MANIFESTATIONS HEPATOBILIAIRES DES MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE L’INTESTIN Dr. TABET Dr. AFREDJ CLINIQUE MEDICALE

INTRODUCTION MANIFESTATIONS EXTRAINTESTINALES DES MICI MHB Incidence = 5 -15%

hepatopathies avec traduction clinique = 5-15% PREVALENCE M.H.B ELEVEE Anomalies du BH = 8 – 50 % hepatopathies avec traduction clinique = 5-15% (50% Si PBF systématique ) STEATOSE LA PLUS FREQUENTE CSP LA PLUS SPECIFIQUE Acta Endoscopia volume29N°3-1999 HPB Surgery, 2000, vol 11

LA FREQ VARIE EN FONCTION DE LA NATURE DES MICI MANIFESTATIONS HEPATOBILIAIRES RCH MC Stéatose ++ + + Effets indésirables des médicaments + + Cholangite sclérosante primitive ++ + Cholangiocarcinome + + Carcinome hépatocellulaire + - Hépatite chronique active + - Cirrhose + + CBP + - Granulomes - + Amylose - + Abcès hépatiques - + Lithiase biliaire + ++ SD. Budd-Chiari +/- +/- ++ fréquente , +démontrée ,+ possible , - pas d’association rapportée Daniel C. PSC,autoimmune hepatitis and overlap sd in IBD.WJG 2008

MHB + MICI PHYSIOPATHOGENIE Genetic Predisposition Pathogénie commune MHB MICI MICI Immunologic Abnormalities Environmental Factors Complications des MICI

Circonstances de découverte M.H.B + MICI Circonstances de découverte Anomalies Des Tests Biologiques Hépatiques: Cytolyse, cholestase, IHC Symptomatologie Biliaire : Ictère, prurit……. Signes Physiques: HPMG, signes d’HTP ou d’IHC Bilan morphologique: Signes d’hepatopathie chronique, lithiase, anomalies des voies biliaires, stéatose …..

ANOMALIES DES TESTS HEPATIQUES AU COURS DES MICI Le dépistage des anomalies hépatobiliaires tests biologiques hépatiques Anomalies chroniques Anomalies transitoires -La principale étude épidémiologique des anomalies des tests hépatiques (travail suédois ): 1274 RCH 11% patients (n = 134) des anomalies biologiques hépatiques ( PAL / TRSM > 2 N confirmée à au moins 2 mois d’intervalle). transitoires = 60 (5%) Persistantes= 74(6%) - poussée colite - CSP = 40% - H.virale aigue/ mdct - autres = stéatose, OH, HVC, HAI….. Broome U, Glaumann H, Hellers G, Nilsson B, Sorstad J, Hultcrantz R. Liver disease in ulcerative colitis: an epidemiological and follow up study in the county of Stockholm. Gut 1994;35:84-89.

ETIOLOGIES

Hépatotoxicité DES TRT des MICI MANIFESTATIONS HEPATOBILIAIRES MHB M.H.B Associée aux MICI CSP HAI cirrhose H.granulomateuse Hépatotoxicité DES TRT des MICI COMPLICATIONS H. B Des MICI Stéatose Lithiase biliaire Amylose thrombose portale abcès du foie

MANIFESTATIONS ASSOCIEES AUX MICI

CSP ET MICI Prévalence Et Caractéristiques ? Pathogénie ? Risque de néoplasie ? Effet du TRT ?

CSP + MICI La plus Spécifique des M.H.B La plus fréquente (en dehors de la stéatose) PATHOGENIE : CSP CSP+ MICI - Bactériémie portale chronique - facteurs de susceptibilité immunogénétiques -infection virale ch. méconnues -toxines flore intestinales - composés bactériens intestinaux (sg portal) - métabolisme anormale des Ac.B - ischémie des v. biliaires inflammation et fibrose péribiliaire HLA DR3 B8 haplotype , HLA-DRB1*0301(DR3), HLA-DRB3*0101(DRw52a) Certains haplotypes TNF& méconnue -Anomalies génétiques Van MELLIGAN.immunogenetic aspects of PSC .Am J Gastroenterolo2000.95

