APPROCHE DIAGNOSTIQUE DES VASCULARITES SYSTEMIQUES AMMPPU – 13 décembre 2016 Dr G. CINQUETTI – HIA LEGOUEST

Objectifs Connaître la sémiologie des vascularites systémiques. Connaître les examens complémentaires pour documenter et affirmer le diagnostic de vascularite systémique. Connaître la conduite à tenir thérapeutique devant une suspicion de vascularite systémique. Connaître les diagnostics différentiels des vascularites systémiques.

I. DÉFINITION ET GÉNÉRALITÉS

I. DÉFINITION ET GÉNÉRALITÉS un groupe hétérogène de désordres caractérisés par une inflammation systémique de la paroi des vaisseaux : veines, artères, capillaires…

I. DÉFINITION ET GÉNÉRALITÉS Cette inflammation de la paroi vasculaire entraîne : - une augmentation de la perméabilité vasculaire (phénomènes hémorragiques) - une prolifération intimale (avec en regard des phénomènes de thrombose). Cette inflammation peut aboutir à des anévrysmes des vaisseaux, à des ruptures avec des saignements, à la formation de thrombus avec des lésions ischémies d’avales (activation de la coagulation).

I. DÉFINITION ET GÉNÉRALITÉS En pratique : les vascularites lorsqu’elles sont systémiques sont susceptibles d’intéresser divers types de vaisseaux de tous organes, avec pour chacune un tropisme plus ou moins sélectif et un calibre de vaisseau préférentiel. pronostic variable suivant le ou les organes atteints.

I. DÉFINITION ET GÉNÉRALITÉS Les vascularites sont des maladies très rares (1 à 10 cas / 1 million d’habitants)… Mais sous estimée...(miment des infections, des cancers et d’autres maladies inflammatoires (connectivites…)…) Leur gravité provient des complications qu’elles engendrent, cependant elles peuvent être totalement guéries par des corticoïdes ou des immunosuppresseurs voire des biothérapies.

I. DÉFINITION ET GÉNÉRALITÉS Sur le plan pratique, il ne faut donc pas passer à côté de leur diagnostic ! En routine, au cabinet du Médecin Généraliste, la difficulté principale est donc d’y penser et au plus vite… ….car plus on tarde plus on augmente les risques d’atteintes viscérales graves voire irréversibles !

I. DÉFINITION ET GÉNÉRALITÉS Grand calibre = aorte et principales branches Moyen calibre = artères viscérales (rénale, coronaire et mésentérique…) Petites artères = artères distales intraparenchymateuses

II. SÉMÉIOLOGIE

II. SÉMÉIOLOGIE L’objectif principal pour le Médecin Généraliste est avant tout de connaître les symptômes, signes cliniques et situations cliniques devant lesquels une vascularite doit être suspectée. exclure des maladies beaucoup plus fréquentes ayant une présentation clinique similaire : - infections chroniques (tuberculose, endocardite, abcès profonds…), - néoplasies, - processus thrombotiques…

déterminer le type de vascularite car l’étendu du spectre clinique, II. SÉMÉIOLOGIE déterminer le type de vascularite car l’étendu du spectre clinique, le tropisme pour certains organes, les complications et le traitement diffèrent. 3. estimer les risques immédiats pour le patient et l’urgence des procédures diagnostiques et thérapeutique La confirmation du diagnostic et les décisions thérapeutiques relèvent du Spécialiste hospitalier.

Manifestations générales II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations générales Altération de l’état général : amaigrissement modéré ou ressemblant à une cachexie néoplasique, anorexie, asthénie… Fièvre : allant de la simple fébricule à la fièvre élevée avec frissons mimant des décharges septiques (fièvre infectieuse). En pratique, devant toute fièvre trainante, résistante aux antibiotiques, en particulier en présence d’une altération de l’état général avec perte de poids, fièvre ou amaigrissement qui ne font pas la preuve de leur origine, il faut toujours savoir penser à une vascularite systémique !

