000 ans avant JC. et il a fallut attendre 1806 pour que Sertürner purifie l’un des alcaloïdes du pavot et le dénomme morphine, de Morphée, dieu grec du sommeil. La morphine reste aujourd’hui l’opiacé de référence. La codéine a été isolée de l’opium quelques années plus tard. Vers les années 1850, la morphine commença à être utilisée au cours d’intervention chirurgicales. La mise en évidence de récepteurs morphiniques date du début des années 1970 puis est apparue celle des endomorphines et enfin récemment le clonage des trois récepteurs morphiniques principaux : µ (mu), D (delta) et k (kappa). L’explication de l’action antalgique des opiacés a pu ainsi être précisée grâce à la mise en évidence de ces récepteurs opiacés endogènes dans les sites anatomiques impliqués dans l’intégration et le contrôle de la douleur (corne postérieure de la moelle épinière, tronc cérébral, thalamus médian, système limbique). Les 3 types de récepteurs morphiniques vont être à l’origine de différents effets pharmacologiques (tableau 2). Le contrôle de la douleur est sous la dépendance des récepteurs µ très abondant au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière. Ceci explique que l’administration des opiacés au contact de la moelle (administration intrathécale) soit plus efficace et associée à un risque plus faible de dépression respiratoire. Les opiacés se répartissent en 4 classes : les agonistes purs ou morphinomimétiques, les agonistes partiels, les agonistes antagonistes et les antagonistes. La quatrième classe (Naloxone) n’a pas d’action antalgique mais est réservée au traitement des effets indésirables des médicaments des 3 premiers groupes.

Peu efficace dans les douleurs neuropathiques Anesthésie Douleurs post-opératoires et douleurs aigues Douleurs chroniques et soins palliatifs Peu efficace dans les douleurs neuropathiques Action centrale principalement

Les récepteurs opiaces

3 types de récepteurs morphiniques µ (mu) δ (delta) κ (kappa) Structure très voisine Environ 400 AAs La structure des récepteurs morphiniques est bien connu actuellement et ce depuis 1992, depuis que le clonage de ces récepteurs a été réalisé chez l’animal (le rat et la souris). Ces trois récepteurs sont de structure très voisine : sur près de 400 acides aminés, entre 55 et 70% des séquences sont similaires entre les récepteurs. L’activation d’un récepteur opioïde induit une cascade d’événement intracellulaire non spécifique. On verra que les opioïdes en se fixant sur leur récepteur induise une hyperpolarisation tissulaire en jouant sur les canaux ionique avec une inhibition pré et post synaptique. Evans et Coll. Science 1992. Kieffer et Coll. Proc Natl Acad Sci USA 1992. Yasuda et Coll. Proc Natl Acad Sci USA 1993. Chen et Coll. Biochem J 1993.

Récepteurs morphiniques Action centrale SUPRA SPINAL SPINAL PERIPHERIE

µ δ Κ Distribution Supra spinale Variation entre les espèces Récepteurs morphiniques Distribution Supra spinale Variation entre les espèces µ Ilots du striatum Cortex Hippocampe Thalamus Partie réticulée de noire Noyau inter-pédonculaire Locus coeruleus δ Cortex Matrice du striatum La répartition des neurones endorphiniques est large mais pas forcément corrélée à la répartition des récepteurs. En effet les peptides opioidergiques endogénes semble pouvoir agir à distance de leurs sites de libération et se comporter comme des neuromodulateurs. Κ Noyau acumbens Hippocampe thalamus

Distribution spinale Zone marginale de Waldeyer Substance gélatineuse Récepteurs morphiniques Distribution spinale Zone marginale de Waldeyer Substance gélatineuse I II III IV V VI La substance grise médullaire a été divisé en 10 couches : les 5 premières correspondent à la corne postérieure de la moelle, les couches 6 et 7 à la zone intermédiaire, les couches 8 et 9 à la corne antérieure et la couche 10 à la zone périependymaire. Les couches 1 et 2 sont parfois désignées respectivement zone marginale et substance gélatineuse. Les récepteurs opioïdes médullaires sont essentiellement localisés dans les couches les plus superficielles de la corne dorsale de la moelle à proximité de la terminaison des fibres fines C : Couche I : Zone marginale de WALDEYER Couche II : Substance GELATINEUSE Et à moindre degré dans les couches plus profonde. Dans les couches superficielles on trouve 70 à 90% de récepteurs mu, 5 à 30% de récepteurs delta et 5 à 9% de récepteurs kappa. Il faut noter qu’une rhizotomie aboutit à la réduction de 50 à 75% des récepteurs morphiniques démontrant une forte implication présynaptique qui n’est cependant pas exclusive. X VII IX VIII

Les opiaces

Généralités Généralités Classification

Agonistes antagonistes Généralités Agonistes purs Agonistes antagonistes Agonistes partiels Antagonistes Les morphiniques agonistes ont les mêmes propriétés pharmacologiques dépendantes en particulier analgésique, dépression respiratoire et les effets digestifs. Ils différent entre eux principalement par la puissance d’action, les durées et les délais d’action. Ces derniers éléments sont déterminés par leur propriété au niveau des récepteurs morphiniques mu et de leur diffusion tissulaire.

