LE CALCIUM ET LA VITAMINE D ONT-ILS ENCORE LEUR PLACE EN PRÉVENTION PRIMAIRE ? YANICK PERREAULT-TURMEL RÉSIDENT 1 - MÉDECINE FAMILIALE UMF Shawinigan Supervisé par Dr Picotte 2016/05/27

Examen médical périodique Femme 55A 30 minutes MISE EN SITUATION CLINIQUE Examen médical périodique Femme 55A 30 minutes Quels sont les sujets en prévention primaire à aborder avec votre patiente ? Tabagisme Alimentation Activité physique Violence familiale Cytologie - Mammographie - FIT ITSS ROH Dépression Calcium et vitamine D Obésité

INTRODUCTION Recommandation actuelle provenant de Osteoporosis Canada en prévention de l’ostéoporose 1200mg de calcium et 400-1000UI de vitamine D 30-50% des femmes >50 ans ont suppléments calcium et vitamine D Fracture = mortalité, morbidité, douleur chronique, admission et coûts de soins de santé élevés Fracture de hanche 1.5% des décès chez > 50 ans 17-32% mortalité Risque à vie chez >50 ans Homme = 3.1% Femme = 11.4% 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary Vitamin and vitamine D analogues in fracture prevention

INTRODUCTION Recommandations actuelles proviennent de meta-analyses qui commencent à dater: Tang BM, Eslick GD, Nowson C, et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet. 2007 ;370:657-66. “17 ERC, n=52 625, treatment was associated with a 12% risk reduction in fractures of all types (risk ratio 0.88, 95% CI 0.83-0.95; p=0.0004)” Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effect of calcium supplementation on hip fractures. Osteoporos Int. 2008 ;19:1119-23. L’efficacité du calcium et de la vitamine D en prévention de fracture reste encore controversée et certaines études démontrent même des effets indésirables importants, dont l’augmentation du risque d’événements cardiovasculaires

QUESTION PICO Population: Patients de plus de 50 ans en bonne santé Intervention: Suppléments de calcium et/ou de vitamine D en prévention primaire Comparaison: Placebo Outcome: Risque de fracture, mortalité, densité osseuse, effets indésirables

MÉTHODE Article prémisse ayant stimulé une revue de littérature: Bolland, M. J., Leung, W., Tai, V., Bastin, S., Gamble, G. D., Grey, A., & Reid, I. R. (2015). Calcium intake and risk of fracture: Systematic review. Bmj. doi:10.1136/bmj.h4580 Revue de littérature: Pubmed, Google Scholar, Clinical J Key, EBM review, Embase, TripDataBase, Ovid Critères d’inclusion: Adultes de plus de 50 ans, prévention primaire, calcium et/ou vitamine D, pertinence question PICO

RÉSULTATS Cinq articles retenus répondant à la question PICO et aux critères d’inclusion et exclusion: Avenell, Alison, Jenson Cs Mak, and Dianne O'connell. "Vitamin D and Vitamin D Analogues for Preventing Fractures in Post- menopausal Women and Older Men." Cochrane Database of Systematic Reviews Reviews (2014): Issue 4 Bjelakovic, G., Gluud, L. L., Nikolova, D., Whitfield, K., Wetterslev, J., Simonetti, R. G., . . . Gluud, C.. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews Reviews. (2014) doi:10.1002/14651858.cd007470 Bolland, Mark J., William Leung, Vicky Tai, Sonja Bastin, Greg D. Gamble, Andrew Grey, and Ian R. Reid. "Calcium Intake and Risk of Fracture: Systematic Review." Bmj (2015): doi:10.1136/bmj.h4580 Tai, Vicky, William Leung, Andrew Grey, Ian R. Reid, and Mark J. Bolland. "Calcium Intake and Bone Mineral Density: Systematic Review and Meta-analysis." Bmj (2015): doi:10.1136/bmj.h4183 Weaver, C. M., D. D. Alexander, C. J. Boushey, B. Dawson-Hughes, J. M. Lappe, M. S. Leboff, S. Liu, A. C. Looker, T. C. Wallace, and D. D. Wang. "Calcium plus Vitamin D Supplementation and Risk of Fractures: An Updated Meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation." Osteoporosis International Osteoporos Int 27.1 (2015): 367-76.

