Notions de physiologie rénale Dr Valérie Crougneau Dr Charles Cartou 18 et 25 novembre 2015

Les reins: à quoi ça sert? Rôle principal: maintien de l’homéostasie (=équilibre) du milieu intérieur Epuration des déchets de l’organisme protéines, créatinine (= déchet musculaire, kréas = viande), urée, chaînes d’anticorps,… médicaments,… Maintien de l’équilibre hydro-électolytique (eau et électrolytes) Maintien de l’équilibre acide-base régulation de la pression artérielle : Par le biais de la régulation de la volémie, de la réabsorption de sel Système rénine-angiotensine-aldostérone sécrétion hormonale : EPO Rénine enzyme un-alpha-hydroxylase qui active la vitamine D Dans l’insuffisance rénale chronique, toutes ces fonctions sont touchées

Les Reins : A quoi ça sert ? Le rein est l’organe le plus perfusé de l’organisme. Pour un débit sanguin cardiaque de 5 l /min, 1,2 l de sang passent chaque minute dans les 2 reins. • La longueur des capillaires glomérulaires est de l’ordre de 50 Km.

Urine définitive adaptée ou non adaptée Mécanismes impliqués ? Sang (Plasma + protéines) FILTRATION du plasma ou filtration glomérulaire Urine Primitive (120 ml/min ; 180 l/j) Réabsorption/sécrétion Urine définitive adaptée ou non adaptée (composition/quantité)

La filtration glomérulaire La Barrière de filtration glomérulaire

Barrière de filtration

La filtration glomérulaire L’urine primitive (ultrafiltrat du plasma) est composée de tout ce qui est de petit poids moléculaire (acides aminé, phosphore, urée, créatinine..) jamais de GR, de GB ni de protéines car ils ne passent pas la barrière de filtration glomérulaire ( PM  70 000 Da)  perméabilité sélective La filtration glomérulaire est un phénomène passif. La filtration glomérulaire a pour moteur essentiel la pression hydrostatique qui règne dans les capillaires glomérulaires = PCG

La filtration glomérulaire La filtration glomérulaire produit 120 ml/mn soit 180l/j d’urine primitive !!! Rôle +++ des tubules

La filtration glomérulaire Mais il faut tenir compte aussi - de la P° oncotique des protéines dans les capillaires glomérulaires (PO) - de la pression de cohésion tissulaire au niveau de la capsule de Bowman (PCB) - Le coefficient d’ultrafiltration (Kuf) dépend de la perméabilité et de la surface de la paroi capillaire

PF = PCG – (PO + PCB) DFG= PF x Kuf PCG PCB PO Capillaires glomérulaires PF = PCG – (PO + PCB) = 60 - ( 30 + 20 ) = 10 mmHg DFG= PF x Kuf

Régulation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire L’ autorégulation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire permet de maintenir une filtration STABLE malgré les variations de la pression artérielle. Le flux sanguin rénal est stable tant que la pression artérielle est entre 85 et 200 mmHg grâce à : adaptation myogénique : adaptation permanente des parois vasculaires à leur contenu rétrocontrôle tubulo-glomérulaire par le biais de AJG

Autorégulation du débit sanguin rénal STABILITE

Adaptation myogénique - Basée sur la vasomotricité des artérioles afférentes et efférentes Variation du DSR et DFG selon l’état de vasoconstriction des artérioles

Rétrocontrôle tubulo-glomérulaire Appareil juxta glomérulaire - Le glomus - La macula Densa - Le lacis Toute variation du contenu / du débit des urines circulant dans les tubules peut faire l’objet d’une réadaptation de la filtration glomérulaire

1.Le glomus (cellules myo-épithéliales) Cellules de la paroi de l’AA dérivées des C musculaires lisses  capacités contractiles : vasoconstriction AA  capacités sécrétoires (RENINE): Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Ang. II active les R de l’Ang. II sur les cellules musculaires lisses de l’AE vasoconstriction AE Ce sont des BARO récepteurs, activés par la baisse de la P hydrostatique régnant dans l’AA 1 Enzyme de conversion Rénine