Activité intrinsèque : Activité in vitro Activité intrinsèque : Effet physiologique L’activité intrinsèque est définie par l’activité développée par une molécule lorsqu’elle se fixe à son récepteur. Les morphinomimétiques classiquement définis comme des agonistes pur devraient avoir tous une activité intrinsèque maximale. Ils devraient donc tous développer un même effet physiologique pour l’occupation d’un même nombre de récepteurs. En fait, ce n’est pas le cas. Par exemple le sufentanil et l’alfentanil ont une occupation fractionnelle de récepteurs plus faible que la morphine ce qui explique que la morphine soit moins efficace que les deux précédents. Agonistes purs AI = 1 (maximale) Mais quelques différences tout de même… Agonistes partiels 0 < AI < 1 Antagonistes AI = 0

µ Morphiniques µ µ µ k µ δ k Agonistes antagonistes Agonistes partiels Généralités Morphiniques Agonistes antagonistes Nalbuphine Pentazocine Agonistes partiels Buprénorphine Antagonistes Naloxone Agonistes purs Morphinomimétiques Morphine Fentanyl Alfentanil Sufentanil Rémifentanil Péthidine Hydromorphone Oxycodone Dextropropoxyphéne Codéine Tramadol Relation dose-effet différente Antagonisation de l’action des AP par AA µ µ µ k µ µ δ k

Généralités Pharmacocinétique : Quelques notions…

10 secondes ALFENTANIL 7 à 10 minutes 30 secondes FENTANYL 20 à 30 minutes 45 secondes SUFENTANYL 30 à 45 minutes REMIFENTANIL 5 minutes MORPHINE 3 à 4 heures

Morphinique Composition Délai d’action Durée d’action Moscontin® Pharmacocinétique Morphinique Composition Délai d’action Durée d’action Moscontin® Sulfate de morphine 2 à 3 heures 12 heures Skenan® Sulfate de morphine 2 à 3 heures 12 heures Kapanol® Sulfate de morphine 2 à 3 heures 24 heures Actiskenan® Sulfate de morphine 30 à 45 minutes 4 heures Sevredol® Sulfate de morphine 30 à 45 minutes 4 heures Oxynorm ® Oxycodone 30 à 45 minutes 4 heures Oxycontin® Oxycodone 2 heures 12 heures Sophidone® Hydromorphone 2 heures 12 heures Durogesic® Fentanyl 2 à 3 heures 72 heures Actiq® Citrate de fentanyl 5 à 15 minutes 2 heures

entre deux majorations de posologie Titration Morphine Forme rapide orale, IV ou SC Clairance Posologie Intervalle > 50 ml / min 0,5 mg / kg / 24h 4 heures 30 à 50 ml / min 0,25 mg / kg / 24h < 30 ml / min 6 à 8 heures Intervalle de 8 heures entre deux majorations de posologie Passage à une forme LP Fentanyl TD ( Durogesic®) (25 µg/heure/72 heures = 60 mg de MO) Risque d’effets indésirables plus fréquents : Confusion mentale Rétention urinaire Somnolence On peux se poser la question de la pertinence de l’actiq pour le traitement Fentanyl trans-muqueux (Actiq®) si douleur cancéreuse…

Morphine

Morphine-6-Glucuronide Insuffisance rénale : Clairance de la morphine peu différente (1) Accumulation des métabolites (2) Morphine-6-Glucuronide Analgésie, dépresseur du SNC Effets respiratoires (3) ? Effets prolongés sur le SNC (4) M6G est analgésique et déprime le système nerveux central (SNC), mais ces effets sur les centres respiratoires restent incertains. Ce faible effet respiratoire serait en partie lié à un faible transport de M6G au niveau du récepteur mu-2 qui est le principal médiateur de la dépression respiratoire [3]. Mais le M6G a également était accusé d’être à l’origine d’une dépression respiratoire lorsqu’il s’accumule dans l’IR [4]. En fait la clairance de la morphine dans l’IR n’est pas significativement différente de celle du sujet normal [1], mais les métabolites qui sont éliminé par le rein s’accumulent [5]. Le M6G atteint des taux sériques élevés chez le patient IR et en raison d’un passage lent de la barrière hémato-encéphalique, les effets sur le SNC peuvent être prolongés [6]. Pour cette raison même après l’arrêt de la morphine et dialyse pour diminuer le M6G, les effets dépresseur sur le SNC peuvent disparaître de manière retardée, le temps qu’il repasse dans la circulation systémique. 1. Hasselström et Coll. Clin Pharmacokinet 1993 ; 24 (4) : 344 – 354. 2. Pauli-Magnus et Coll. Nephrol Dial Transplant 1999 ; 14 : 903 -909. 3. Hucks D, et Coll. Br J Cancer 1992 ; 65 : 122 – 126. 4. Angst et Coll. Anesthesiology 2000 ; 92 : 1473 – 1476.

Morphine Insuffisance rénale : Insuffisance rénale et dialyse : Adaptation des doses, titration prudente… Risque d’accumulation des métabolites Insuffisance rénale et dialyse : Augmentation des besoins pendant et après… Morphine et métabolites dialysables Accumulation des métabolites entre les séances Bion et Coll. Intensive Care Med 1986 ; 12 : 359 – 365. Dean M. Journal of Pain and Symptom Management 2004. Vol 28. (5). 497 – 504.

