Interaction Tabac-Médicament présenté par: Dr. Manel TURKI Prof Ag. en pharmacie CHU Hédi Chaker Faculté de Pharmacie Monastir AMUT 19 Nov 2016

Généralités Tabac: consommé sous différentes formes /manières (Monde). Tabac :1ère cause de décès évitable. ⇒ Il a tué 100 millions de personnes au 20e siècle ⇒ pourrait faire un milliard de victimes au 21e siècle selon l’OMS.

Généralités Tabac boissons alcoolisées/ caféinées habitudes alimentaires hygiène de vie Environnement ⇒ Modifier Activité/ toxicité de cert Mdts Il faut savoir que plusierus facteurs / tabac …. Sont capables de modifier l’activité ou la toxicité de cert mdts

Types de tabac: tabac à fumer Tabac sans fumée « légers » « light » « silver » « gold » Narguilé Pipes Les fabricants de tabac ont lancé des produits qualifiés de « légers », « light », « silver » ou « gold » pour faire croire qu’ils sont “moins dangereux”, mais les études montrent qu’il n’existe aucune forme de tabac entièrement dénuée de risque. cigarettes Bikis Kreteks Cigare

composants de la fumée du tabac 4800 composés Phase gazeuse Phase particulaire Hydrophile (nicotine) Lipophile (Hydrocarbures aromatiques polycycliques) Fumée de cigarette contient pas moins de 4800 composés *2 phases : * gazeuse * particulaire dont hydrophiles: alcaloïdes (nicotine) liposolubles : hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), goudrons, certains pigments, des métaux, des nitrosamines, des insecticides. *

Fumée de tabac ambiante (FTA) ou tabagisme passif

Types de tabac: tabac sans fumée gutka tabac à priser tabac à chiquer Le tabac sans fumée est consommé sans combustion, par voie orale ou nasale. -Tabac à chiquer, gutka -Snuff, snus -Produits solubles Les produits du tabac sans fumée ne sont pas des substituts inoffensifs au tabac à fumer Ils renferment un grand nombre de substances cancérigènes, de métaux lourds et d’autres toxines présentes dans les cigarettes. Ils induisent donc des maladies dues au tabagisme comme tout autre produit du tabac. De plus, les produits du tabac sans fumée entraînent une augmentation du taux de cancers de la tête et du cou, ainsi que des pathologies bucco-dentaires.

Types de tabac: Nouveaux produits du tabac Sucettes Baumes à lèvres Cigarette électronique Eau aromatisée à la Nicotine Ces produits sont présentés comme une option pour fumer « sans risque » et une « aide au sevrage tabagique », mais la plupart pourraient être nocifs comme n’importe quel produit du tabac et pourraient constituer la première étape vers une dépendance à la nicotine chez l’enfant. Outre la nicotine, les cigarettes électroniques renferment des substances hautement toxiques (diéthylèneglycol) et cancérigènes (nitrosamines), ainsi que d’autres produits chimiques dangereux.*

Mécanismes d’interaction Pharmacocinétique Pharmacodynamique HAP Nicotine Monoxyde de carbone (CO) Métaux lourds Nicotine Métabolisme (CYP 450)/ conjugaison potentialisation /Atg: action de mdts

Mécanismes d’interaction: PK HAP: (benzopyrène, anthracène, phénanthène) ⇒ induction Enzyme induite Exemple de médicament CYP 1A1 CYP 1A2 Caféine/ Théophylline/ paracétamol/ Clozapine/olanzapine/imipramine... CYP 2E1 paracétamol…. CYP 2D6 Desipramine/paroxétine/sertraline/Venlafaxine/clozapine, respéridone/propanolol/codéine... UDP-glucuronyltransférase Cet effet inducteur ne se retrouve pas avec les substituts nicotiniques (gommes, patchs) car les composants de la fumée du tabac n’y sont pas présents.

