Formation DGO3 aux Experts agréés – 12 et 19 juin 2017 Relation dose-réponse Données toxicologiques (VTR) GRER version 3 (2017) Marie JAILLER – SPAQυE - Service Evaluation des Risques Formation DGO3 aux Experts agréés – 12 et 19 juin 2017

Plan de la formation Définitions (voies d’administration/d’exposition, toxicité aiguë/chronique, potentiel dangereux, effets à seuil/sans seuil) Origine et construction des VTR Sélection des Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) pour le calcul des VSH (GRER version 3 - 2017) pour les voies orale, respiratoire et cutanée Spécificités liées à S-RISK - décisions prises Sujets à étudier PAGE 2 Données toxicologiques (VTR)

Etape 1 : Collecte des données et Modèle Conceptuel du Site Evaluation des risques pour la santé humaine 1983 – National Research Council Etape 1 : Collecte des données et Modèle Conceptuel du Site Données environnementales : concentrations dans les sols et eaux souterraines, type de sol, profondeur de la nappe, usage,… Etape 2 : Evaluation de la toxicité Identification des dangers et évaluation de la dose/réponse -> paramètres physico-chimiques, Valeurs Toxicologiques de Référence Etape 3 : Evaluation de l’exposition Calcul des concentrations dans les milieux et des doses d’exposition en utilisant des modèles de transfert/des mesures Etape 4 : Caractérisation des risques Calcul de l’Indice de Risque et de l’Excès de Risque Individuel (cancer) : acceptable ou non acceptable (IR < 1 et ERI < 10-5)? PAGE 3 Données toxicologiques (VTR)

Toxicité – Voies d’administration Inhalation Ingestion Contact cutané PAGE 4 Données toxicologiques (VTR)

Voies d’administration Voies d’exposition Inhalation de vapeurs dans l’air intérieur Inhalation de vapeurs dans l’air extérieur Inhalation de sol et de poussières Ingestion de terre et de poussières Contact dermique avec le sol Ingestion de légumes produits sur place  Ingestion d’eau potable  (3)      (2) (1) PAGE 5 Données toxicologiques (VTR)

Etape 2 de l’évaluation des risques : Evaluation de la toxicité Identification des dangers Evaluation dose/réponse concrètement Rechercher le n° CAS de la substance Rechercher le groupe de cancérogénicité (IARC) Collecter les Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) dans les bases de données -> si plusieurs valeurs, sélectionner les valeurs les plus pertinentes et pas les plus précautionneuses PAGE 6 Données toxicologiques (VTR)

Toxicité aiguë / toxicité chronique Paracelse (1493-1541) : « le risque toxique est fonction de la dose » toxicité aiguë -> effets d’une exposition de courte durée à une dose (concentration) forte, généralement unique. toxicité chronique -> effets d’une administration réitérée à long terme et à faibles doses. Ces doses sont insuffisantes pour provoquer un effet immédiat, mais la répétition de leur absorption sur une longue période de temps a des effets délétères. Évaluation des risques chroniques PAGE 7 Données toxicologiques (VTR)

Toxicité aiguë/toxicité chronique Type d’exposition Durée de l’exposition Acute = aiguë < = 24 heures Subchronic = subchronique > 30 jours < 10 % durée de la vie chez l’humain Chronic = chronique > 10 % durée de la vie chez l’humain Lifetime = Vie entière durée de la vie Source : EPA, « Exposure Factors Handbook » (2011) Evaluation des risques pour la santé humaine pour une exposition chronique PAGE 8 Données toxicologiques (VTR)

Potentiel dangereux Définition :« identification des dangers » consiste à identifier les effets indésirables qu’une substance est intrinsèquement capable de provoquer chez l’homme. Ces effets peuvent être de différents types : systémiques généraux, Cancérigènes Mutagènes ou Reprotoxiques CMR PAGE 9 Données toxicologiques (VTR)