Fonction de la galénique : Voies orale, transcutanée, transmuqueuse Indications : Voie orale difficile, Alimentation « impossible trouble de l’absorption digestive : Nausées, vomissements non contrôlés Sub occlusion, occlusion chronique » Polymédication orale Options: Fentany TTS recommandé en titration initiale dans les situation de douleur stable et de recours à la voie orale difficile Fentanyl transmuqueux Limites de la voie transcutanée Oedèmes diffus, sueurs profuses Surface nécessaire : maximum 4 patches (Fentanyl 100 mcg) : accord experts Parallèlement à la revue de la littérature, nous avons analysé vingt-neuf brochures d’information du patient atteint de cancer, françaises et anglo-saxonnes. Les brochures issues de l ’industrie pharmaceutique ont été exclues de l ’analyse. 90% des documents évoquent les bénéfices des interventions, 80% abordent les effets secondaires. Cela signifie qu ’il a été repéré à un moment donné dans le document ce type d ’information. La totalité des documents fournissent une information qualitative. Seulement 10% donnent une information chiffrée. La majorité des brochures incite le patient à poser des questions au médecin. La capacité à fournir une information précise sur les bénéfices et les risques est étroitement liée aux sources d’information sur lesquelles repose le document. Aucun des documents analysés précise les sources d’information ni une éventuelle participation des patients à l’élaboration des documents d’information. Vous trouverez les détails de cette analyse dans les annexes. M Navez Centre Douleur CHU St Etienne 21

Choix? Elimination : Voies métaboliques Morphine Métabolisme hépatique : métabolite actif M 6G Elimination rénale accumulation ++ Fentanyl Métabolisation hépatique (inactifs)‏ Elimination rénale (10% inchangée, 75% métabolites) fécale (métabolites) : candidat IR pb de galénique Oxycodone Métabolisation hépatique nor-O (inactif) Oxymorphone (actif- min rôle ?)‏ Élimination rénale Hydromorphone Métabolisation hépatique H3G inactif, H6G actif (min)‏ Elimination rénale 94% métabolites Méthadone Elimination rénale 40% (inchangé + métabolites) fécale (métabolites)‏ Parallèlement à la revue de la littérature, nous avons analysé vingt-neuf brochures d’information du patient atteint de cancer, françaises et anglo-saxonnes. Les brochures issues de l ’industrie pharmaceutique ont été exclues de l ’analyse. 90% des documents évoquent les bénéfices des interventions, 80% abordent les effets secondaires. Cela signifie qu ’il a été repéré à un moment donné dans le document ce type d ’information. La totalité des documents fournissent une information qualitative. Seulement 10% donnent une information chiffrée. La majorité des brochures incite le patient à poser des questions au médecin. La capacité à fournir une information précise sur les bénéfices et les risques est étroitement liée aux sources d’information sur lesquelles repose le document. Aucun des documents analysés précise les sources d’information ni une éventuelle participation des patients à l’élaboration des documents d’information. Vous trouverez les détails de cette analyse dans les annexes. M Navez Centre Douleur CHU St Etienne 22 22

Généralités Pharmacodynamie

- Action antalgique - Action sur les douleurs par excès de nociception Pharmacodynamie - Action antalgique - Action sur les douleurs par excès de nociception Interet plus limité dans les douleurs neuropathiques Action spinale et supra spinal Action périphérique a. Propriétés antalgiques : L’effet antalgique est la propriété pharmacologique à l’origine de l’effet thérapeutique de la morphine. Elle est efficace dans les douleurs intenses par excès de nociception, ce qui justifie son positionnement au niveau III de l’échelle de l’OMS établie pour les douleurs cancéreuses, en revanche la morphine est d’intérêt plus limité dans les douleurs neuropathiques. La morphine et les morphiniques sont traditionnellement reconnus comme antalgiques d’action centrale. Les données actuelles reconnaissent un site d’action spinal et supraspinal, mais une action périphérique est également évoquée. . Action spinale de la morphine : La morphine est un agoniste préférentiel des récepteurs µ des opioïdes, présents, avec les récepteurs delta et kappa, dans les couches I et II de la corne postérieure de la moelle épinière. Localisés pour partie sur les fibres afférentes primaires, l’activation des récepteurs par la morphine aboutit à la modulation de la libération de neurotransmetteurs tels que la substance P ou le CGRP. Au niveau post synaptique, l’activation de ces récepteurs conduit à une hyperpolarisation des neurones de deuxième ordre spinaux. . Sites supra spinaux de l’action de la morphine : La présence de récepteurs opioïdes dans différentes structures supra spinales suggère que la morphine puisse exercer une partie de son action antalgique en agissant sur ces cibles. En effet il existe une présence importante de récepteurs µ au niveau de la substance grise périaqueducale (SGPA). L’activation de ces récepteurs se ferait à partir de voies inhibitrices descendantes bulbo spinales. D’autres sites existent : le système limbique, le thalamus, etc. pourraient être le substratum d’une influence potentielle de la morphine sur les composante affective de la douleur. . Action périphérique : Il a été montré que dans des conditions d’inflammation avec hyperalgésie, l’administration locale d’opioïdes peut exercer un effet antihyperalgésique. L’existence de récepteurs opioïdes sur les terminaisons périphériques des fibres afférentes primaires a été clairement démontrée dans ce contexte et leur activation par des agonistes peut bloquer la libération antidromique de substance P. D’autres hypothéses sont émises pour expliquer cet effet périphérique, telle une action sur la libération de cytokines. NB : Le risque de dépendance physique et psychique ainsi que la tolérance (accoutumance) peuvent se développer à la suite d’administrations prolongées. Cependant le risque de dépendance psychique est limité si le morphinique fait l’objet d’une prescription médicale correcte et d’une utilisation rigoureuse du patient, strictement limitée au traitement de la douleur. L’augmentation des posologies de morphine ne doit se faire que si la douleur réapparaît. Par ailleurs l’arrêt brutal d’un traitement prolongé entraîne un syndrome de sevrage : la prévention consiste en une diminution progressive des doses.