Mécanismes d’interaction: PK 2. Nicotine induction cert Cytochrome P450 CYP 2B1/2B2/ 2A1/2A2 ↗ Acide glycoproteine (transport des mdts)

Mécanismes d’interaction: PK CYP 2D6 3. Monoxyde de carbone CO 3. Métaux lourds Cd Inhibition CYP 2E1

Mécanismes d’interaction: PD Effets CV: libération des catécholamines ⇒ Activation centrale/ périphérique du sys Σ Nicotine ↗ rythme cardiaque ↗ pression artérielle vasoconstriction coronaire/ cutané ↗ vigilance et des sécrétions gastriques

Implications thérapeutiques La plupart des cas ⇒ pas d’adaptation de la conduite thérapeutique MMTE⇒ Adapter posologie / rythme de prise ⇰Le propos: les regrouper par familles thérapeutiques. ⇰ Quelque soit le type d’interaction, cela mène toujours vers une perte d’efficacité.

Interaction Médicament-Tabac: Médicaments cardio-vasculaires les bétabloquants Nicotine Interaction PK Interaction PD induction des enzymes hépatiques (CYP1A, 2C, 2E) enzymes glucuronidation ⇒ favorise destruction des bétabloquants à fort métabolisme hépatiques (labétolol, métroprolol, propranolol) ⇒ favorise leur élimination rénale favorise libération des catécholamines ⇒ s’oppose à l’action des bétabloquants sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque

Interaction Médicament-Tabac: Médicaments cardio-vasculaires les bétabloquants fumeur hypertendu prescrire les bétabloquants hydrosoluble/ peu métabolisés (Aténolol, bétaxolol, ténormin) prescrire autre classe thérapeutique: inhibiteur calcique, IEC

Interaction Médicament-Tabac: Médicaments cardio-vasculaires Antarythmique: Flécainide ↗ clairance ⇒ Augmentation des doses (17%) Diurétique: Furosémide inhibition de la diurèse ⇒ sans conséquences cliniques

Interaction Médicament-Tabac: 2. les anticoagulants Antagonistes de la vitamine K: acénocoumarol (Sintrom) ou la phenprocoumone (Marcoumar): RAS warfarine (Marevan): métabolisation par CYP450 clairance majorée de 10 à 13% . Possible ajustement de la posologie ! En cas de sevrage tabagique!

Interaction Médicament-Tabac: 2. les anticoagulants Les héparines : Clairance , métabolisme chez le fumeur un temps de demi-vie plus court (40 min/ 1heure: F/NF) Augmentation de la posologie Adapter fct: mesure de l’activité anti-Xa Le tabac modifie l’hémostase par divers mécanismes encore mal connus. In vitro, la fumée de tabac entraîne un retard de polymérisation. Parallèlement, il existe une augmentation significative de l’agrégation plaquettaire par inhibition de la synthèse de la prostacycline par l’endothélium vasculaire. La clairance de l’héparine est augmentée chez les fumeurs, ce qui se traduit par une demi-vie plus courte (40 minutes contre 1 heure).

Interaction Médicament-Tabac: 3. les antiagrégants plaquettaires Aspirine : Afin d’obtenir un effet antiagrégant plaquettaire efficace chez le sujet tabagique Augmenter la dose journalière d’aspirine: 325 mg/j contre 75 à 150 mg. Le tabac modifie l’hémostase par divers mécanismes encore mal connus. In vitro, la fumée de tabac entraîne un retard de polymérisation. Parallèlement, il existe une augmentation significative de l’agrégation plaquettaire par inhibition de la synthèse de la prostacycline par l’endothélium vasculaire. La clairance de l’héparine est augmentée chez les fumeurs, ce qui se traduit par une demi-vie plus courte (40 minutes contre 1 heure).

