Maladies Thyroïdiennes Hortensia Mircescu MD, FRCPC Endocrinologue, Hôtel-Dieu du CHUM Professeur adjoint de clinique, Département de médecine, Université de Montréal Membre de l’équipe de cancer de la thyroïde du CHUM Maladies Thyroïdiennes

Plan de la présentation Généralités sur la thyroïde Hypothyroïdie Hyperthyroïdie Dysfonctions transitoires Thyroïde et grossesse Nodules et cancers Réponses aux questions

Plan de la présentation Généralités sur la thyroïde Hypothyroïdie Hyperthyroïdie Dysfonctions transitoires Thyroïde et grossesse Nodules et cancers Réponses aux questions

Où se trouve la thyroïde? www.fpnotebook.com

Structures avoisinantes www.csmc.edu Carotide et jugulaire Parathyroïde

T4= thyroxine T3= triiodothyronine

Hormones thyroïdiennes La glande thyroïde produit en moyenne 100 microgrammes de T4 10 microgrammes de T3 Tous les jours       

Glande thyroïde 5 % de la population a une maladie thyroïdienne Les femmes > hommes Incidence augmente avec l’âge pour certaines pathologies

Comment est-ce qu’on établit un diagnostic de pathologie thyroïdienne? Histoire clinique Examen physique Dosages sanguins Tests d’imagerie: échographie, scintigraphie (médecine nucléaire), CT-scan du cou Biopsie à l’aiguille fine (pour les nodules et les cancers)

Symptômes: Hyperthyroïdie Hypothyroïdie Goitre  compression Mode de présentation Symptômes: Hyperthyroïdie Hypothyroïdie Découverte fortuite

Wallace, C. et. al. Ann Intern Med 1996;125:568-569 The Pemberton sign Wallace, C. et. al. Ann Intern Med 1996;125:568-569

Plan de la présentation Généralités sur la thyroïde Hypothyroïdie Hyperthyroïdie Dysfonctions transitoires Thyroïde et grossesse Nodules et cancers Réponses aux questions

Prévalence de l’hypothyroïdie 0.3-2% de la population selon les études

Facteurs de risque de l’hypothyroïdie Âge Sexe femmes 10x hommes Anticorps dirigés contre la thyroïde positifs Habiter dans une région avec déficit en iode Histoire familiale positive pour dysfonction thyroïdienne

Manifestations de l’hypothyroïdie présentation clinique variable Lenteur des mouvements Lenteur du débit verbal Bradycardie (pouls ralenti) Peau sèche Myxoedeme (oèdeme ne prenant pas le godet) Décontraction lente des réflexes Fatigue, léthargie Somnolence Ralentissement psychomoteur Intolérance au froid (frilosité) Voix plus grave ou rauque Prise de poids Constipation Modification des menstruations Douleurs articulaires Engourdissements Crampes musculaires www.bio.miami.edu

Manifestations cutanées de l’hypothyroïdie Peau sèche Cheveux fragiles et raides – « les permanentes ne tiennent pas  » Ongles cassants Perte de la queue des sourcils Diminution de la transpiration Coloration orangée: déposition de carotènes à cause de la diminution de leur conversion en vitamine A

Manifestations de l’hypothyroïdie- métabolisme  métabolisme basal et de la consommation d’oxygène  l’appétit et des apports mais le poids  à cause de la rétention hydrosodée et de l’accumulation de gras  métabolisme des protéines (turnover protéique)  cholestérol total et du mauvais cholestérol (LDL-cholestérol) anémie

Causes d’hypothyroïdie

Thyroïdite autoimmune chronique ou thyroïdite d’Hashimoto Forme avec goitre ou atrophique Génétique: HT-1 (chromosome 13q33) HT-2 (chromosome 12q22) 2q33 -Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) polymorpphism- CT60 polymorphism, PTPN22 (signaling pathway) thyroglobulin Dittmar M et al.. Thyroid 2005 Mar; 15(3)-239-50 Kavvoura et al JCEM 2007 92(8) 3162-70 Jacobson et al Thyroid 2007 17(10)

