B Abdennebi Y, Service Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana EVALUATION DES RESULTATS THERAPEUTIQUES DES LAL DE L’ENFANT TRAITES SELON LE protocole eortc58951 MODIFIE SELON LA CLAIRANCE BLASTIQUE B Abdennebi Y, Service Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana

SSR selon la méthode de Kaplan-Meier Rationnel de la modification du protocole EORTC58951 selon la clairance blastique Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003: Stratification des patients: Facteurs préthérapeutiques: GB, SNC, gonadique,immunoph, anomalies cytogénétiques. L’étude de la corticosensibilité FS J8 et obtention d’une RC à J35, sans la réalisation d’une MRD RM1: 41, 3% RM2: 36,2% VHR: 22,5% SSR selon la méthode de Kaplan-Meier SG selon la méthode de Kaplan-Meier

SSR en fonction des groupes de risque selon la méthode de Kaplan-Meier Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003 SSR en fonction des groupes de risque selon la méthode de Kaplan-Meier

Que faire pour améliorer nos résultats ? 2004: Age ≥ 10 ans et ou GB ≥50 Giga/l : induction RM2-VHR Etude de la clairance blastique précoce: Myélogramme J7 Myélogramme J19 MRD par CMF J35 ( 2 couleurs ) 2006 : MRD par CMF J35 ( 3 couleurs ) Dosage de la MTXémie Centralisation de la chimiothérapie Amélioration des conditions d’hospitalisation des malades

EORTC 58951 : Induction Ia PS ** ** R1 PDN or po or iv 60mg/m2 DXM po or iv 6mg/m2 VCR iv 1.5mg/m2 DNR iv 40mg/m2 L-ASP iv 1h 10000U/m2 or im CPM iv 1h 1000mg/m2 HD-MTX iv 24h 5000mg/m2 MTX it* triple it** (related to age) R1 28 9 15 22 29 15 22 29 9 12 15 19 22 25 29 32 35 MRD CMF PS J 19 PS J 7 ** ** 1 8 FS 15 22 29 35

Groupe à risque moyen1: (RM1) LAL B CD10 Âge < 10 ans GB < 50 000/mm3 Absence d’atteinte gonadique ou testiculaire Absence d’anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic Myélogramme J7 < 25% blastes FS < 1000 blastes /mm3 RC à J 35 et une MRD < 10-2 à la fin de l’induction

Groupe à risque moyen2:(RM2) LAL T LAL-B CD10+ non RM1: - Âge ≥ 10 ans - GB ≥ 50 000/mm3 • RM1 avec atteinte gonadique et ou du SNC • Absence d’anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic • FS < 1000 blastes /mm3 - Myélogramme J7 ≥ 25% blastes et Myélogramme J19 < 25% blastes RC à J35 et une MRD < 10-2 à la fin de l’induction

Groupe à très haut risque: (VHR) t(9,22) ou transcrit BCR/ABL t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie 11q23 hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7 L A indifférenciée FS J8 > 1000 blastes /mm3 Myélogramme J19 ≥ 25% blastes Absence de RC ou persistance d’un taux élevé de MRD à la fin de l’induction

Indication de greffe en RC1 t(9,22) ou transcrit BCR/ABL t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie 11q23 hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7 L A indifférenciée Les LAL-T corticorésistantes Les LAL-B GB≥ 100 Giga/l et corticorésistantes Les LAL-pro B et corticorésistantes Absence de RC ou persistance d’une MRD≥ 10-2 à J35

Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

Caractéristiques clinico-biologiques 149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010 Sex ratio 1.48 ( M : 89/ F : 60) Age médian Age < 10 ans Age ≥ 10 ans 6 ans ( 18 mois – 17 ans) 64,4% (n=96) 35,6% (n=53) GB médian GB < 50 Giga/l GB ≥ 50 Giga/l 12 Giga/l (0,5 Giga/l – 906 Giga/l) 72,5% (n=108) 27,5% (n=41) SNC + 8,7% (n=13)

Caractéristiques clinico-biologiques 149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010 LAL-B BI : 4,6% (n=5) BII: 10,1% (n=11) BIII : 85,1% (n=92) LAL-T LA indifférenciée LA biphénotypique Immunophénotypage non contributif 72,4% (n=108) 19,5% (n=29) 2% (n=3) 3,4% (n=5) 2,7% (n=4)