Interaction Médicament-Tabac: 4. Médicaments du système respiratoire Théophylline: MMTE Induction Cyt 1A2 ↗ Clairance sevrage tabagique nécessite: assurer un suivi thérapeutique de la théophyllinémie 7 à 10 jours après l’arrêt prévoir en moyenne 3 mois pour le retour à la normale de la clairance. Demi-vies 4 à 6 heures chez les fumeurs 7 à 9 heures chez les non-fumeurs. Augmenter la dose de 30 à 50% pour obtenir l’effet thérapeutique escompté (fumeurs). A l’inverse, le sevrage tabagique brutal s’accompagne d’une accumulation de la théophylline par diminution de l’activation du métabolisme, avec risque de surdosage. Le délai de retour à la normale peut varier selon les individus et le type de tabagisme de quelques jours à plus de trois mois.

Interaction Médicament-Tabac: 4. Médicaments du système respiratoire Théophylline: MMTE Tabagisme passif chez l’enfant: augmente de 51,1% la clairance de la théophylline réduit de 25,5% les concentrations sériques en état stable. STP théophylline: nécessaire A l’inverse, le sevrage tabagique brutal s’accompagne d’une accumulation de la théophylline par diminution de l’activation du métabolisme, avec risque de surdosage. Le délai de retour à la normale peut varier selon les individus et le type de tabagisme de quelques jours à plus de trois mois.

Interaction Médicament-Tabac: 4. Médicaments du système respiratoire Corticostéroïdes oraux et inhalés: Les asthmatiques fumeurs: répondent moins bien aux corticoïdes oraux à hautes doses requièrent des doses plus élevées pour un effet identique BPCO idem A l’inverse, le sevrage tabagique brutal s’accompagne d’une accumulation de la théophylline par diminution de l’activation du métabolisme, avec risque de surdosage. Le délai de retour à la normale peut varier selon les individus et le type de tabagisme de quelques jours à plus de trois mois.

Interaction Médicament-Tabac: 5. Médicaments du système digestif antihistaminiques H2: cimétidine et la ranitidine +++ (PD) ⇒ Nicotine augmente la sécrétion acide de la muqueuse gastrique ⇒ retard de la cicatrisation IPP le + souvent utilisés, pas d’interactions. Traitement d’une pathologie ulcéreuse gastro-duodénale ⇒ majoration de la posologie ⇒ prolongation de la durée du taitement.

Interaction Médicament-Tabac: 6. Médicaments psychtropes Neuroleptiques et antipsychotiques Prévalence de fumeurs chez les schizophrènes est très élevée. ( ⇒ la nicotine: atténuer EI des NL utilisés dans le traitement de cette maladie.) Arrêt brutal du tabac==>majorer EI Effets sédatifs métabolisation accrue ==> clairance accélérée. Activité stimulante de la nicotine Hypotension orthostatique Les interactions entre tabac et psychotropes ont été assez fréquemment décrites. Elles sont essentiellement d’ordre pharmacocinétique, et mettent en jeu prioritairement le cytochrome 1A2 et, de moindre façon, le 2D6.

Interaction Médicament-Tabac: 6. Médicaments psychtropes Neuroleptiques et antipsychotiques Les cytochromes 1A2, 2D6 et 3A4 sont les principales enzymes de détoxification des antipsychotiques. ⇒ ↘ Cp + ↗ clairance au cours du tabagisme chronique ⇒ diminution de l’efficacité (chlorpromazine, fluphénazine, halopéridol, clozapine et olanzapine)

Interaction Médicament-Tabac: 6. Médicaments psychtropes Neuroleptiques et antipsychotiques - Clozapine Olanzapine posologie majorée ( X au moins 1,5-2 en 2 à 4 semaines) ==> pour obtenir un résultat thérapeutique similaire au NF. Vigilance renforcée en cas de réduction ou de sevrage tabagique ⇒ ↘ posologie (MMTE + EI: dose-dépendants) Qq études⇒ majorer posologie de 40% chez fumeurs

Interaction Médicament-Tabac: 6. Médicaments psychtropes Neuroleptiques et antipsychotiques Risperidone (Risperdal®) Quiétapine (Seroquel®) aripiprazole (Abilify®) Aucune interaction démontrée/ induction CYP 1A2 sans conséquence clinique