Pharmacodynamie

EFFET INHIBITEUR DIFFERENTIEL Pharmacodynamie Action spinale Agit sur les récepteurs µ présents au niveau de la CDM. Action pré et post synaptique. µ Fibres afférentes primaires SP CGRP La morphine est un agoniste préférentiel des récepteurs µ des opioïdes, présents, avec les récepteurs delta et kappa, dans les couches I et II de la corne postérieure de la moelle épinière. Localisés pour partie sur les fibres afférentes primaires, l’activation des récepteurs par la morphine aboutit à la modulation de la libération de neurotransmetteurs tels que la substance P ou le CGRP. En effet au niveau présynaptique les récepteurs morphiniques induisent une diminution de l’ouverture de canaux calciques voltage dépendants ce qui conduit à une diminution de la libération de neurotransmetteurs. Au niveau post synaptique, l’activation de ces récepteurs conduit à une hyperpolarisation des neurones de deuxième ordre spinaux, par le biais d’une facilitation de l’ouverture des canaux potassiques conduisant à une hyperpolarisation. Il faut bien noter que la morphine exerce un EFFET INHIBITEUR DIFFERENTIEL c’est-à-dire qu’elle altère pas la transmission des messages liés à des stimulations non nociceptives. Il faut également noter que ces effets obtenus après activation des récepteurs mu se retrouvent avec les récepteurs delta, mais en revanche les recepteurs kappa ne conduisent pas à ces phénomènes transductionnels. Et ceci se traduit par une différence d’efficacité au niveau spinal : Les agonistes des récepteurs mu et delta se sont avérés systématiquement plus efficace sur des test de douleur aigue ou chronique par rapport aux agoniste kappa. Les agonistes des recepteurs mu et delta diminuent la libération de substance P et de CGRP ce que ne font pas les agonistes kappa. EFFET INHIBITEUR DIFFERENTIEL Cousins et Mather, Lancet. 1979 HYPERPOLARISATION

VOIES INHIBITRICES DESCENDANTES BULBO SPINALES Pharmacodynamie Action supra spinale Substance grise péri acqueducale SGPA µ VOIES INHIBITRICES DESCENDANTES BULBO SPINALES La présence de récepteurs opioïdes dans différentes structures supra spinales suggère que la morphine puisse exercer une partie de son action antalgique en agissant sur ces cibles. En effet il existe une présence importante de récepteurs µ au niveau de la substance grise périaqueducale (SGPA). L’activation de ces récepteurs entraînerait une inhibition de l’activité de neurones GABAERGIQUES eux même inhibiteurs des voies descendantes inhibitrices. On aboutirait donc à une activation de ces voies descendantes inhibitrices bulbo spinales. D’autres sites existent : le système limbique, le thalamus, etc. pourraient être le substratum d’une influence potentielle de la morphine sur les composante affective de la douleur.

Action antalgique centrale La morphine Action antalgique centrale Augmentation de la sensibilisation centrale Diminution de la sensibilisation périphérique ?

Equianalgésie

Equianalgésie de puissance entre les opiaces

1 patch de 25 µg / heure 60 mg de morphine / 24 heures Equianalgésie HYDROMORPHONE : 7,5 MORPHINE : 1 METHADONE : 2 1 patch de 25 µg / heure ( 25 µg X 24 heures ) = 600 µg / 24 heures 600 µg X 100 = 60 000 µg de morphine / 24 heures 60 mg de morphine / 24 heures BUPRENORPHINE : 50 FENTANYL : 100 OXYCODONE : 2

Equianalgésie des voies pour la morphine

Rapport d’équianalgésie selon la voie d’administration Pharmacodynamie PO 1 SC 1/2 IV 1/3 PERI 1/10 RACHI 1/300 MORPHINE Rapport d’équianalgésie selon la voie d’administration

SUFENTANYL : X 500 FENTANYL : X 100 Pharmacodynamie ALFENTANIL : X 10 MORPHINE : 1

Equianalgésie Exemples

Fentanyl trans-cutané Equianalgésie Oxycodone (Oxycontin®) 160 mg / 24h 160 mg X2 320 mg de Morphine orale 320 mg 60 mg de Morphine orale 25 mcg de Fentanyl TM 320 mg de Morphine orale 133,3333… mcg de Fentanyl TM 133,3333… mcg …………………………… Fentanyl trans-cutané (Durogesic®) 125 mcg / h

- Action psychodysleptique - Pharmacodynamie - Action psychodysleptique - Etat de bien-être Euphorie Indifférence aux sensations désagréables Dépression de l’agressivité et de l’émotivité Toxicomanie b. Effet psychodysleptique : L’administration de morphine chez un sujet normal aboutit au développement d’un état de bien-être, d’euphorie, d’indifférence aux sensations désagréables. Cet effet psychodysleptique est susceptible d’expliquer l’usage détourné qui peut être fait de la morphine et des morphiniques dans la toxicomanie. Impression de malaise Angoisse Hallucinations