Cellules du TCD modifiées qui entrent en contact avec 2.La macula densa Cellules du TCD modifiées qui entrent en contact avec - les cellules du glomus les cellules du lacis Ce sont des CHEMO-récepteurs Sensibles aux modifications de volume / de composition (Na+, Cl-) de l’URINE qui passe dans le tube contourné distal Elles synthétisent de l’adénosine : inhibe la sécrétion de rénine par le glomus, active la vasoconstriction de l’AA et la vasodilatation de l’AE (d’où : baisse du Débit de Filtration Glomérulaire) 2

le glomus, la macula densa le mésangium intra-glomérulaire 3.Le lacis Cellules mésangiales extra-glomérulaires En contact avec : le glomus, la macula densa le mésangium intra-glomérulaire Propriétés contractiles :  Modification de conformation des C. mésangiales intra - glomérulaires  modifie disposition spatiale des capillaires  modifie filtration glomérulaire 3

Fonction d’excretion des déchets S’évalue par la clairance de la créatinine Insuffisance rénale = défaut de fonctionnement des deux reins (si un seul rein dysfonctionne, l’autre prend le relais), que l’on diagnostique biologiquement par: une élévation de la créatinine dans le sang une diminution de la clairance de la créatinine (+++) L’élévation de la créatininémie (déchet musculaire) témoigne d’un défaut d’excrétion, mais reflète indirectement la défaillance globale des fonctions rénales.

La clairance ou débit de filtration glomérulaire Quantité de « matière » extraite du sang pendant un temps donné à travers le filtre glomérulaire Cl = capacité des reins à épurer 1 ml de plasma en 1 min (unité : ml/min) Exemple : clairance de la créatinine à 30 ml/min signifie que les reins sont capables d’épurer 30 ml de plasma de toute leur créatinine en 1 minute.

Clairance de la créatinine Créatinine = produit du métabolisme musculaire peu réabsorbé au niveau tubulaire Comme la créatinine est un déchet des muscles, son taux est variable : en fonction de la masse musculaire En fonction de l’âge des patients On utilise donc plutôt la clairance de la créatinine pour définir l’insuffisance rénale. On peut mesurer la clairance de la créatinine ou l’évaluer avec des formules prenant en compte la masse musculaire supposée du patient IR = diminution de la clairance de la créatininémie

La clairance de la créatinine peut se mesurer : grâce aux urines de 24 h en utilisant une formule qui rapporte le taux de créatinine dans les urines au taux de créatinine sanguin. débuter recueil après la première miction du matin. Fin après la première miction du lendemain Taux de créatinine sanguin le même jour Clearance de la créatinine mesurée = (U/P) x V (en ml/min) U = concentration de la créatinine dans les urines de 24h (en mmol/l ou g/l) P = concentration de la créatinine dans le plasma (prise de sang) (même unité) V = volume total des urines de 24h en ml/min Cette mesure n’est pas toujours possible (selon le profil du patient). Limite = qualité du recueil des urines par le patient

La clairance de la créatinine peut s’évaluer… … en fonction du taux de créatinine et de la masse musculaire du patient (qu’on évalue…) Formule de Cockroft-Gault (1976) : homme : 1,25 x (140 - âge) x poids kg / (créatinine) plasmatique µmol/l femme : 1,05 x (140 - âge) x poids kg / (créatinine) plasmatique µmol/l MDRD: DFG (mL/min/1.73 m2) = 186 x (Scr)-1.154 x (Age)-0.203 x (0.742 si femme) x (1.210 si phénotype africain) CKD-EPI: DFG = 141 x min(Scr/K,1)a x max(Scr/K,1)-1,209 x 0,993Age x 1,018 (si femme) Scr : créatinine sérique (µmol/L) K : 62 pour les femmes et 80 pour les hommes a : -0,329 pour les femmes et -0,411 pour les hommes min indique le minimum de Scr/K ou 1 max indique le maximum de Scr/K ou 1 En pratique, Cockroft donne souvent une bonne approximation sauf personnes agées et obèses. MDRD sous évalue la fonction rénale des jeunes costauds… Normal entre 100 et 120 ml/min

La meilleure évaluation de la fonction rénale = mesure de la clearance de l’inuline « Gold standard », reflet le plus précis de la filtration glomérulaire ! Réalisé en quelques heures en laboratoire spécialisé (CHU) : injection IV d’un traceur (inuline), dont la cinétique d’élimination est dosée dans le sang et les urines. Rarement réalisée: nécessite hospitalisation de jour, cher En pratique, on ne le fait que dans certains cas particulier si on veut être absolument sûr de la fonction rénale (adaptation traitements, chimio en particulier…)