PREVALENCE ET CARACTERISTIQUES Au cours des CSP Au cours des MICI Prévalence des MICI : très variable (21 -98 % ) (70 – 90%) RCH est majoritaire 4% M.CROHN : (+) rare (colique )

MICI associées aux CSP DanielC.PSC,AIH and overlap sd in IBD,WJGastroenterology 2008

PREVALENCE ET CARACTERISTIQUES Au cours des CSP Au cours des MICI Prévalence MICI : variable (21 -98 % ) (70 – 90%) RCH est majoritaire 1-17% M.CROHN + rare (colique ) Pancolite (90% dépasse l’angle c g ) Peu active (Ctc + hosp moins freq RCH seul) Quiescente(coloscopie + bx systématiques ) Atteinte iléale fréq , relative épargne réctale (Franchissement systématique VIC ) 2/3 RCH précède CSP Pas corrélation sévérité RCH ET sévérité CSP CSP altère le PRONOSTIC de la MICI PREVALENCE de la CSP : RCH : 2,5 – 7,5 % Lundvqvist K. differences in colonic disease activity in pUCwith and without PSC. DIS COLON RECTUM.1997 Loftus. Uniq form of IBD +PSC. GUT 2005

CSP associée aux MICI PARETT AD.the liver in ulcerative colitis QJMed1971 Olsson R.prevalence of PSC IN UC ; gastroenterol 1991 Schrumpf f. PSC in UC. Scand j gastroenterol 1980

PREVALENCE ET CARACTERISTIQUES Au cours des CSP Au cours des MICI Prévalence : variable (21 -98 % ) (70 – 90%) RCH est majoritaire 4% M.CROHN + rare (colique ) Pancolite (90% dépasse l’angle c g ) Peu active (Ctc + hosp moins freq RCH seul) Quiescente(coloscopie + bx systématiques ) Atteinte iléale fréq , relative épargne rectale (Franchissement systématique VIC ) 2/3 RCH précède CSP Pas corrélation sévérité RCH ET sévérité CSP CSP altère le PRONOSTIC de la MICI PREVALENCE : RCH : 2,5 – 7,5 % M.CROHN : 3,4% Homme , jeune (âge moy= 40 ans) Asymptomatique Pas de différence (= aspect général) CSP +MC = «CSP de petit canaux biliaires » Indépendante : durée, extension, activité MICI LA colectomie ne modifie pas l’H.N (qui peut débuter après colectomie) C Cangemi JR. Effect of colectomy for chronic UC on n.history of PSC. Gastroenterolo. 1989

Cholangiocarcinome/CHC CSP + MICI Incidence CK au cours MICI : 0,4% - 1,4% (10 – 100 / P.G) Incidence CSP+RCUH > CSP seule Incidence RCH au cours des cholangioK = 6 % - 14 % (plus rare M . CROHN) Homme : 40 – 50 ans (20 ans plus précoce / PG) Risque élevé : RCH pancolique –durée 15ans Indépendante de l’activité colite (périodes de rémission prolongée et après proctocolectomie) PC mauvais (survie médiane 5 mois) 2 cas CHC . Fibrolamllaire : CSP+ RCH rapportés Mohamed I, et al; hepatobiliary manif.in IBD . HPB surgery, 2000

Néoplasie colique AU COURS DES CSP + MICI Étude suédoise : Suivi CSP + RCH RCH 10 ans 9% 2% 20 ans 31% 5% 25 ans 50% 10 - 25% 5 Risque de dysplasie / cancer Autres facteurs de risque Etendue Ancienneté Age au début de la RCH - Plusieurs études ont suggéré que l’association à CSP augmente le risque de cancer colique (Surtout kc droit)

RECOMMANDATIONS BRITISH SOCIETY of Gastroentérologie COLOSCOPIE ANNUELLE EN CAS DE MICI DÈS LE DGC DE CSP Eadenet al.Guidlines for screening and surveillance of colorectal cancer in IBD. Gut 2002