Hashimoto La plupart ont des anticorps positifs Anti-TPO (anti microsomiaux) -- le plus fréquent Anti-Tg Anti-receptor TSH

Signification des anti-TPO NHANES III : États Unis 16 500 sujets sans évidence de dysfonction thyroïdienne 12% des sujets avaient des taux d’anticorps détectables Whickam survey study: Angleterre 20 ans de suivi, 2779 sujets des taux d’anti TPO détectables sont un facteur de risque pour le développement de l’hypothyroïdie et précèdent l’augmentation du TSH NHANES III Hollowell er al JCEM Feb 2002 Whickam study Vanderpump et al . Clin Endocrinol 1995.

utilité des anticorps anti TPO confirmer l’étiologie des maladie thyroïdiennes auto-immunes > 95% Hashimoto facteur de risque pour développer une hypothyroïdie lors d’un traitement avec certains médicaments interféron-alpha IL2 Lithium Amiodarone d’hypothyroïdie associée avec le syndrome de Down (trisomie 21, mongolisme) dysfonction thyroïdienne durant la grossesse et post-accouchement des avortements et des échecs de fertilisation in vitro

Thyroid Jan 2003 NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease Laurence M. Demers, Ph.D., F.A.C.B.and Carole A. Spencer Ph.D., F.A.C.B.

Hypothyroïdie - causes médicamenteuses Lithium, aminoglutethimide ( sécrétion) Iode, agents de contraste, amiodarone, dronedarone Ethionamide (antibiotique pour la tuberculose) Interferon-alpha Interleukin-2 Perchlorate-rarement utilisé en clinique, pas disponible au Canada Surdosage d’antithyroïdiens de synthèse

Autres causes d’hypothyroïdie Post chirurgie, radiothérapie externe incluant le cou Post traitement iode-131 Déficit iode:  biosynthèse hormonale Excès d’iode- effet Wolff-Chaikoff Agénésie ou dysgénésie thyroïdienne (absence ou formation incomplète de la thyroïde) Maladies infiltratives: sarcoidose, hémochromatose, amyloïdose, thyroïdite de Riedel, cystinose (dépôt des cristaux de cystine), sclérodermie Infection: Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii Lymphome Produits chimiques et industriels – phénol, etc.

Causes plus rares d’hypothyroidie Hypothyroïdie centrale – atteinte de l’hypophyse Tumeur hypophysaire, métastase, hémorragie, nécrose, anévrysme Chirurgie ou trauma Maladie infiltrative: sarcoidose, tuberculose Maladie infectieuse Hypophysite lymphocytaire chronique Déficit congénital: récepteur TRH muté, déficit TRH, TSH, mutation Pit-1 (prolactin, GH, TSH)

Dyshormonogénèse – problème avec la <machinerie> de production des hormones Héréditaires La plupart identifiés avec le dépistage néonatal. Transmission autosomale récessive en général – 2 parents porteurs ou malades Défaut synthèse TSH Diminution de la réponse au TSH Déficit en protéine G (autosomal dominant) Défaut transport d’iode, son organification Défaut dans la synthèse de thyroglobuline ou son iodination Défaut des déiodinases Pseudohypopara type I – Albright’s dystrophy Reduction de 50% de l’efficacite de la protéine G Not completely compensated because GS in the thyrotrops also affected So T4 is slightly decreased

Diagnostic paraclinique de l’hypothyroïdie

Évaluation paraclinique Paramètres Hypo TSH  T3 libre  T4 libre  Anti TPO Nég. ou pos. Cholestérol  CK 

Traitement Remplacement de l’hormone manquante L-thyroxine ou T4 libre Synthroid®--Abbott 25, 50,75,88,100,112,125,137,150,175, 200,300 microgrammes Eltroxin®-Glaxo-Smith-Kline 50,100,150,200 et 300 microgrammes Thyroid®-ERFA Canada extrait thyroïdien lyophylisé 30 mg , 60 mg, 125 mg

traitement Pas de bénéfice T4 ou Lévothyroxine seule - la grande majorité Association T4 et T3 à début d’action rapide (Cytomel®) Méta-analyse de 11 études 1216 patients Pas de bénéfice dépression, anxiété, fatigue, qualité de vie, poids, cholestérol total, TG, LDL, HDL