Les réajustements tubulaires Rôle : Modification des urines primitives en « urines définitives » ▪ quantitative : Volumes des urines (1 à 2 L/J) ▪ qualitative : Composition des urines Maintien de notre milieu intérieur

Les réajustements tubulaires Le fonctionnement tubulaire est basé sur des transferts d’eau et de substance qui sont : R R Réabsortion vers les Capillaires péri-tubulaires S Sécrétion vers la lumière tubulaire S Lumière tubulaire Capillaire péritubulaire

Les réajustements tubulaires La perméabilité de l’épithélium tubulaire est variable tout au long des tubules : tantôt proportionnée tantôt dissociée pour l’eau et les différents électrolytes.

Les réajustements tubulaires Tube contourné proximal = réabsorption 80 % du liquide filtré tout le glucose tous les bicarbonates et acides aminés la majeure partie du Na, du Ca, du P Anse de Henlé = concentration / dilution par établissement d’un gradient cortico-papillaire

Les réajustements tubulaires Tube contourné distal = réabsorption de Na+ en échange de K+ et H+ sous l’influence de l’aldostérone Tube collecteur = ajustement de la concentration finale de l’urine sous l’influence de l’ADH

Action des hormones d’origine rénales et extra-rénales Aldostérone FAN PTH vitamine D Angiotensine II ADH Action des hormones d’origine rénales et extra-rénales

Equilibre de l’eau 0,3 l Eau du métabolisme 0,9 l Eau de la nourriture 1,3 l Boissons 2,5 l Absorption totale L‘absorption et l‘élimination d‘eau doivent s‘équilibrer. Cette fonction d‘équilibre est remplie par le rein et par la soif. + – 0,1 l Eau des selles 0,9 l Transpiration et respiration 1,5 l Urine 2,5 l Perte totale

Filtration et Réabsorption Equilibre de l’eau Filtration et Réabsorption 20 l d‘urine/jour à l‘entrée tubulo-distale 60 l d‘urine/jour à la sortie tubulo-proximale 10 l d‘urine/jour à la sortie tubulo-distale 1,5 l d‘urine/jour à la sortie du canal collecteur production finale d‘urines : 1,5 l 180 l de filtrat/jour 1500 l de sang/jour par les artères rénales

Osmolarité: 300 mosm/l EAU A.D.H. + Osmolarité: 600 mosm/l

HYPOPHYSE

Récepteurs à l’osmolarité du sang : osmorécepteurs Récepteurs au volume sanguin: volorécepteurs Lobe antérieur Lobe postérieur A.D.H. A.D.H.

HYPEROSMOLARITE HYPOVOLEMIE HYPOTHALAMUS POST-HYPOHYSE ADH Volorécepteurs du système vasculaire situés dans le cœur, l’aorte et les carrefours carotidiens Osmorécepteurs du secteur sanguin situés dans l’hypothalamus et les méninges HYPOTHALAMUS POST-HYPOHYSE ADH REIN: augmentation de la réabsorption de l’eau au tube collecteur et réduction de la diurèse pour permettre de restaurer la volémie ou/et l’osmolarité

le sodium 2 formes : Na fixé, osseux (30 %) Na échangeable (70 %) = Na extra-cellulaire + une partie du Na intra-cellulaire Na extra-cellulaire = 140 mmol/l apport alimentaire très variable sorties : selles sueur ++ urine ( 99 % des apports) réabsorption massive au TCP et sélective au TCD (aldostérone)

Le potassium Kaliémie = valeur très finement régulée car danger +++ de l’hyperkaliémie 90 % du K est intra-cellulaire : concentration intra-cellulaire = 120 mmol/l concentration extra-cellulaire = 3.5 - 4.5 mmol/l seule entrée = alimentation absorption digestive 100 % très rapide (15 à 30 mn)‏

Le potassium sorties : selles (5 à 10 %)‏ sueur ++ rein (90 %) avec une régulation fine : réabsorption de 55 à 60 % au TCP sécrétion au TCD (échange avec Na ou H) sous l’effet de l’aldostérone