National Osteoporosis Foundation Population 8 ECR, n=30 970 Follow-up 1-7 ans 2231 fx totales 195 fx de hanche Méthodologie Meta-analyse PubMed et Medline entre juillet 2011 et 2015 ECR seulement Inclusion: adultes >50 ans, <20% avec maladie chronique, fracture, densité osseuse Exclusion: femme enceinte, dosage vitamine D différent, <1mois de tx Intervention Vitamine D (400-800UI) + Calcium (500-1200mg) vs placebo Analyse statistique/biais Funnel plot = démontre léger biais de publication Regression d’Egger = P 0.04 Résultats Fx totales = 0.85 (0.73-0.98) Fx hanche = 0.70 (0.56-0.87) En communauté = 0.95 (0.85-1.06) Institutionnalisé = 0.67 (0.52-0.88) Discussion Force Utilisation de sous-groupes Analyse de sensibilité en observant le résultat selon l’absence de certaines études Faiblesse Population provenant surtout du WHI, donc population non-représentative et utilisation de vitamine D 400 UI Funnel Plot = biais de publication A. analyse de sous-groupe = selon l’adhérence, milieu de vie

Bolland, M. et al (2015), Calcium intake and risk of fracture, BMJ Population 2 ECR et 44 cohortes sur calcium alimentaire, ECR: n=262 26 ECR sur suppléments de calcium, n=58 573 Méthodologie Meta-analyse ECR et études observationnelles Ovid Medline, Embase, Pubmed entre juillet 2013 et 2014 Inclusion: adultes >50ans, études avec co-traitement de vitamine D si ce second traitement fait partie des deux groupes Exclusion: pathologies systémiques majeures Intervention Calcium alimentaire, produits laitiers, supplément de calcium vs placebo Analyse statistique/biais Regression d’Egger et funnel plot = biais de publication probable vers la réduction du risque Résultats Calcium en supplément Fx totales = 0.89 (0.81-0.96), n=58573 Fx vertébrale = 0.86 (0.74-1.00), n=48697 Fx hanche = 0.95 (0.76-1.18), n=56648 Calcium alimentaire Aucune association rapportée par la plupart des études disponibles (14/22 pour fx totales, 17/21 pour fx hanche, ⅞ pour fx vertébrales) Résultats supplémentaires ECR à faible risque de biais, 4 ECR, n=44 505, aucun effet sur aucun site de fx = 0.96 (0.91-1.01) NNT = 77 x 5.5A pour prévenir 1 fx NNT = 489 x 6.2A pour prévenir 1 fx vertébrale 10-20% avec constipation secondaire Résultats similaires lorsque co-administration de la vitamine D = [Total] 0.92 (0.86-0.99) Seulement un effet chez femmes institutionnalisées Risque cardiovasculaire est équivalent ou sinon dépasse celui des suppléments 6 IM/ACV pour prévenir 3 fx Discussion Force Analyse de sensibilité en observant le résultat selon l’absence de certaines études Évaluation du risque de biais détaillé de chaque étude Détails des doses de supplément de chaque étude Faiblesse ECR de courte durée Difficulté à identifier les études de cohortes sur la calcium alimentaire NNT, selon prévalence de 1.5 à 12%, follow-up de 6.2 à 5.5 A Manque de trouvaille de étude cohorte, mais causerait un bais surestimant l’effet du calcium alimentaire puisque ce sont les autres qui ne seraient pas publiés Compliance à 40-60% du calcium NNH 178 sur 5 A (IM et ACV)

Cochrane Database of Systematic Reviews Reviews Population 53 ECR, n=91791 33 ECR=25-hydroxy-vitamine D avec ou sans calcium en prévention, dont 12 avec population > 80 ans Méthodologie Revue Cochrane ECR ou étude quasi-randomisée Cochrane Bone, Joint and Muscle Trauma Group Specialised Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, BIOSIS , Current Controlled Trials Intervention Effet de la vitamine D (seule ou avec calcium) vs placebo ou aucune intervention ou calcium seul Analyse statistique/biais Biais de randomization 21 ERC (40%) à faible risque 28 ERC (53%) à risque indéterminé 4 ERC (8%) à haut risque Biais d’allocation/dissumulation 22 ERC (42%) à faible risque 29 ERC (55%) à risque indéterminé 2 (4%) à haut risque Résultats Vitamine D seul Fx hanche = 1.12 (0.98-1.29), n=27693 Fx totales = 1.03 (0.96-1.11), n=28271 Vitamine D + Calcium Fx hanche = 0.84 (0.74-0.96), p=0.01, n=49853 Fx totales = 0.95 (0.90-0.99), n=49976 Résultats supplémentaires Chez population à faible risque = prévient 1 fracture/1000 adultes par année (0-2) Chez population à haut risque = prévient 9 fracture/1000 adultes par année (2-14) Aucun effet sur la mortalité (vit D seule ou avec calcium), cf tableau 3 pour effets indésirables Discussion Force Recherche exhaustive dans la littérature scientifique Évaluation détaillée des risques de biais par 2 auteurs et qualité de l’évidence GRADE Faiblesse - Étude quasi-randomisée Fixed model effect sauf si hétérogéinicité importante, alors random effect model