Relation TSH –T4 un petit changement de T4 a un gros impact sur la TSH NACNACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease Laurence M. Demers, Ph.D., F.A.C.B.and Carole A. Spencer Ph.D., F.A.C.B. B: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease

Interférence avec les besoins en T4 patients âgés, femmes recevant de la testostérone  besoins Grossesse, malabsorption Interférence avec l’absorption Fer, calcium, sucralfate, hydroxyde aluminium, cholestyramine, soya Augmentation de la clairance Rifampin, carbamazepine, phénytoine Diminution de la conversion en T3 Amiodarone, déficit en sélenium glucocorticoïdes

Surveillance du traitement Hypothyroïdie primaire– TSH Attendre 5-6 semaines après chaque changement de thyroxine pour atteindre l’équilibre Hypothyroïdie centrale: TSH peu utile T4 : 1/3 supérieur de la normale Prélèvement avant de prendre le Synthroid car le T4 peut être de 13% les premières 9h après la prise de la pilule NACB

DÉPISTAGE

Consensus d’experts Pas de dépistage de masse Cibler des populations à risque élevé

Récommendations de dépistage TSH American College of Physicians Femmes de plus de 50 ans Patients traités – lithium, interféron, amiodarone Radiation de la zone cervicale Autres maladies auto-immunes Hypercholestérolemie Apnée sommeil Dépression Démence

Recommandations ATA- American Thyroid Association Mesurer la TSH tous les 5 ans à partir de 35 ans Tester plus souvent si symptômes évocateurs ou facteurs de risque Dysthyroïdie dans le passé Goitre Chirurgie ou radiothérapie cervicale Diabète, vitiligo, anémie pernicieuse Leukotrichia– cheveux gris prématurement Rx: lithium, amiodarone Histoire familiale Ladenson et al. Arch Int Med 2000;160:1573-75

Recommandations AACE Population âgée, surtout les femmes

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Manifestations de l’hyperthyroïdie Palpitations Anxiété Irritabilité Difficultés de concentration Perte de poids malgré appétit conservé ou même augmenté Faiblesse Tremblements Transpiration plus importante Intolérance à la chaleur Troubles menstruels Peau chaude et moite Cheveux fins et friables Réflexes ostéo-tendineux vifs Hypertension systolique (le chiffre le plus élevé de la tension artérielle)

Complications plus sérieuses Arythmie cardiaque (fibrillation auriculaire) Tempête thyroïdienne Orbitopathie- associée à la maladie de Graves-Basedow seulement

Causes d’hyperthyroïdie Graves-Basedow = 90% Goitre multinodulaire toxique Nodule unique toxique Thyroïdite silencieuse Thyroïdite subaiguë Factice - prise d’hormones Thyroïdiennes Cancer folliculaire –rare Adénome hypophysaire à TSH- rare www.medicinenet.com

Bilan paraclinique TSH diminué associé avec T4 libre et T3 libre augmentées Captation thyroïdienne (à la scintigrahie) augmentée ou diminuée selon la cause de l’hyperthyroïdie Anémie Augmentation légère des enzymes hépatiques

effets secondaires du traitement Complications ou effets secondaires du traitement -bloqueur (pour les symptômes) Antithyroïdien de synthèse (ATS) Allergie cutanée (20%) Propylthiouracil (PTU) Hépatite (rare) Tapazole Baisse des globules blancs (<1%) Douleurs articulaires Vasculite (PTU) Hypothyroïdie – si surtraitement I131 Hypothyroïdie Chirurgie Hypocalcémie, paralysie des cordes vocales <5% Lugol (iode non radioactif)- cortisone - lithium

Transantral orbital decompression for congestive ophthalmopathy Transantral orbital decompression for congestive ophthalmopathy. The medial and part of the inferior walls of the orbit are removed via the maxillary and ethmoidal sinuses, allowing the contents of the orbit to prolapse. Other approaches, including three- and four-wall decompressions, are used in some centers.  