- Action psychomotrice - Pharmacodynamie - Action psychomotrice - Deux comportements opposés Etat de sédation Etat d’agitation psychomotrice (vieillard, jeunes enfant, cachectique)

- Action hypnotique - Dépression sélective du SNC Système limbique ? Pharmacodynamie - Action hypnotique - Dépression sélective du SNC Système limbique ? EEG : modifications identique au cours du sommeil : Ralentissement et élargissement du rythme alpha Activité thêta diffuse Apparition de quelques ondes delta Les morphiniques altérent le niveau de vigilance par une depression selective du systéme nerveux central, exercée probablement au niveau du systéme limbique. Pas de modification des potentiels évoqués

- Action sur la fonction respiratoire - Pharmacodynamie - Action sur la fonction respiratoire - Dépression respiratoire : Réduction de la sensibilité bulbaire à l’augmentation du CO2 et hypoxémie Dès les plus faibles doses analgésique Diminution de la fréquence respiratoire Bradypnée, prolongation de l’expiration Respiration périodique de type Cheynes-Stokes Puis apnée … Tous les morphinomimétiques identiques à doses équianalgésiques Cause de décès dans les intoxications Accompagne l’effet thérapeutique (µ) Sujet âgé +++ La douleur antagonise la dépression respiratoire +++ c. Effet sur la fonction respiratoire : La morphine exerce un effet dépresseur respiratoire avec réduction de la sensibilité des centres respiratoires à l’augmentation de la pression partielle en CO2. Cet effet dépresseur est la cause principale des décès par intoxication aux opiacés (« overdose »). Cet dépression respiratoire est liée aux actions de la morphine sur les récepteurs µ et il accompagne donc l’effet thérapeutique. Effet également antitussif par action sur la medulla oblongata du bulbe rachidien. Cette propriété est utilisé pour la codéine seulement. Enfin, la morphine exerce un effet histaminolibérateur qui peut être à l’origine d’une broncho constriction.

Rigidité thoracique : Rigidité musculaire précoce ou au réveil Pharmacodynamie Rigidité thoracique : Rigidité musculaire précoce ou au réveil Diminution importante de la compliance thoracique Plus fréquente avec la puissance et la rapidité du morphinique Plus fréquente si dose et vitesse d’injection élevée Mécanisme supraspinal sous cortical : Mise en jeu des récepteurs µ des interneurones GABAergiques du noyau caudé ? Rôle des voies sérotoninergiques ? La rigidité musculaire peut précéder la perte de conscience. Peut survenir pendant le réveil également. Compliance diminuée pouvant empecher l’inssuflation pulmonaire.

Bronchoconstriction : Pharmacodynamie Bronchoconstriction : Action directe sur le muscle lisse bronchique Histaminolibération pour certains morphiniques Morphine et péthidine Dépression de la toux : Dépression des centres de la toux Apparition aux faibles doses Action sur la médulla oblongata Facilite la tolérance de la sonde d’intubation Risque : encombrement bronchique

- Action cardiovasculaire - Pharmacodynamie Peu d’effets Bradycardie sinusale : Stimulation du noyau du X au niveau du plancher du IV ventricule Sensible à l’atropine Vasodilatation artériolaire et veineuse dose dépendante : Morphiniques histamino-libérateurs Situation d’ hyperstimulation du système sympathique : Majoration de l’hypotension artérielle Diminution centrale de la réactivité sympathique La pethidine peut etre responsable d’une depression myocardique mais c’est le seul morphiniques. En effet les autres ne le sont pas meme apres de fortes doses.

- Action sur le tube digestif - Pharmacodynamie Les nausées et vomissements : Effets indésirables fréquents (20 à 60%) Post-opératoire et au début d’un traitement pour douleurs chroniques Incidences identiques selon la voie d’administration Rotation des morphiniques possible en douleur chronique Mécanismes centraux et périphériques : Stimulation de la zone chémoréceptrice de l’area postrema Retard de vidange gastrique et hypertonie du pylore Nombre important de récepteurs morphiniques au niveau de l’anse gastrique. Mediée par les récepteurs mu. Fibres musculaires lisses : Stimule les muscles circulaires sphinctériens Hyperpression des voies biliaires Inhibe les muscles longitudinaux Transit diminué +++ dans 100% des cas

- Action sur l’appareil urinaire - Pharmacodynamie - Action sur l’appareil urinaire - Augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical Diminution de la tonicité des fibres longitudinales Voie médullaire +++ Rétention aigue d’urine

Inhibition par l’atropine et la naloxone Pharmacodynamie - Action sur l’oeil - Effet myotique Stimulation centrale du noyau parasympathique d’Edinger-Westphal du III Inhibition par l’atropine et la naloxone d. Effet émétisant : Cette action est due à une stimulation par la morphine des récepteurs µ présents dans l’area postrema située au plancher du IVe ventricule. e. Effet sur la musculature lisse : Surtout au niveau du tube digestif et de l’iris. Sur le tube digestif, la morphine exerce un effet contracturant sur les muscles circulaires sphinctériens et un effet de relâchement sur les muscles longitudinaux conduisant à une diminution des contractions propulsives. Ainsi la morphine diminue le transit intestinal. Cette propriété est utilisée pour le traitement des diarrhées par l’opium ou des analogues structuraux des opiacés (Immodium®). La contraction du muscle ciliaire de l’iris par la morphine conduit à un myosis, signe pathognomonique d’une imprégnation.