AC . URSODESOXYCHOLIQUE TH dans les formes évoluées CSP +MICI TRT AC . URSODESOXYCHOLIQUE TRT endoscopique TH dans les formes évoluées

AC.ursodesoxycholique Effet Bénéfique Rrrrrrrr Risque relatif cancer colique (026, IC95%: 0,06 -0,92) Mayo Clinic Risque de Dysplasie (Odds ratio : 0,14 ,IC 95 % : 0,03 -0,64) Posologie = 25 mg / Kg/ j Tung.BY,et al;ursodiol use is associeted with lower prevalence of colonic neoplasia. Ann int med 2001

AC.ursodesoxycholique Une étude américaine: 59 patients RCH+ CSP Analyse rétrospective des facteurs de risque d’une dysplasie colique (au cours d’un programme de surveillance endoscopique) En Analyse multivariée : l’AUDC associé à une diminution de la prévalence de dysplasie(risque 0,14)(p=0,01) Essai clinique MAYO CLINIC : même résultat , ds le s/groupe RCH+CSP =évaluant l’effet de l’AUDC (25-30 mg/ kg/j) vs placebo risque relatif de cancer ou dysplasie: 0.26 IC 95% ;0.06 -0.92 Plusieurs mécanismes proposés : Inhibe la formation des cryptes aberantes L’hyperexpression Cox 2 Initiation et progression tumorale Inhibe l’activation de Erb B 2 et de Ras / l’EGF ds la muqueuse colique KHARE et al. AUDC and inhibits Ras mutation Cox 2 expression in colon cancer Cancrer Res2003

CSP TRT CHIRURGICAL DES MICI POCHITE VARICES PERISTOMIALES (HTP + ILéOSTOMIE) HEMORRAGIE ANASTOMOSE ILEOANALE CSP (60% CSP Vs 15% RCH seule) SCHUNT PORTISYSTEMIQUE / TH Le risque persiste même après TH EVITER UNE ILEOSTOMIE SI CSP PennaC. Pouchitis after ileal-pouch analanastomosis for UC+PSC.Gut 1996

TRANSPLANTATION HEPATIQUE MICI TRANSPLANTATION HEPATIQUE - Effet de la transplantation et des immunosuppresseurs sur la MICI : Aggravation de la RCH (rechute, cortico-dépendance) surtt si arrêt des CTC (50%) Survenue fréquente de dysplasie sévère(15% a5 an) d'adénocarcinome, de lymphome gastro-intestinal (1,25% /personne/an) MICI DE NOVO ( RCH rarement )

TRANSPLANTATION HEPATIQUE MICI TRANSPLANTATION HEPATIQUE - Effet de la transplantation et des immunosuppresseurs sur la MICI : Aggravation de la RCH (rechute, cortico-dépendance) surtt si arrêt des CTC (50%) Survenue fréquente de dysplasie sévère(15% a5 an) d'adénocarcinome, de lymphome gastro-intestinal (1,25% /personne/an) MICI DE NOVO ( RCH rarement )

Profile of patients undergoing L.T and incidence of colon carcinoma Group of patients indergoing oltx Number % Age Gender M F Dvpt OF CCa Period after OLTX PSC +UC 68 ( 5,3) 46,5 39 24 5 (8 %) 22 - 66 months PSC+ CD 10 (0,9) 50,6 7 3 none PSC without IBD 35(3,2) 45,1 20 15 nonPSC + UC 7 (0,7) 47,3 4 3 NON PSC Without IBD 970 (89,4) 46,9 487 483 1(0,1) 46months Colon cancer in liver transplant AJ of SURGERY 1998

MICI ET TRANSPLANTATION HEPATIQUE Effet de la transplantation et des immunosuppresseurs sur la MICI Aggravation de la RCH (rechute, cortico-dépendance) surtt si arrêt des CTC (50%) Survenue fréquente de dysplasie sévère(15% a5 an) d'adénocarcinome, de lymphome gastro-intestinal (1,25% /personne/an) MICI DE NOVO ( RCH rarement ) Est-ce que colectomie modifie le risque de recidive de CSP apres TH Est-ce que il y a plus de th pour CSP en cas d’association avec mici (est ce que la csp répond moins bien au trt mdc en cas de mici) Evol de la mici apres TH(faire tableau et diapo arg pour et arg contre.