Caractéristiques clinico-biologiques 149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010 Absence de pousse cellulaire Caryotype normal t(12,21) Hyperdiploïdie t(9;22) Anomalies 11q23 Hypodiploïdie t(1;19) Autres 26,2% (n=39) 38,3% (n=57) 1,3% (n= 2) 12,7% (n=19) 6% (n=9) 2% (n=3) 1,3% (n=2) 0,6% (n=1) 11,3% (n=17)

Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

Clairance blastique et RC FS j8 > 1000/ mm 3 27 (18,1%) Myélogramme J7<25%blastes: 39 (28,%) - Induction RM2-VHR: 34 LAL-T : 6 Biphéno : 1 SNC+ : 2 LAL-B, âge ≥ 10 ans : 8 LAL-B, GB≥ 50 Giga/l : 2 LAL-B âge< 10 ans GB < 50 G/l : 15 -Induction RM1: 5 LAL-B NCI RS (n: 60) - Moelle J7 M3: n: 40 (67%), - Moelle j7 non M3: n:20 (33%), IA RM1: 5 myélogrammeJ7> 25% blastes 106 (71,1%) myélogrammeJ19> 25% blastes 14 ( 9,4%) FS J 8 corticosensible (n:8), dont 5 NCI RS RC Echec DCD à l’induction 126 ( 84,6%) 6 ( 4 %) 17 ( 11,4%) MRD : n : 116 < 10-4 10-4 - 10-3 10-3 - 10-2 > 10-2 26 ( 22,4%) 50 (43,1%) 31 ( 26,7%) 9 (7,8%)

Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

Stratification en groupe de traitement RM1 : (3,3%) RM2 : (53,7%) VHR : (43%) Indication de greffe en RC1: 45/64 (70,3%) GMO RC1: 15

Notre étude 149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010 SPSS Caractéristiques clinico biologiques Clairance blastique Groupe de risque Courbes de survies Analyse de la survie sans rechute

Survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier 80% 69,5% Survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier Survie sans événement selon la méthode de Kaplan-Meier

Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan-Meier 81,4% Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan-Meier

Analyse univariée de la SSR en fonction des facteurs préthérapeutiques SSR à 36 mois SSR à 60 mois P Sexe M (n: 76) F (n: 47) 82,8% ±4,6% 93,5%±3,6% 73,8% ±4,6% p: 0. 04 Age < 10 ans (n: 81) ≥ 10 ans (n: 42) 89,3% ±3,6% 82,4%±6% 84% ±5% 76,5%±8% p: 0. 26 GB < 50 Giga/l (n: 94) ≥ 50 Giga/l (n: 29) 90,4% ±3,3% 75,9%±7,9% 82,7% ±5,3% p: 0. 1 Atteinte initiale du SNC N (n: 114) O (n: 9) 88%± 3,1% 72,9% ±16% 81,9%± 4,5% p: 0. 46 Immunophénotypage LAL-B (n: 91) LAL-T (n: 23) LA biph : (n: 3) LA indifférenciée: (n: 2) 90,2% ±3% 77,3%±8,9% 33,3%±27% 100% 81,5% ±5,8% p: 0.018

Analyse univariée de la SSR en fonction de la clairance blastique et de la MRD à J35 SSR à 36 mois SSR à 60 mois p Myélogramme J7 M1 ou M2 (n: 33) M3 (n: 87) NF (n: 3) 86,9% ±6,1% 87,7%± 3,7% 80%± 5,5% p: 0. 73 FS J8 < 1000 mm3(n: 103) ≥ 1000mm3 (n: 20) 90 % ±6,7% 86,3%%±3,6% 79,4%%±5,1% p: 0. 49 Myélogramme J19 M1 ou M2 (n: 110) M3 (n: 10) 89,1% ±3,1% 70%±14,5% 85,3% ±4% 46,7%±21,4% p: 0. 007 MRD J35 < 10-3 (n: 75) 10-3 – 10-2 (n: 28) ≥ 10-2 (n:7) NF (n: 13) 85,6% ±4,3% 92,9%±4,9% 57,1%±18,7% 70,7%±14,2% 38,1%±19,9% p: 0. 012

Analyse de la SSR en fonction de la moelle de J 19

Analyse de la SSR en fonction de la MRD J35

Analyse multivariée des facteurs influençant la SSR P RR Sexe F vs M 0. 109 Age < 10 ans vs ≥ 10 ans 0. 901 GB < 50 Giga/l vs ≥ 50 Giga/l 0.169 Atteinte initiale du SNC N vs O 0.395 Immunophénotypage LAL-B vs LAL-T 0.200 Myélogramme J7 M1 ou M2 vs M3 0.677 Myélogramme J19 M1 ou M2 vs M3 0.010 2,4 MRD J35 < 10-3 10-3 – 10-2 vs ≥ 10-2 0.021 3,4