Pharmacodépendance Pharmacodépendance

Toxicomanie Dépendance physique Tolérance Pharmacodépendance Dans les conditions d’utilisation de la morphine à visée antalgique, la déviation toxicomaniaque est très limitée. La crainte d’induire une toxicomanie n’est donc pas justifiée et ne doit pas limiter la prescription. Toxicomanie Dépendance physique Réduction progressive des posologies 4. Pharmacodépendance : L’effet psychodysleptique traditionnellement décrit pour la morphine et les morphiniques ne conduit que dans des conditions particulières à un risque toxicomaniaque. Plusieurs études ont clairement démontré que, dans les conditions d’utilisation de la morphine à visée antalgique, cette déviation toxicomaniaque était très limitée (environ 1/12000 des patients traités). La crainte d’induire une toxicomanie n’est donc pas justifiée et ne doit pas limiter la prescription. La pharmacodépendance est également définie par la dépendance physique, illustrée par le syndrome de sevrage. Celui-ci peut exister avec les morphiniques. La prévention de son risque lors de l’arrêt d’un traitement par un morphinique impose une réduction progressive des posologies. Le phénomène de tolérance est le troisième élément de la pharmacodépendance. Il traduit la nécessité d’augmenter les doses pour obtenir le même effet thérapeutique. En particulier chez les patients cancéreux dont les doses de morphiniques nécessaires à une sédation de la douleur doivent être augmentées, il est difficile de faire la part entre une augmentation liée au phénoméne de tolérance ou secondaire à l’évolution de la pathologie tumorale. Quoi qu’il en soit, les risques de dépendance et de tolérance ne posent pas de problème clinique majeur dans la prise en charge des malades douloureux. Tolérance Nécessité d’augmenter les doses Patients de réanimation et patient cancéreux +++ Récepteurs NMDA

Opiaces EN 11 QUESTIONS 1. La morphine a une action principalement centrale ? Vrai 2. La morphine diminue la sensibilisation centrale ? Faux 3. Les règles d’équianalgésie permettent d’évaluer la douleur de 1 à 100 mm ? Faux !!! 4. La prescription de morphine en cas d’insuffisance rénale nécessite une adaptation des doses ? Vrai 5. Le nubain est un morphinique agoniste des récepteurs Kappa ? Vrai, il est également antagoniste des récepteurs Mu. 6. La morphine est dépourvue d’effet placebo ? Archi faux !!!

MORPHINIQUES EN 11 QUESTIONS 7. En cas de dépression respiratoire grave avec un morphinique, que faut il faire ? Appeler de l’aide (médecin…) Oxygéner, ventiler… Naloxone 8. L’effet pharmacologique de la morphine par voie orale apparaît au bout de 15 minutes ? Non, entre 30 et 45 minutes. 9. Il existe des récepteurs morphiniques au niveau périphérique ? Oui 10. La constipation est peu fréquente avec les morphiniques ? Non, elle est très fréquente. 11. La morphine a une action au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière ? Oui, il s’agit de l’action spinale de la morphine !!!

Catalogue

7. Les morphinomimétiques La morphine Chlorhydrate de morphine : morphine IVL. Sulfate de morphine : SM à libération prolongée (LP). Cps ou gélules. Moscontin®, Skenan®. 2 prises par jour. SM à libération immédiate (LI). Cps ou gélules. Actiskenan®, Sevredol®. 6 prises à 4 heures d’intervalle. Urgences, équilibration douleur intenses, douleur instable. 5. Les différents morphinomimétiques : . MORPHINE : Il existe 2 formes : - Le chlorhydrate de morphine (CM) : forme injectable (classique morphine IV), suppositoire ou per os. - Le sulfate de morphine (SM) : . SM à libération prolongée (LP) en comprimés ou gélules (Moscontin et Skenan LP). Cette forme a une longue durée d’action et permet donc 2 prises quotidiennes seulement (toutes les 12 heures). . SM à libération immédiate en comprimés ou gélules (Sevredol et Actiskenan). Cette forme est d’apparition récente et elle est adaptée à des situations cliniques particulières (Urgences, équilibration de douleurs très intenses, douleurs instables). La répartition de la dose journalière se fait en 6 prises à 4 heures d’intervalle, mais elle est surtout utilisée pour administrer des doses supplémentaires en cas d’accès douloureux non contrôlé par un traitement sous forme retard.

Hydromorphone Sophidone LP®. Morphinomimétiques Hydromorphone Sophidone LP®. Per os Intérêt pour la rotation des morphiniques : Morphine orale devient inefficace Morphine orale mal tolérée Introduction d’un autre opioïde à dose équianalgésique Efficacité et tolérance augmentée Pathologie cancéreuse +++ « Traitement de deuxième intention des douleurs cancéreuses si résistance ou intolérance à la morphine » . HYDROMORPHONE (Sophidone LP) : - Cette molécule présente un intérêt certains dans ce que l’on appel la « rotation des opioïdes » : En effet si la morphine orale est le traitement de référence des douleurs cancéreuses intenses ou rebelles aux autres antalgiques, la sensibilité de la morphine est variable d’un individu à l’autre, ce qui peut conduire à une efficacité insuffisante de la morphine orale et/ou à une intolérance avec apparition des effets secondaires. L’introduction d’un autre opioïde peut alors résoudre le problème selon le concept de la « rotation des opiacés ». L’efficacité antalgique et la tolérance sont accrues en utilisant un autre morphinomimétique. Ce concept est important et très utilisé en pathologie cancéreuse. Ce médicament est donc commercialisé en France dans l’indication suivante « traitement de deuxiéme intention des douleurs cancéreuses si résistance ou intolérance à la morphine ». - Administration per os. - Délai d’action 2 heures. - Durée d’action de 12 heures. - Puissance 5 à 7,5 fois supérieure à celle de la morphine.