TRANSPLANTATION HEPATIQUE MICI TRANSPLANTATION HEPATIQUE Effet de la transplantation et des immunosuppresseurs sur la MICI Aggravation de la RCH (rechute, cortico-dépendance) surtt si arrêt des CTC (50%) Survenue fréquente de dysplasie sévère(15% a5 an) d'adénocarcinome, de lymphome gastro-intestinal (1,25% /personne/an) MICI DE NOVO ( RCH rarement ) Effet de la Mici sur la récidive de la CSP après TH :

TRANSPLANTATION HEPATIQUE MICI TRANSPLANTATION HEPATIQUE Effet de la transplantation et des immunosuppresseurs sur la MICI Aggravation de la RCH (rechute, cortico-dépendance) surtt si arrêt des CTC (50%) Survenue fréquente de dysplasie sévère(15% a5 an) d'adénocarcinome, de lymphome gastro-intestinal (1,25% /personne/an) MICI DE NOVO ( RCH rarement ) Effet de la Mici sur la récidive de la CSP après TH :

TRANSPLANTATION HEPATIQUE MICI TRANSPLANTATION HEPATIQUE Effet de la transplantation et des immunosuppresseurs sur la MICI Aggravation de la RCH (rechute, cortico-dépendance) surtt si arrêt des CTC (50%) Survenue fréquente de dysplasie sévère(15% a5 an) d'adénocarcinome, de lymphome gastro-intestinal (1,25% /personne/an) MICI DE NOVO ( RCH rarement ) Effet de la Mici sur la récidive de la CSP après TH : Coloscopie annuelle de surveillance Colectomie si dysplasie Surveillance CSP

A RETENIR ! Lors DGC MICI : dépistage CSP - tests hépatiques simples - si pancolite : échographie H.B Toute anomalie du bilan biologique inexpliquée : - suspecter CSP réaliser bili IRM Lors DGC CSP : Coloscopie + Bx systématique . Lors du suivi : - test hépatique annuel ( si pancolite) - coloscopie annuelle même après TH Recommandations d’experts, rechercher le ° d’EBM de ces recommandations de colo syst si RCH Mettre une seule plaque à retenir à la fin de la CSP

AUTRES MANIFESTATIONS H.B

péricholangite 2/3 MICI ( si PBF réalisée systématiquement) Pathogénie inconnue, hypothèse : rôle toxique des sub (ac. biliaire) B. biologique svt normal Non liée à l’évolution MICI Cirrhose = rare (évolution bénigne) 50% des anomalies biologiques régressent apres résection colique Ref+++++++++++++++

Hépatite auto-immune HAI= 1% des cas au cours des MICI Svt RCH = 3,37% Incidence MICI : 4-30% (dans le cadre d’overlap Sd) Pas relation avec l’activité MICI Régression significative après colectomie Réponse médiocre au trt / HAI sans RCH (ovelap???) CBP -RCH Prévalence Si CBP+RCH 18 cas rapportés + RCH Pas de relation avec l’activité GRANULOMATOSE M.CROHN RCH+/- DGC histologique -corrélée à pousée - Régression si résection intestin malade

Complications H.B des MICI

STEATOSE LA plus fréquente au cours des MICI (macrovacuolaire) Prévalence > 40% (colectomisé)-Incidence 5% (poussée modérée) Facteurs favorisants (f. sévères): malnutrition – corticothérapie – nutrition parentérale Asymptomatique – peu de modifications des tests hépatiques ( GGT - TRASM) Sans conséquences cliniques – pfs HPM Corrélée à la sévérité de la poussée : MN – CTC – NP- anémie – hypoalb…… Exceptionnellement peut évoluer  NASH  cirrhose En général régresse après la poussée et TRT MICI Incidence avec la PEC MICI

LITHIASES Fréquence : 34% Prévalence > P.G M. CRHON iléale ++++ RCH : risque élevé si pancolite Le mécanisme : malabsorption sels biliaires (iléon terminal patholo / réséqué….) L.pigmentaire : mécanisme incomplètement connu Si lithiase symptomatique : TRT (cholécystectomie laparoscopie)