Classification des substances (IARC, EPA, UE) La classification de l’IARC ne retient que les données positives humaines ou animales. Cinq groupes sont définis : Groupe 1 : l’agent (ou le mélange) est cancérigène pour l’homme ; Groupe 2A : l’agent (ou le mélange) est probablement cancérigène pour l’homme : indices limités de cancérogénicité chez l’homme et indices suffisants de cancérogénicité pour l’animal de laboratoire ; Groupe 2B : l’agent (ou le mélange) pourrait être cancérigène pour l’homme : indices limités de cancérogénicité chez l’homme et indices pas tout à fait suffisants de cancérogénicité pour l’animal de laboratoire ; Groupe 3 : l’agent (ou le mélange) ne peut être classé pour sa cancérogénicité pour l’homme ; Groupe 4 : l’agent (ou le mélange) n’est probablement pas cancérigène pour l’homme. PAGE 10 Données toxicologiques (VTR)

Effets à seuil/effets sans seuil (+ historique) On distingue : les substances « à effets à seuil de dose » qui provoquent, au-delà d’une certaine dose absorbée, des dommages dont la gravité augmente avec cette dose. Ce sont les substances non cancérigènes ou cancérigènes non génotoxiques. « Des mécanismes de protection se mettent en place probablement avant l’apparition de l’effet néfaste » les substances « à effets sans seuil de dose » pour lesquelles l’effet apparaît quelle que soit la dose absorbée avec une probabilité de survenue augmentant avec cette dose. Ce sont les substances cancérigènes génotoxiques. Cuivre Zinc Benzène HAP chlorure de vinyle PAGE 11 Données toxicologiques (VTR)

Toxicologie : effets à seuil Effets à seuil : substances non cancérigènes et cancérigènes non génotoxiques Relation entre la dose et l’effet Effet qui se produit au-delà d’une dose Au-delà de la dose-seuil, les effets observés dépendent de la dose reçue Source: http://www.csst.qc.ca/ PAGE 12 Données toxicologiques (VTR)

Toxicologie : effets sans seuil (substances cancérigènes génotoxiques) Probabilité d’apparition des effets néfastes quelle que soit la dose reçue Probabilité de survenue augmente avec la dose et la durée d’exposition mais l’intensité de l’effet n’en dépend pas Source du schéma : « Valeurs Toxicologiques de Référence – Principes, démarche de construction et spécificités liées aux effets reprotoxiques », AFSSET, juin 2007 PAGE 13 Données toxicologiques (VTR)

Toxicologie : effets sans seuil Effets sans seuil : substances cancérigènes génotoxiques Un « cancer slope factor » (pente) est établi à partir d’une courbe dose/réponse Les procédures statistiques calculent généralement le « slope factor » comme la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la courbe dose/réponse = probabilité d’apparition de la pathologie si exposition à une unité de dose pendant toute la vie (par rapport à un témoin) (= il y a « seulement » 5 % de « chance » que le risque de cancer puisse être plus élevé) Il s’exprime comme un risque par unité de dose PAGE 14 Données toxicologiques (VTR)

Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) Définition : La Valeur Toxicologique de Référence (VTR) permet d’établir une relation quantitative entre une exposition à une substance chimique et un effet sanitaire chez l’homme. -> but de l’évaluation des risques : comparaison de la dose d’exposition à la VTR PAGE 15 Données toxicologiques (VTR)

Origine des Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) Qui les élabore et où les trouver? Pas de VTR élaborées en Belgique Banques de données sur Internet : OMS, ATSDR, EPA, OEHHA, RIVM, Santé Canada mais aussi JECFA,… Comment ont-elles été calculées? Études épidémiologiques Études toxicologiques = études expérimentales sur animaux (rats, souris, hamsters, chiens, singes,…) « The inference that humans and animals are similar, on average, in intrinsic susceptibility to toxic chemicals and that data from animals can in many cases be used as a surrogate for data from humans is the basic premise of modern toxicology. »(EPA, 1989) apparition des VTR dans les années 1950 PAGE 16 Données toxicologiques (VTR)