Tableau 1: Effets sur le risque de fracture Weaver, C et al (2015) Ca + Vit D Bolland, M. et al (2015) Ca Avenell, A. et al. (2014) Vit D ↓ Fx totale p=0.06 p=0.25 p=0.25 n=28271 n=49976 ↓ Fx hanche p=0.74 p=0.02 p=0.02 n=27693 n=49853 ↓ Fx vertébrale ——————- p=0.47 p=0.47 Analyse de sous-groupe En communauté = 0.95 (0.85-1.06) Institutionnalisé = 0.67 (0.52-0.88) Étude à faible risque de biais Fx totales: 0.96 [0.91-1.01], p=0.03 Fx hanche: 1.68 [0.84-3.36], p=0.05 n=44 505 Effet plus marqué chez femmes institutionnalisées Chez population à faible risque = prévient 1 fracture/1000 adultes par année (0-2) Chez population à haut risque = prévient 9 fractures/1000 adultes par année (2-14)

Bolland, M. et al (2015), Calcium intake and bone mineral density, BMJ Population 59 ECR Calcium alimentaire, 15 ECR, n=1533 Supplément de calcium, 51 ECR, n=12257 Méthodologie Meta-analyse Ovid Medline, Embase, Pubmed entre juillet 2013 et 2014 Inclusion: adultes >50 ans, ODM initiale ECR seulement Intervention Effet du calcium vs placebo sur ODM Analyse statistique/biais Funnel plot = démontre léger biais de publication, petite étude qui rapporte un effet plus important du calcium sur ODM Dans plus de 60% des études, hétérogénéité de plus de I2 >50% (en raison de petite étude) Résultats cf tableau 1, augmentation non-linéaire et peu significative Aucune différence selon le dosage ou la co-administration de vitamine D Aucune différence entre calcium alimentaire ou en supplément sur les 4 outcomes Aucune différence selon âge, risque de biais, dosage de vitamine D Discussion Force Utilisation de sous-groupes selon dosage, âge Faiblesse ODM seulement une mesure indirecte du risque de fracture Hétérogénéité des groupes

Tableau 2: Effets sur l’ostéodensitométrie Bolland, M. et collègues (2015), Calcium intake and bone mineral density, BMJ Année 1 2 2 et + Avant-bras 0% Hanche 0.6-1% 0.7-1.8% ———————- Col du fémur “Total body” Tous les sites Augmentation de 1-2% sur 1-5 ans ne se rapporte pas sur une amélioration des Fx, perte environ de 1% de masse osseuse/année chez femme ménopausée, prévient la perte de 2 ans … et ralentie la perte osseuse 1-2% d’augmentation ODM équivaut à diminution de risque de fx 5-10% (10% ODM = 33-55% de fx) In contrast, potent anti-resorptive agents such as alendronate, zole- dronate, and denosumab increase BMD by 6-9% at the spine and 5-6% at the hip over three years. 79-82 These changes are associated with reductions of 44-70% in vertebral fracture, 35-41% in hip fracture, and 15-25% in non-vertebral fractures.

Cochrane Database of Systematic Reviews Reviews Population 159 ECR, n=75927 Age 18-107 ans, 77% de femmes, plupart >70 ans, en santé Vitamine D donnée en moyenne 4.4 ans Population à haut niveau socio-économique Méthodologie Meta-analyse The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, the Science Citation Index-Expanded and Conference Proceedings Citation Index-Science Exclusion: ostéoporose secondaire, grossesse Intervention Vitamine D avec ou sans calcium, n’importe quelle forme, vs placebo ou aucune intervention Analyse statistique/biais Plus moitié des ERC à faible biais (54%) Funnel plot ne suggère pas de biais Résultats cf tableau 3 Effets significatifs sur les nephrolithiases, l’hypercalcémie Effets très variables de la vitamine D sur la mortalité (surtout vitamine D3) Discussion Force Majorité des résultats associés à la vitamine D3 Co-administration du calcium Recherches multiples de tous les ECR pertinentes Faiblesse Plus de 8% de patients s’étant retirés Dosage et forme de vitamine D multiples ne représentant pas l’application en prévention primaire Évaluation à long terme insuffisante Vit d3, d2 (formulation contienne surtout de la vitamine D3) Mortalité de 12-13% dans les différents groupes, donc un drop rate de 8% est trop élevé pour statuer sur la mortalité

Tableau 3: Effets néfastes potentiels Mortalité Risque de cancer Nephrolithiase Hypercalcémie Mortalité cardiovasculaire du myocarde intestinaux (IR et nephrolithiase) Bjelakovic, et al. (2014). Vit D seule et/ou Ca p=0.02 p=0.02 p=0.02 p=0.02 [0.90-1.07] ——— Avenell, A. et al. (2014) Vit D + Ca 0.97 [0.93-1.01] 2.28 [1.57-3.31] 1.04 [1.00-1.08] 1.16 [1.02-1.33] Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: Meta-analysis. (2010)* 1.09 [0.96-1.23] 1.31 [1.02-1.76]