Equilibre acido-basique L’état d’acidité ou d’alcalinité d’une solution peut donc se définir par sa concentration en ions H+. cette concentration s’exprime en unité pH: pH= - log(H +) LE pH SANGUIN EST SITUE ENTRE 7,38 et 7,45 et il reste stable entre ces deux valeurs. Or le métabolisme cellulaire est à l’origine d’une production d’ions H+ permanente. La stabilité du pH sanguin est assurée par l’intervention de substances tampons qui vont capter les H+ pour les neutraliser et faciliter leur élimination Le bicarbonate avec son acide faible, l’acide carbonique représente dans le milieu extra cellulaire le système tampon le plus important de par sa masse disponible et sa rapidité d’intervention (HCO3 -,Na+) + (A-,H+)  H2CO3+ A Na Bicarb. de sodium+ acide fort  Acide carbonique + sel

CO2+H2O ACIDES NON VOLATILES: H+ A- H2CO3 HCO3- Na+ ANa CO2 et H2O

Equilibre acido-basique Filtration glomérulaire: 4500 mmol/l de HCO3-. REABSORPTION DES bicarbonates dans le TCP à 99% (pour éviter les pertes!) REGENERATION DES bicarbonates dans le TCD et le canal collecteur

Le rôle du rein dans la régulation de la pression artérielle Le maintien d’un PA constante résulte de l’inter action de deux facteurs opposés: Le volume sanguin ou volémie L’état des résistances artérielles périphériques (RAP) La pression artérielle = Volémie X RAP La pression artérielle = Qc (débit cardiaque ou volémie) X RAP

Le rôle du rein dans la régulation de la pression artérielle Rôle du rein dans la volémie La volémie est contrôlée par le rein par l’excrétion de Na dans les urines. Toutes augmentations de la PA va entraîner une augmentation de l’élimination de NA dans l’urine de manière à équilibrer le volume sanguin

Le rôle du rein dans la régulation de la pression artérielle Rôle du rein dans les RAP SRAA Par action vasculaire → vasoconstriction artérielle puissante (rénine)

Le rôle du rein dans la régulation de la pression artérielle Le rein régule la PA par le contrôle → de la volémie par la réabsorption et élimination du sodium sous effet de l’aldostérone → des résistances artérielles périphériques en contrôlant la vasoconstriction ou la vasodilatation sous l’effet de la rénine Rôle majeur du système Rénine Angiotensine Aldostérone

RENINE CELLULES JUXTA GLOMERULAIRES LE SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE Diminution de la pression de perfusion de l’artère afférente Cathécholamines, stimulation sympathique Concentration des électrolytes dans le tubule (Na Cl) Cellules de la Macula Densa Baro-récepteurs de l’artère afférente Récepteurs ß1 adrénergiques CELLULES JUXTA GLOMERULAIRES RENINE

LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE ANGIOTENSINE I ANGIOTENSINOGENE ENZYME DE CONVERSION ANGIOTENSINE II

ANGIOTENSINE II SURRENALE ARTERES ALDOSTERONE Réabsorption du Na au TCD VASOCONSTRICTION AUGMENTATION de la Pression Artérielle

L’ALDOSTERONE: hormone sécrétée par la cortico surrénale Hypernatrémie-Hypokaliémie _ Cortico surénale ALDOSTERONE + REIN (TCD) Hyponatrémie-Hyperkaliémie REABSORPTION du SODIUM et ELIMINATION du POTASSIUM en échange Système Rénine Angiotensine

Equilibre phospho-calcique 25

Excrétion urinaire du calcium Filtration glomérulaire : >10g/jr mais : 97 à 99% sont réabsorbés au niveau tubulaire Réabsorption tubulaire régulée par la PTH

Dérivés du cholestérol Alimentation Peau et UV VIT D3: cholécalciférol 25 HYDROXYLASE 25 OH VIT D3 1 ALFA HYDROXYLASE 1-25(OH)2 VIT D3

L’ABSORPTION du Ca dans le tube digestif 1-25 (OH)2 VIT D3 L’ABSORPTION du Ca dans le tube digestif FIXATION DU Ca sur l’os

Effet de la Parathormone  Calcémie 1a hydroxylase  Parathormone Rein Os  Formation de Calcitriol [Vit 1-25 (OH)2 D3]  Excrétion de Ph+  Résorption osseuse  Réabsorption de Ca2+ Libération de Ca+ et Ph2+  Absorption intestinale de CaHPO4

Anémie + IRC Rein responsable de la synthèse d’érythropoietine

Les Multiples Fonctions du Rein Structure des os hematopoiese Produit final du métabolisme Equilibre en Calcium Activation de la vitamine D Formation d‘Erythropoïétine Production d‘urée, de créatinine etc. Equilibre en eau Equilibre en Potassium Réabsorption de bicarbonate Equilibre en sodium Pression sanguine Activité cardiaque Régulation du pH

INSUFFISANCE RENALE: perte des fonctions normales des reins Modifications de l’élaboration des urines: - Accumulation des déchets, - Désordres hydro-électrolytiques, - Perturbations de l’équilibre acido-basique. Perturbations d’ordre endocrinien: - HTA, - Anémie, - Désordres phospho calciques.