Pethidine Le fentanyl Dolosal® IM ou IVL Morphinomimétiques Pethidine Dolosal® IM ou IVL Durée d’action environ 1 à 4 heures Puissance environ 2 à 3 fois inférieure à celle de la morphine Médicament peu utilisé. Le fentanyl Morphinimimétiques très puissants : 50 à 100 fois la morphine Forme transdermique +++ (Durogésic®) pour la douleur chronique cancéreuse Durée d’action de 72 heures en patch. . PETHIDINE (Dolosal) : - Administration par voie IM ou IV lente. - Durée d’action d’environ 4 heures. - Puissance environ 2 à 3 fois inférieure à celle de la morphine. - Médicaments peu utilisé. . LE FENTANYL : - Il s’agit d’un morphinomimétiques très puissant qui provoque une analgésie environ 50 à 100 fois supéieure à celle de la morphine. Utilisé en anesthésie sous forme injectable, il existe actuellement sous forme transdermique (Durogésic) permettant une utilisation dans le traitement des douleurs chroniques d’origine cancéreuse, grâce à une délivrance systémique continue assurant une durée d’action prolongée de 72 heures. - Délai d’action : environ 24 heures. - Durée d’action 72 heures. - Puissance : 50 à 150 fois plus puissant que la morphine. - Augmentation des doses par paliers de 25 µg/h tous les 3 jours jusqu’à obtention de la dose optimale.

L’Alfentanil : Forme injectable en anesthésie : Ampoules de 10 ml dosées à 0,5 mg Ampoules de 2 ml dosées à 0,1 mg Délai d’action : 30 secondes IV Durée d’action : 20 à 30 minutes IV Dose d’induction : 5 mcg / kg IVD Dose entretien : 1 à 3 mcg / kg IVD L’Alfentanil : Ampoule de 10 ml dosées à 5 mg Ampoules de 2 ml dosées à 1 mg Délai d’action : 10 secondes IV Durée d’action : 7 à 10 minutes Ventilation spontanée : Dose d’induction : 7 à 12 mcg / kg Dose d’entretien : 5 à 10 mcg / kg

Le Sufentanyl : Ampoules de 1 ml dosées à 0,05 mg Délai d’action : 45 secondes IV Durée d’action : 30 à 45 minutes IV Activité maximale : 3 minutes Reliquat d’activité : 1h

Grande affinité pour les récepteurs µ pendant au moins 8 heures +++ Antimorphines ATTENTION Effet plafond. Grande affinité pour les récepteurs µ pendant au moins 8 heures +++ Dose Effet Pendant 8 heures !!! Buprénorphine

8. Les antimorphines 1. Les agonistes partiels Buprenorphine Temgésic® Opioïdes forts de niveau III Douleurs intenses, en particulier les douleurs post-opératoire et néoplasiques Délai d’action : 15 à 45 minutes Durée d’action : 6 à 12 heures Puissance : 25 à 30 fois plus élevée que celle de la morphine. 2 formes : Sublinguale (Cp à 0,2 mg à laisser fondre sous la langue) Injectable (ampoules de 0,3 mg) SC, IM, perfusion lente. B. LES AGONISTES PARTIELS (opioïdes forts de niveau III) : - Il s’agit de la BUPRENORPHINE (Temgésic). C’est une molécule synthétique dérivée de la thébaine. Elle peut être utilisée dans les douleurs intenses, en particulier les douleurs postopératoires et néoplasiques. - Délai d’action : 15 à 45 min - Durée d’action : 6 à 12 heures. - Puissance : 25 à 30 fois plus élevée que celle de la morphine. - Il existe 2 formes : . Sublinguale (cp à 0,2 mg à laisser fondre sous la langue). Grande maniabilité. . Injectable (ampoules à 0,3 mg pour SC, IM, perfusion lente). - ATTENTION : Ce médicament à un « effet plafond », c'est-à-dire que l’augmentation des posologies ne s’accompagne d’une accentuation de l’effet antalgique que jusqu’à l’obtention de cet « efftet plafond ». Il n’existe pas d’antagonisme avec les agonistes purs (morphine …), cependant la Buprénorphine est très intensément fixée au récepteur opioïdes µ, car son affinité pour ceux-ci est importante, au point que si un malade est sous Buprénorphine et que l’on rajoute de la morphine, celle-ci ne se fixe que très peu sur les récepteurs opioïdes et donc n’agit pas (ou peu) pendant au moins 8 heures !!! Donc si l’antalgie nécessaire se situe au dessus de l’effet plafond de la buprenorphine, la morphine sera peu efficace pendant cette durée. - NB : risque de vertiges, de lipothymie, voire de perte de connaissance lors de la première prise.