Lorsque la pathologie thyroïdienne est stabilisée des procédures chirurgicales (chirurgie des paupières) peuvent être envisagées

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Facteurs de risque pour les thyroïdites Accouchement Infection virale Chez les patients avec anticorps anti- thyroïdiens Certains médicaments tel que l’amiodarone et l’interféron

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Grossesse 2% des femmes enceintes sont hypothyroïdiennes GUIDELINES: Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum. JCEM Aug 2007; 92(8) supplement

Ajustement de doses de LT4 85% des femmes ont eu besoin d’une augmentation Augmentation de 30% lorsque grossesse confirmée. Par la suite, ajustement selon TSH. Cette augmentation est en relation avec augmentation de l’oestrogène. Si grossesse induite, besoin de plus se Synthroid car l’oestrogène augmente plus. Augmentation des besoins aussi à cause de l’activité de la deiodinase III placentaire (enzymes qui désactivent la T4) Alexander et al . NEJM 2004;351:241-9

147% à 16 sem 129% à 10 semaines Raffin-Sanson ML. EMC-Endocrinologie 2005; 2:103-104

Conséquences de l’hypothyroïdie en grossesse Maternelles augmentation incidence hypertension pré-éclampsie avortements prématurés, fausses couches anémie aémorragie post-partum placenta abruptio Fœtales Thyroïde débute vers 12e sem Bébé sécrète T4 - 18-20e semaine neurogénèse, migration neuronale synaptogénèse, myélinisation. formation des axones, régulation de la neurotransmission

Consensus d’experts: grossesse Traiter les femmes chez lesquelles on trouve une TSH  (même légère) à cause des effets négatifs sur le fœtus Pas de dépistage de masse Obtenir TSH chez celles avec histoire personnelle ou familiale de problème thyroïdiens ou des maladies auto- immunes AACE, ATA, ES Gharib et al 2005

Lignes directrices récents de l’ES Si hypothyroïdie pre-grossesse viser TSH <2.5 Augmenter la dose vers 4-6 semaines de grossesse – 30-50% Si hypothyroïdie diagnostiquée durant la grossesse normaliser le plus vite possible à des TSH <2.5 (1er trimestre), <3 (2e et 3e trimestre)

TSH selon les trimestres IC 95% Médiane 1er trimestre 0.03 –2.3 0.8 2e trimestre 0.03-3.1 1.1 3e trimestre 0.13-3.5 1.3

Dépistage en grossesse –guidelines ES Histoire d’hypo ou hyperthyroïdie ou chirurgie partielle de la thyroïde Histoire familiale Goitre – thyroïde augmentée de volume Anticorps antithyroÏdiens Signes ou symptômes de dysthyroïdie Diabète type 1 Autre maladie auto-immune Infertilité Radiothérapie Fausse couche ou naissance pre-terme

Plan de la présentation Généralités sur la thyroïde Hypothyroïdie Hyperthyroïdie Dysfonctions transitoires Thyroïde et grossesse Nodules et cancers Réponses aux questions JAMA 292(21) dec 2004

Goitre et nodules Plus fréquents chez les femmes Incidence accrue dans les régions avec déficit en iode: 2-3x Incidence accrue de goitre durant la grossesse dans les zones avec déficit iodé– exacerbation du déficit ? Certaines études suggèrent une prévalence plus basse de goitre chez les gens consommant de l’alcool

Prévalence dépend de la méthode de dépistage et de la population évaluée Palpation - 4%- 7% Échographie - 20-76% Autopsies – 50% Évolution naturelle des nodules Plus de 30% des nodules vont grossir si suivis pour 3 ans 89% des nodules vont avoir une augmentation de volume >15% après 5 ans <20% des nodules vont grossir sur une période de 1 an A moins de grossir rapidement ou en présence d’autres indices de malignité < 1% vont devenir malins Dean DS, Gharib H. Epidemiology of Thyroid Nodules. Best Practice and Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008; 22(6):901-911 Lieu et al Thyroid 2001; Alexander et al Ann Int Med 2003, Quadbeck et al Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002

investigation Pour identifier les nodules avec un potentiel malin nécessitant une intervention 5% de tous les nodules vont être des cancers