En pratique la clairance de la créatinine = évaluation de la fonction rénale Au stade de l ’insuffisance rénale évoluée, intérêt de peser tous les jours le patient et mesurer si cela est possible la diurèse quotidienne Mécanisme d ’action des médicaments IEC et ARA2 et intérêt dans l ’HTA d ’origine rénale EPO et insuffisance rénale Surveillance de la PTH et supplémentation en vitamine D dans l’insuffisance rénale Fermer le diaporama

Le glomérule (corpuscule de Malpighi) Appareil juxta-glomérulaire Pôle vasculaire Urinaire (tubulaire) Flocculus (peloton de capillaires)

La filtration glomérulaire a pour moteur essentiel la pression hydrostatique qui règne dans les capillaires glomérulaires = PHG Plus précisemment, elle dépend de la Pression efficace de filtration glomérulaire (PF) et du Coefficient d’ultrafiltration (KF, dépend de la perméabilité de la paroi capillaire et de la surface de filtration) : Débit de Filtration glomérulaire = PF  KF PF = PHG – (PO+ PHU) PF = Pression efficace de filtration glomérulaire (10 mmHg) PHG = Pression hydrostatique dans les capillaires glomérulaires (60 mmHg) PO = Pression oncotique des protéines dans les capillaires glomérulaires = 30 mmHg PHU = Pression hydrostatique dans la chambre urinaire = 20 mmHg

Les fonctions tubulaires Tube contourné Proximal : Réabsorption Isotonique Diminution massive du volume du filtrat ( 70% du volume des urines primitives) Eau + Substances dissoutes retournent dans le sang 75% de l’eau + sodium filtrés sont réabsorbés 100% glucose est réabsorbé Réabsorption des bicarbonates Sécrétions ions H+

Les fonctions tubulaires Les segments post-proximaux : Anse de Henlé, tubule distal, canal collecteur : Concentration-Dilution des urines en fonction de l’état d’hydradation. Perméabilité dissociée des différents segments pour les différentes substances (eau, sodium, urée…) Régulés par différents médiateurs hormonaux.

Na Action des hormones d’origine rénales et extra-rénales Aldostérone FAN PTH vitamine D Angiotensine II ADH Na Action des hormones d’origine rénales et extra-rénales

H2O dans la partie descendante, l’anse de Henlé est perméable à l’eau urines deviennent hypertoniques dans la partie ascendante, (imperméable à l’eau) réabsorption de sodium urines deviennent hypotoniques Puis… Si patient est déshydraté : sécrétion d’ADH: perméabilise le TCD et le canal collecteur à l’eau : concentration des urines qui redeviennent hypertoniques

Système rénine angiotensine Rein Angiotensinogène Foie IEC Rénine Cathepsine Angiotensine I Coeur Chymase Enzyme de conversion Angiotensine II Antagoniste des récepteurs de ATII Récepteur AT1 Récepteur AT2 Stimulation sympathique Fréquence cardiaque Prolifération des CML Synthèse de collagène Vasoconstriction Aldostérone Volémie Rétension hydrosodée Vasodilatation Effet antiprolifération Insuffisance cardiaque HTA Insuffisance rénale

Equilibre phospho-calcique Apports journaliers de calcium Absorption digestive (10 à 20%) Elimination rénale Excrétion

Absorption intestinale Métabolisme et effet de la vitamine D 7-déhydrocholesterol Apports alimentaires U.V. Peau Cholecalciférol Foie 25 Hydroxycholecalciferol Hypophosphatémie Rein 1a hydroxylase PTH Calcitriol [Vit 1-25 (OH)2 D3] Intestin grêle Os Rein Absorption intestinale de CaHPO4  Libération Ca2+ et Ph+  Excrétion Ca2+ et Ph+