Analyse de la SSR en fonction des groupes de traitement

CONCLUSION Blastose médullaire J7 : p: 0.73 Blastose médullaire J19: MRD J35 : 2001 - 2003 2006 - 2010 p SSR à 36 mois 49,8% 87% < 0.001 M1 – M2 M3 P SSR à 36 mois SSR à 60 mois 89,1% 85,3% 70% 46,7% 0.007 < 10-3 ≥ 10-2 p SSR à 36 mois SSR à 60 mois 85,6% 57,1% 38,1% 0.012

Conclusion DCD toxiques : 11,4% 2001 - 2003 2006 - 2010 p SSE à 36 mois 46% 85,5% < 0.001 SG à 36 mois 55,4% 73,2% 0.004

Conclusion Cette nouvelle stratification basée sur la clairance blastique : VHR : 43%; SSR à 60 mois: 76,7% LAL-B RS NCI, désescalade pour RM1 ??? Tout en observant plusieurs clignotants: - J19 médullaire - MRD J35 < 10-3 - MRD J63 < 10-4 Complications à long terme

Remerciements Le Service Hématologie clinique Hôpital Aziza Othmana Le Laboratoire d’Hématologie Hôpital Aziza Othmana Le Laboratoire de cytogénétique Sousse Le Laboratoire de biologie moléculaire Institut Pasteur

Conclusion Désescalade thérapeutique ??? seulement pour les patients qui ont ces caractéristiques : LAL-B CD10+, âge < 10 ans, GB < 50 Giga/L, SNC-, corticosensible, sans anomalies cytogénétiques de mauvais pronostique. Complications à long terme

Étude de la clairance blastique en fonction de l’immunoph LAL-B n : 108 LAL-T n : 29 p FS j8 > 1000/ mm 3 7 (6,5%) 16 ( 55,2%) p<0.001 myélogrammeJ7> 25% blastes : n: 75/104 (72,1%) 21/29 (72,4%) p:0, 98 myélogrammeJ19> 25% blastes: n: 129 6/102 (5,8%) 5/27 (18,5%) p:0,15 RC Echec DCD à l’induction 93 (86,1%) 3 (2,8%) 12 (11,1%) 25 (86,2%) 1 (3,4%) 3 (10, 3%) p: 0,97 MRD : n : 113 < 10-3 10-3 - 10-2 > 10-2 MRD : n: 91 62 (68,1%) 23 (25,2%) 6 (6,6%) MRD: n: 22 12 ( 54,5%) 8 ( 36,4%) 2 (9 %) p: 0,48

Analyse des DCD à l’induction sexe âge immu GB Giga/L caryotype SNC Induc-tion PS J7 FS J8 PS J19 Cause DCD M 14 T 216 echec N RM2-VHR M3 S M1 J38 Convulsions F 5 250 complexe R J36 Pancréatite 663 46XY nF J19 SDRA 12 BIII 148 t(9;22) O J34 SDRA sepsis klebsiella 11 906 NF leucostase Biph 107 nf J34 sepsis, aspergillose 3 111 46XX J28 Sepsis sténotropho 2,5 J43 Sepsis pseudo, klebs 13 0,7 J28 SDRA

Analyse des DCD à l’induction sexe âge immu GB Giga/L caryotype SNC Induction PS J7 FS J8 PS J19 F 9 BIII 23 46 XX O RM2-VHR M1 S J18 Sepsis Klebsiella 3 BII 1,6 46XX N nf J23 Sepsis 4 13,7 M3 J29 Sepsis 14 9,1 J19 Sepsis 3,7 Hyperdip 4,10 et 17 J27 Sepsis 15 2,5 Hyperdip à 86 chr J35 pancreatite, SDRA M 1,7 Hyperdip à 47 chr J33 Sepsis stenotropho 5 0,5 del 6p J22 SDRA HC stenotroph

Analyse des DCD à l’induction sexe âge immu GB Giga/L caryotype SNC Induct-ion PS J7 FS J8 PS J19 M 14 T 216 echec N RM2-VHR M3 S M1 F 5 250 complexe R 663 46XY nf 3 BIII 2,5 O 4 13,7 46XX BII 1,6 3,7 Hyperdiploidie 4,10 et 17