Origine des Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) Comment se nomment-elles ? EPA : RfC, RfD, inhalation unit risk, oral slope factor ATSDR : MRL (aigü, subchronique, chronique) OEHHA : REL, inhalation unit risk, oral slope factor RIVM : TDI, TCA, CR … En quelles unités s’expriment-elles ? Effet/Voie Inhalation Orale Effet à seuil (effet non cancérigène ou cancérigène non génotoxique) mg/m3 mg/kg.j Effet sans seuil (effet cancérigène génotoxique) (mg/m3)-1 (mg/kg.j)-1 PAGE 17 Données toxicologiques (VTR)

Origine des Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) Pour les effets sans seuil : unités exprimées en (mg/m3)-1 ou (mg/kg.j)-1  attention ! (mg/m3)-1 ou (mg/kg.j)-1 signifie le risque par unité de dose Exemple : 2.10-2 (mg/m3)-1 équivalent à 2.10-5 (µg/m3)-1. Pour un seuil de risque acceptable de 10-5, concentration acceptable = 10-5/2.10-2 = 5.10-4 mg/m3 ou 0,5 µg/m3 PAGE 18 Données toxicologiques (VTR)

Utilisation des VTR Les Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) élaborées par l’EPA, l’ATSDR, etc sont calculées pour la population générale afin de protéger la santé de l’ENTIERETE de la population, adultes et enfants, population sensible incluse : nourrissons, personnes âgées, femmes enceintes et allaitantes. Les Valeurs Limites d’Exposition Professionnelle (VLEP) dans l’air élaborées par le NIOSH (USA), l’OSHA (USA), l’INRS (France) sont calculées pour une population de travailleurs : des adultes en bonne santé, travaillant 8 h/24 h, bénéficiant d’un suivi médical.  Ne jamais utiliser les VLEP pour une évaluation des risques (sauf sur avis de toxicologue) PAGE 19 Données toxicologiques (VTR)

Construction d’une VTR – effets à seuil Méthode Recherche de l’effet critique Dose critique : NOAEL, LOAEL, BMDL UF : Facteurs d’incertitudes (Uncertainty Factors) – inter-individuel, inter-espèces,… MF : Modifying factor (= 1 par défaut) VTR = dose critique / [UF x MF] PAGE 20 Données toxicologiques (VTR)

Elaboration d’une VTR à effets à seuil à partir d’une étude toxicologique (sur animaux) - Exemple Toluène (CAS n°108-88-3) – Groupe 3 (IARC) Etude NTP, 1990 (NTP : National Toxicology Program) Etude sur des rats - exposition par gavage Effet critique : augmentation du poids du rein NOAEL = 223 mg/kg.j BMDL = 238 mg/kg.j UF = 3000 (10 x 10 x 10 x 3)  étude retenue par US-EPA  RfD (= VTR) = 0,08 mg/kg.j (= 238 / 3000) PAGE 21 Données toxicologiques (VTR)

Elaboration d’une VTR à effets à seuil à partir d’une étude épidémiologique (hommes) - Exemple Manganèse (CAS n° 7439-96-5) – Non classé IARC Etude H. Roels (1992) Etude sur l’exposition professionnelle par inhalation (travailleurs) Effet critique : effets neurologiques – tests de coordination yeux-mains Concentration critique = 142 µg/m3 UF = 100 (= 10 x 10) Étude retenue par l’ATSDR MRLchronique (= VTR) = 0,3 µg/m3 (= 142 x 5/7 x 8/24 x 1/100) PAGE 22 Données toxicologiques (VTR)

Annexe B2 : actualisation VTR (2016  GRER version 3) VTR version 2 du GRER partie B et S-Risk FL anciennes et non révisées ACTUALISATION NECESSAIRE Collaborations: VTR disponibles à l’Annexe B2 du GRER (source des données et organisme qui a proposé la valeur) et dans les fiches polluants (https://www.s-risk.be/documents) PAGE 23 Données toxicologiques (VTR)