2. Les agonistes antagonistes Antimorphines 2. Les agonistes antagonistes Affinité élevée pour les récepteurs kappa : Agonistes Antagonistes des récepteurs µ Ne pas l’associer à la morphine +++ Nalbuphine Nubain® Ampoules de 2 ml dosées à 20 mg Délai d’action : 2 à 3 minutes en IV Durée d’action : 3 à 6 heures IV 4 à 8 heures IM Utilisé en IV, IM ou SC toutes les 3 à 6 heures. Pédiatrie +++ Pentazocine Fortal ® C. LES AGONISTES ANTAGONISTES (opioïdes forts de niveau III) : Leur affinité pour les divers types de récepteurs des opioïdes varie. En général, ils possèdent une affinité élevée pour les récepteurs kappa vis-à-vis desquels ils se comportent comme des agonistes. Ils agissent à l’inverse comme des antagonistes des récepteurs µ. Ces propriétés ont d’importantes conséquences pratiques : . Chez le sujet qui n’est pas traité avec de la morphine, ces médicaments exercent des propriétés agonistes et sont donc analgésiques. . Chez le sujet traité par morphine ou un autre agoniste, ils se comportent comme des antagonistes et s’opposent à l’action analgésique de la morphine ou des autres opiacés. L’association des agonistes antagonistes à la morphine est donc illogique et contre-indiquée +++. Si ils sont administrés avant, ils risquent de rendre la morphine inefficace. Prescrit après, ils peuvent précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage. 1. NALBUPHINE (Nubain ampoules de 20 mg) : Analgésique puissant d’action supérieur à la morphine. Comme la buprenorphine, il existe un « effet plafond ». - Délai d’action : 2 à 3 minutes en IV. - Durée d’action courte : 2 à 4 heures. - Puissance : - Utilisation en IV, IM ou SC toutes les 3 à 6 heures selon les besoins. Pédiatrie +++. 2. PENTAZOCINE (Fortal ampoules de 30 mg)

3. Les antagonistes Naloxone (Narcan) Très liposoluble Antimorphines 3. Les antagonistes Naloxone (Narcan) Très liposoluble Métabolisme rapide au niveau du foie Indication : Antagonisation de la dépression respiratoire induite par les morphiniques. Attention : Antagonise également l’effet analgésique ! Il faut titrer la Naloxone : 0,4 mg est dilué dans une seringue de 10 ml Injecter 1 ml de cette solution par voie IV toutes les 3 minutes jusqu’à l’effet souhaité Attention : La demi-vie de la naloxone est très inférieure à celle de tous les autres morphiniques existants ce qui expose au risque de voir réapparaître la dépression respiratoire. Il faut donc après la dose initiale efficace ( entre 0,05 et 0,3 mg) renforcer cette action par une perfusion continue de 3,3 mcg/min de naloxone.

Codéine Environ 6 fois moins puissant que la morphine Agonistes faibles Codéine Environ 6 fois moins puissant que la morphine Durée d’action de 5 heures Métabolisation de la codéine : 10% en morphine MAIS polymorphisme génétique (cytochrome P450) +++ Grande variabilité de la réponse antalgique Inefficace chez certains sujets. Codéine : Dihydrocodéine (Dicodin LP®) Codéine + paracétamol : Codoliprane®,Efferalgan codéiné® 2. CODEINE : Environ 6 fois moins efficace que la morphine. Durée d’action de 5 heures. La codéine se métabolise pour 10% en morphine, mais ce processus est soumis à un polymorphisme génétique ce qui rend compte d’une certaine variabilité de la réponse analgésique. En effet l’action antalgique est liée à sa transformation hépatique en morphine sous l’effet du cytochrome P450, très variable selon les individus, ce qui expliquerait les grandes variations individuelles d’activité de la codéine et son inefficacité chez certains sujets. Elle peut être prescrite seule sous la forme de dihydrocodéine (Dicodin LP) ou en association avec le paracétamol (Codoliprane, Efferalgan codéine …).

Chlorydrate de tramadol Agonistes faibles Chlorydrate de tramadol Molécule originale car elle combine : - Fixation au récepteurs µ - Effet inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Effet opioïde + Effet monoaminergique Puissance de 1/4 à 1/3 de la morphine Administration orale de forme immédiates à 50 mg : 1 prise toutes les 6 heures Topalgic®, Contramal®. Administration orale de la forme à libération prolongée à 100, 150 et 200 mg : 1 prise toutes les 12 heures Contramal LP®, Topalgic LP®, Zamudol LP® Administration intraveineuse possible 3. CHLORYDRATE DE TRAMADOL : Molécule originale car elle combine 2 effets antalgiques +++ : - Fixation aux récepteurs µ - Effet inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Ainsi son mécanisme d’action centrale associe un effet opioïde potentialisé par un effet monoaminergique, lui conférant une puissance analgésique d’environ un quart à un tiers de celle de la morphine. L’administration orale est possible au rythme d’une prise toutes les 6 heures pour les formes immédiates dosées à 50 mg (Topalgic, Contramal) ou à raison de 2 prises quotidiennes pour les formes à libération prolongée (Contramal, Topalgic, Zamudol) dosés à 100, 150 et 200 mg. La voie intraveineuse lente est réservée à l’usage hospitalier. Effets indésirables des opiacés. Il peut entraîner des réactions anaphylactiques et des convulsions.