< 1% de tous les cancers prévalence semblable au myelome multiple 2x celle du Hodgkin fréquence comparable - cancer oesophage cancer larynx cancer col utérin NCIC: Canadian Cancer Statistics ,April2002

Taux de survie - Clinique Mayo 1940-1990 Cancer différencié de la thyroïde -originant des cellules folliculaires qui produisent les hormones thyroïdiennes N=1851 N=153 N=93 Taux de survie global- ne prend pas en considération une sous-classification selon les facteurs de risque Alors que la majorité des papillaires sont stade I , il y aplus de stade II et III pour les folliculaires et hurthle 75% des cancers 10% des cancers Dean et al Cancer control 2000

Évaluation- clinique Histoire en faveur de processus bénin (pas cancer) Histoire familiale d’Hashimoto ou maladie thyroïdienne auto-immune Histoire familiale de goitre ou nodule thyroïdien bénin Symptômes d’hypothyroïdie ou hyperthyroÏdie Douleur ou sensibilité associée avec le nodule Nodule mobile, lisse, mou Goître multinodulaire sans nodule dominant

Évaluation- clinique Histoire en faveur de processus malin (cancer) Age < 20 ans ou >70 ans Sexe hommes 2x plus de risque Dysphagie ou modification de la voix associées Antécédents d’irradiation cervicale Nodule irrégulier, ferme, fixé au plan profond Taille plus que 3-4 cm Adénopathies cervicales Antécédents de cancer de la thyroïde Histoire familiale de néoplasie thyroïdienne ou des syndrômes associés avec des cancers de la thyroïde (NEM, syndrome de Gardner, polypose familiale, syndrome de Cowden et syndrome de Gardner)

Formes familiales de DTC 3-7% des toutes les tumeurs thyroïdiennes 5% des patients avec cancers papillaires ont un parent de 1er degré avec la même pathologie parenté de premier degré a un risque augmenté RR=8.6 Peut être plus agressif que les cancers non familiaux: plus souvent multifocal plus de rechutes apparaît à un âge plus jeune. Lesueur et al JCEM 1999 Sherman UpToDate verion 10.3

Radiation Pour des conditions bénignes tels augmentation de la taille du thymus, acné, amygdales, tinea capitis Chernobyl (1986) et essais nucléaires aux EU Survivants de Hodgkin 2/3 des tumeurs survenant après une exposition à la radiation sont bénins, 1/3 malins (75-80% étant des cancers papillaires) Risque augmente 5-10 ans après l’exposition, pic à 15-20 ans et diminue par la suite Le jeune âge lors de l’exposition est un facteur de risque important

Évaluation – examen clinique

Évaluation- examen clinique

Évaluation - laboratoire TSH Anticorps antithyroidiens –pour le diagnostic d’Hashimoto surtout si TSH augmenté Thyroglobulin – pas utile et non cost-effective Calcitonine seulement contexte de cancer medullaire ou MEN at large non cost-effective

Si TSH bas (hyperthyroïdie)-- SCINTIGRAPHIE Si nodule fonctionnel --- Risque de malignité minime (≤1%) Pas d’indication de cytoponction (biopsie)– 3-10% de faux positifs pour de l’atypie cellulaire Si nodule froid--- échographie et cytoponction SI TSH AUGMENTÉ (hypothyroïdie) OU NORMAL Traiter avec lévothyroxine si TSH augmenté Échographie Biopsie à l’aiguille fine pour examen cytologique

Échographie Certains nodules dépistés par l’échographie ont été manqués à la palpation À faire chez tous les patients avec nodules thyroïdiens (ATA draft– recommendation A) Permet d’évaluer non seulement la thyroïde mais également les ganglions du cou

QUI DEVRAIT AVOIR UNE ÉCHOGRAPHIE Pas indiqué Dépistage de masse de la population Chez un patient avec faible risque de néoplasie thyroïdienne et examen de la thyroïde normal Indiqué Tous les patients avec des nodules ≥ 1 cm Nodule palpable Histoire de radiation au niveau du cou Histoire familiale de cancer papillaire, médullaire -NEM2 Ganglion dans le cou augmenté de volume sans cause évidente