DISCUSSION Éléments importants: Aucun effet du calcium alimentaire sur le risque de fracture Effet non-linéaire sur ODM, avec peu d’impact clinique sur le risque de fracture à long terme Le calcium et la vitamine D associés pourraient possiblement diminuer le risque de fracture Toutefois, en considérant seulement les ERC à faible risque de biais, effet non significatif Le calcium et la vitamine D ne diminue pas la mortalité et sont associés à de multiples effets indésirables

DISCUSSION Force Recherche de meta-analyses à grandes envergures, revue Cochrane, grand bassin de population Analyse de sous-groupes disponibles, évaluation détaillée des biais Évaluation des résultats avec les ECR à faible biais afin d’obtenir une idée plus précise de l’efficacité Pertinence des études afin de prendre une décision éclairée sur notre conselling et le temps qui y est consacré Faiblesse Étude fait surtout chez une population de femmes, > 65-70 ans Aucun lien avec l’activité physique Manque d’information dans les études sur la compliance aux traitements Suivi parfois de courte durée Utilisation de doses variables La compliance des suppléments seraient de 40-60%

CONCLUSION Résultats qui ne s’appliquent que dans un contexte de prévention primaire Recherches supplémentaires nécessaires quant à l’utilisation du calcium et de la vitamine D en traitement de l’ostéoporose; ainsi qu’en combinaison aux bisphosphonates Approche plus libérale dans mon conselling de l’apport en calcium alimentaire vis-à-vis la supplémentation de vitamine D et calcium Concentrer mon conselling chez les femmes âgées et institutionnalisées, et patients jugés à haut risque Utilisation des suppléments à la préférence du patient Cesser l’évaluation de l’apport en produits laitiers

Remerciements Dr Frédéric Picotte - Superviseur Mme Anny Boutin - Technicienne en documentation

RÉFÉRENCES Avenell, Alison, Jenson Cs Mak, and Dianne O'connell. "Vitamin D and Vitamin D Analogues for Preventing Fractures in Post-menopausal Women and Older Men." Cochrane Database of Systematic Reviews Reviews (2014): Issue 4 Bjelakovic, G., Gluud, L. L., Nikolova, D., Whitfield, K., Wetterslev, J., Simonetti, R. G., . . . Gluud, C.. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews Reviews. (2014) doi:10.1002/14651858.cd007470 Bolland, Mark J., William Leung, Vicky Tai, Sonja Bastin, Greg D. Gamble, Andrew Grey, and Ian R. Reid. "Calcium Intake and Risk of Fracture: Systematic Review." Bmj (2015): doi:10.1136/bmj.h4580 Tai, Vicky, William Leung, Andrew Grey, Ian R. Reid, and Mark J. Bolland. "Calcium Intake and Bone Mineral Density: Systematic Review and Meta-analysis." Bmj (2015): doi:10.1136/bmj.h4183 Weaver, C. M., D. D. Alexander, C. J. Boushey, B. Dawson-Hughes, J. M. Lappe, M. S. Leboff, S. Liu, A. C. Looker, T. C. Wallace, and D. D. Wang. "Calcium plus Vitamin D Supplementation and Risk of Fractures: An Updated Meta- analysis from the National Osteoporosis Foundation." Osteoporosis International Osteoporos Int 27.1 (2015): 367-76.

RÉFÉRENCES Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effect of calcium supplementation on hip fractures. Osteoporos Int. 2008 ;19:1119-23. Tang BM, Eslick GD, Nowson C, et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet. 2007 ;370:657-66. Papaioannou, A., S. Morin, A. M. Cheung, S. Atkinson, J. P. Brown, S. Feldman, D. A. Hanley, A. Hodsman, S. A. Jamal, S. M. Kaiser, B. Kvern, K. Siminoski, and W. D. Leslie. "2010 Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Osteoporosis in Canada: Summary." Canadian Medical Association Journal 182.17 (2010): 1864-873. UptoDate Bolland, M. J., A. Avenell, J. A. Baron, A. Grey, G. S. Maclennan, G. D. Gamble, and I. R. Reid. "Effect of Calcium Supplements on Risk of Myocardial Infarction and Cardiovascular Events: Meta-analysis." Bmj 341.Jul29 1 (2010): C3691. Web. Bischoff-Ferrari, Heike A., Bess Dawson-Hughes, E. John Orav, Hannes B. Staehelin, Otto W. Meyer, Robert Theiler, Walter Dick, Walter C. Willett, and Andreas Egli. "Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline." JAMA Internal Medicine JAMA Intern Med 176.2 (2016):