Interaction Médicament-Tabac: 6. Médicaments psychtropes Antidepresseurs ADT: (nortryptilline, amitryptilline, imipramine, clomipramine) Métabolisés par CYP 2D6 Cp < de 45% chez le F /NF excepté la nortriptyline (Nortrilen ) parfois utilisée dans l’aide au sevrage tabagique inactivé par CO Mdt marge thérapeutique large⇒ conséquences cliniques sont peu visibles

Interaction Médicament-Tabac: 6. Médicaments psychtropes Antidepresseurs Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / augmentant transmisiion sérotoninergique et noradrenergique: fluoxétine (Prozac) fluvoxamine (Floxyfral) duloxétine (Cymbalta ) Citalopram(Seropram) Venlafaxine (Effexor) Mirtazapine (Norset) sertraline (zoloft) paroxétine (Seroxat) induction CYP 1A2 +↗ clairance ⇒ ↘ Cp (sans conséquence cliniques) pas d’interactions

Interaction Médicament-Tabac: 6. Médicaments psychtropes Benzodiazépines alprazolam diazepam lorazepam nordiazepam oxazepam fumée du tabac ⇒ interactions négligeables ↘ Efficacité BDZ: sédation(F/NF) proportionnel nbre de cigarette/ j ⇒ Nécessité de ↗ posologie

Interaction Médicament-Tabac: 7. Médicaments d’anesthésie La plupart des médications utilisées en anesthésie sauf A.L. Curarisants: Diminution de l’activité d’au moins 25% du vecuronium (Norcuron ) et du rocuronium (Esmeron) Pas d’effet pour l’atracurium (Tracrium )

Interaction Médicament-Tabac: 7. Médicaments d’anesthésie Opiacés: en post-opératoire, doses + importantes d’antalgiques morphiniques: péthidine / morphine parentérale ou entérale/ pentazocine (interactions PK/PD) Agents anesthésiques volatiles : fumeur: besoin accru de gaz anesthésiants pour maintenance en sédation suffisante via CYP2E1 (PK).

Interaction Médicament-Tabac: 8. les antidiabétiques: les insulines Vasoconstriction cutanée diminue l’absorption de l’insuline si elle est administrée au moment où le patient fume. Nicotine Conseil: pr patient fumeur fumer 30 minutes avant ou 1h après l’injection d’insuline ( ↘ Risque d’interaction PD)

Interaction Médicament-Tabac: accélère le métabolisme de l’estradiol ⇒2OH- estradiol (inactif) ↗ risque thrombo-embolique et le risque d’infarctus du myocarde 9. les oestroprogestatifs composants du tabac Oestro-progestatifs: déconseillés chez les femmes fumeuses >35 ans Si sevrage tabagique : non envisageable ⇒ Autres moyens de contraception (progestatifs seuls, stérilets, etc) Pas de conséquence de la fumée de tabac sur l’efficacité contraceptive des progestatifs. * Les œstrogènes modifient divers paramètres de coagulation entrainant un état d’hypercoagulabilité qui interagit avec une hyperviscosité sanguine induite par le CO de la fumée.

Interaction Médicament-Tabac: 10. les antalgiques Quelque soit le type d’antalgiques étudiés ⇒ on observe un abaissement du seuil de la tolérance à la douleur (par effet stimulant central de la nicotine) chez les fumeurs. Les doses administrées devront être plus importantes chez les fumeurs.

Conclusion Réalité L’interaction fumée de tabac - médicaments *Littérature apporte peu de recommandations claires par rapport à l’adaptation des posologies de ces diverses molécules souvent associées chez un même fumeur. * Tabagisme passif: peu étudié . * Réalisation d’études cliniques prospectives à propos des interactions entre fumée de tabac et médicaments existants est à l’avenir primordiale. *l’indication d’une interaction possible avec le tabac dans le Vidal ou les bases de données informatisées (cas du Cymbalta, commercialisé en 2008). L’interaction fumée de tabac et médicaments est une réalité documentée dans la littérature médicale depuis au moins une quarantaine d’années.

Merci pour votre attention