CRITÈRES RADIOLOGIQUES SUGGESTIFS DE MALIGNITÉ Sensibilité Spécificité Hypoéchogenicité 26-87% 43-94% Marges irrégulières/ pas de halo 55-77% 83-85% Microcalcifications 26-59% 85-95% Vascularité intranodulaire marquée 74% 81% Présence de ganglions suspects de métastases Titton et al AJR 2004 Gharib H , Papini E. Thyroid nodules: clinical importance, assessment and treatment Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 36: 707-735 RAgo et al Best Practive and research Clinical Endocrinology and Metabolism 22, 2008

PONCTION PAR PALPATION OU AVEC GUIDAGE ÉCHOGRAPHIQUE? Si personnel familier avec la technique Facilement palpables Confirmés par échographie* Localisation en antérieur Solides En absence de biopsie antérieure non diagnostique NCI THYROID FNA STATE OF THE SCIENCE CONFERENCE http://thyroidfna.cancer.gov/

Circonstances ou la cytoponction par palpation ne devrait pas être utilisée Si le nodule n’est pas confirmé par échographie* Si le nodule n’est pas palpable Si le nodule est kystique >25% Si cytoponction antérieure non diagnostique Si anatomie du cou modifiée par chirurgie antérieure NCI THYROID FNA STATE OF THE SCIENCE CONFERENCE http://thyroidfna.cancer.gov/

Biopsie à l’aiguille fine (FNA) Le test à faire Si bien faite 5% faux négatifs 1% faux positifs Même si faite par des gens expérimentés 10% sont non diagnostiques Étude de Hundhal – seulement 50% des cas l’avaient eu 5583 patients à travers les Etats UNis

Algorithme d’évaluation cytoponction Non dx cytoponction Refaire cytoponction Bénin malin suspect suivre traitement Suivi versus chirurgie selon facteurs de risque

Utilisation de thérapie avec de la thyroxine dans le traitement des nodules bénins Manque des données pour justifier une utilisation non discriminatoire de cette approche Ce type de thérapie à long terme peut avoir des effets délétères au niveau cardiovasculaire et osseux

Traitement des cancers thyroïdiens Thyroïdectomie totale à faire par des chirurgiens expérimentés Iode -131 Thérapie suppresive (remplacement supérieur aux besoins usuels) (TSH↓, T4 libre et T3 libre normales)

Suivi des cancers Dosage de thyroglobuline marqueur du cancer différencié de la thyroïde -nous aide à dépister les rechutes de façon précoce substance produite seulement par les cellules thyroïdiennes (normales et cancéreuses) pas besoin de la doser avant la chirurgie la présence d’anticorps contre la thyroglobuline interfèrent avec l’interprétation du résultat préférable de le faire au même laboratoire car les trousses de dosage diffèrent d’un milieu à l’autre

Suivi des cancers Dosage de thyroglobuline Sensibilité augmentée si on dose la thyroglobuline après stimulation avec de la TSH recombinante (Thyrogen®) Thyrogen® - coût 1200-1500$ 2 injections remboursé par plusieurs compagnies d’assurance disponibles dans certains hôpitaux évite de cesser le Synthroid

Suivi des cancers Échographie pour identifier les récidives cervicales et l’apparition des ganglions suspects peut guider des biopsies

Suivi des cancers Scintigraphie pancorporelle avec iode-131 Associée en général avec le dosage de thyroglobuline après augmentation de la TSH soit par retrait de thyroxine soit par administration de Thyrogen® L’iode 131 est capté par des cellules d’origine thyroïdienne

Suivi des cancers Autres tests CT scan cou et du poumon PET scan ou TEP scan utilise du glucose marqué avec un isotope captation dans des lésions avec métabolisme augmenté comme les cellules cancéreuses Disponible dans les centres hospitaliers et des rares cliniques privées de radiologie (coût en privé autour de 2000$)

Merci pour votre attention