Evaluation de la toxicité Bases de données consultées Sélection pour le GRER version 3 EPA (IRIS) ATSDR - Agency for Toxic Substances and Disease Registry WHO / JECFA / EFSA OEHHA (EPA California) Santé Canada – Health Canada  « Partie II – Valeurs toxicologiques de références de Santé Canada , September 2010 » RIVM (Netherlands)  Report 711701025 (March 2001) and Report 711701092/2009 (2009) Critères de sélection quand plusieurs VTR disponibles (GRER version 3) : - AWAC  critères de qualité de l’air (CI, CQ) fixés dans le cadre des études d’incidences dans un but d’harmonisation entre les différentes études environnementales - Toxicologues de l’INERIS / Toxicologues wallons  Sélection des VTR les plus pertinentes et non les plus précautionneuses PAGE 24 Données toxicologiques (VTR)

Annexe B2: actualisation VTR Ordre de préférence Choix exposition par voie orale/cutanée : VTR nouvelles depuis la sélection INERIS de 2010 VTR sélectionnées par les toxicologues wallons en 2013 (pour la SPAQuE – Etude Pollusol 2) VTR définies par les toxicologues de l’INERIS en 2010 (pour la SPAQυE au stade des EDR et des OA) Choix exposition par voie respiratoire : VTR sélectionnées par l’AWAC VTR définies par les toxicologues wallons en 2013 (pour la SPAQuE – Etude Pollusol 2) Choix exposition par voie cutanée (métaux) : VTR_orale x Facteur d’absorption GI PAGE 25 Données toxicologiques (VTR)

Spécificités liées à S-RISK Décisions prises Pour calculer le risque (Dose/VTR ou Dose x VTR), S-RISK a besoin de 4 VTR  certaines VTR sont « manquantes » Polluants à effets sans seuil : utilisation d’une valeur aberrante comme VTR (1.10-8(mg/m3)-1 ou (mg/kg.j)-1) qui conduit à un calcul de risque très faible et donc non retenu finalement Polluants à effets à seuil : si les experts INERIS pour la SPAQuE ont proposé une VTR établie pour la voie d’exposition en question Choix prioritaire Dérivation voie à voie VTRinh dérivée de la TDI via l’équation : TCA = (TDIx70)/20 en considérant un adulte de 70 kg qui a un débit respiratoire de 20 m3/j PAGE 26 Données toxicologiques (VTR)

Démarche pour les PNN Base de données PNN disponible sur le site de la DGO3 reprenant les VL_H pour 240 composés depuis février 2017 Aujourd’hui (2017) modèle RISC-HUMAN Sélection des VTR les plus précautionneuses parmi 6 bases de données toxicologiques consultées (EPA, ATSDR, OMS, OEHHA, RIVM, Santé Canada)….mais il existe peu de données tox. sur les PNN A partir de 2018 modèle S-RISK Sélection des VTR selon un protocole d’harmonisation AWAC-ISSeP selon 2 approches : par défaut et approfondie PAGE 27 Données toxicologiques (VTR)

Sujets à étudier Toxicité de l’arsenic : teneurs naturelles dans les sols dépassant les VTR, situation similaire dans certains autres pays d’Europe Toxicité du plomb : teneurs naturelles dans les sols dépassant les VTR, situation similaire dans certains autres pays d’Europe, attention à la toxicité avérée plus élevée découverte à partir d’études récentes (effets sur le QI) Utilisation des BenchMark Doses (BMD) pour établir des VTR Effet de mélange ou additivité des risques : non pris en compte à ce jour dans le modèle mais recommandé par l’EPA et l’ATSDR, gestion délicate des VSH par composé et des EDR par mélange VTR pour le contact cutané : pertinence de cette voie d’exposition à vérifier Fréquence de mise à jour des VTR PAGE 28 Données toxicologiques (VTR)