Manifestations rares M. crohn < 1% AMYLOSE M. crohn < 1% - Pas relation + activité et site MICI - Régression après trt colite (résection) Association possible avec :amylose rénale ABCES HEPATIQUES - m. CROHN - RCH très rare (7 cas) - Pyogène = 3% - multiples - Streptococcus species - Staphylococcus .aureus - E. coli Diffusion / VP: Abcès Iabd CPC indirectes MC: (fistules)…….. TRT: ATB Drainage Salicylés (MICI) THROMBOSE budd-chiari ; th.porte Rare 1,3- 39% MC>RCH -poussée sévère TRBLE coag Thrombocytose Fibrinogène facV-VIII TRT: ATCOAG

HEPATOTOXICITE DES MEDICAMENTS AU COURS DES MICI

HEPATOTOXICITE DES PRINCIPAUX MEDICAMENTS

HNR CPC PREOCCUPANTE++++ HTP Une série multicentrique française : 95% = anomalies des tests hépatiques +/-thrombopénie(<150000/µl) 84% = HTP Durée médiane TRT/ AZP = 48 mois(6 -187) Risque cumulé = 0,5% à 5 ans 1,25% à 10 ans Facteurs de risques : sexe masculin ; forme sténosante de MICI Dépistage précoce = tests hépatiques + numération plaquettaire (annuelle / exp)  PBF Vernier Met al. NRH in IBD TRT WITH AZT. GUT 2007

HEPATOTOXICITE DES PRINCIPAUX MEDICAMENTS

IMMUNOSUPPRESSEURS RISQUE D’ACTIVATION DES HEPATHOPATHIES VIRALES « B/C » Sérologie virales systématique avt TRT/vaccination si séro (-) - VIRALE C VIRALE B (porteurs inactifs) risque faible d’activation Pas de modification de l’activité biologique ni de la charge virale C hépatite fulminante aggravation inflammation ou fibrose Si hepatite chron active nécessitant TRT  TRT indépendament de l’immunosuppression , à commencer avant I- Si Ag HBS sans activité (forme inactive) recommandation de TRT prophyl / lam pdt et 12 mois après l’arret si Anti TNF et pas autres I- immunotolérant  pas d’indication sauf si anti TNF/ CTC VACCINATION SI SERO- RECOMMENDATONS TRT prophylactique (LAMIVUDINE 100mg/ j orale) : 4 semaine avt TRT / IS 12 mois après l’arrêt Control : PCR B TRANSAMINASES PAS DE CONTRE INDICATION

MONITORING A traduirereprendre en plus clair

Bilan d’hepatopathie chronique EN PRATIQUE Anomalies chroniques Tests hépatiques CYTOLYSE CHOLESTASE Stéatose HAI Toxicité MDCT CSP+ HNR H.GRNMT AMYLOSE CSP Bilan d’hepatopathie chronique Éthylisme Sérologies virales BAI Séatohépatite……. Échographie abdominale Ex. Complémentaires 1ère ligne BILI-IRM Ex. complémentaires 2ème ligne - - PBF

LES 10 POINTS ESSENTIELS A RETENIR !!! Les M.H.B sont fréquentes au cours des MICI dépistage / bilan hépatique complet La CSP est la plus fréquente (RCH) Coloscopie systématique dès le DGC de la CSP Problématique : CSP haut risque de CANCER (cholangiocarcinome- cancer colique) qui sont plus fréquents si association avec MICI Risque persiste même après TH (coloscopie annuelle)

LES 10 POINTS ESSENTIELS A RETENIR !!! Interpréter le bilan en dehors d’une poussée de la maladie Stéatose est fréquente ,réversible si bonne PEC de MICI SI NON risque cirrhose (NASH) L’ Hépatotoxité des médicaments surtout AZT et MTX Le Protocole de surveillance est bien établie Réactivation virale / IS ++ sérologie systématique et PEC. PROPHYLAXIE ++++ (AntiTNF)

MERCI