Manifestations cutanées II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations cutanées Purpura vasculaire : déclive, infiltré (càd palpable), polymorphe et nécrotique. évoquer en priorité et de principe : - une méningococcémie, - un syndrome de Mosckowitz (groupe des microangiopathies thrombotiques)

II. SÉMÉIOLOGIE

Manifestations cutanées II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations cutanées Livedo racemosa ou reticularis (les petits vaisseaux superficiels sont visibles sous la peau sous forme d’un filet à mailles plus ou moins larges). Nodosités sous-cutanées : nodules, nouures… qui peuvent mimer un érythème noueux

Manifestations cutanées II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations cutanées Urticaire : moins fugace, moins prurigineux, polymorphe. Toujours penser à une vascularite d’autant plus que le patient ne se gratte pas et que l’urticaire est chronique et récidivante.

Manifestations cutanées II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations cutanées Ulcérations, gangrène, phlébite superficielle (très évocateur). La phlébite superficielle doit faire évoquer de principe - la maladie de Behçet (vascularite systémique), - la maladie de Berger(chez un gros fumeur), - et un cancer ! Autres : papules, vésicules, bulles….

Manifestations articulaires et musculaires II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations articulaires et musculaires Arthralgies : asymétriques, touchant essentiellement les grosses articulations. Arthrites : rarement, non destructrices. Myalgies, fatigabilité musculaire (diminution de ma force musculaire), myalgie des ceintures(pseudo-polyarthrite rhizomélique+++), myosites +/- multifocales ou localisées…

Manifestations neurologiques (gravité +++) II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations neurologiques (gravité +++) Polynévrites, mono ou multinévrites. Céphalées, AVC, paralysies des nerfs crâniens…. Méningite aseptique. Une mononévrite peut par exemple correspondre à une paralysie du nerf crural ou du radial (main en col de cygne). Une multinévrite correspond à une dissémination dans l’espace voire dans le temps à des mononévrites. Elles sont en général responsables d’un déficit moteur patent, à l’opposé des polynévrites qui sont souvent à prédominance sensitive.

Manifestations rénales (gravité+++) II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations rénales (gravité+++) Néphropathie glomérulaire : protéinurie, hématurie, syndrome néphrotique souvent impur… allant jusqu’à la glomérulonéphrite extra-capillaire (oedème +, HTA, insuffisance rénale) Néphropathie vasculaire avec HTA (encéphalopathie hypertensive), infarctus… Insuffisance rénale aiguë et chronique : HTA, oedèmes …augmentation de la créatinine… Devant un syndrome néphrotique +/- impur et rapidement progressif associé à une perte de poids et à une fièvre, il faut évoquer de principe une vascularite !

Manifestations digestives (gravité +++) II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations digestives (gravité +++) Douleurs abdominales, hémorragies digestives, perforations … et ischémies mésentériques…

Manifestations cardio-vasculaires (gravité +++) II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations cardio-vasculaires (gravité +++) IDM, péricardites, myocardites, endocardites (Libmann-Sachs)… Claudication révélant une artérite, ischémie des membres… gangrène… Phlébites superficielles ou profondes. C’est souvent la fébricule, un tableau de pseudopolyarthrite rhizomélique, des céphalées, associés à un syndrome inflammatoire biologique (ce dernier pouvant être nu) qui redresse le diagnostic et fait évoquer la maladie de Horton.

Manifestations pulmonaires (gravité +++) II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations pulmonaires (gravité +++) Toux traînante, dyspnée… asthme rebelle avec souvent éosinophilie biologique… hémoptysies, hémorragie alvéolaire, SDRA… opacités pulmonaires plus ou moins nécrosantes au TDM thoracique. Pleurésies.

II. SÉMÉIOLOGIE

Manifestations pulmonaires (gravité +++) II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations pulmonaires (gravité +++) Un asthme rebelle, de révélation tardive, chez un sujet de 30-45 ans, sans antécédent d’atopie et/ou d’allergie, avec une éosinophilie, répondant plus ou moins à des doses croissantes de corticoïdes est très suspect de vascularite de type syndrome de Churg et Strauss ceci d’autant plus qu’il existe une perte de poids et une fièvre voire une atteinte neurologique associée à type de multinévrite.

Manifestations oculaires et ORL II. SÉMÉIOLOGIE Manifestations oculaires et ORL Conjonctivites, sclérites, uvéites, tumeur orbitaire… Rhinites, sinusites, otites : chroniques, résistantes aux antibiotiques et/ou à répétition… épistaxis… Nécrose du septum nasal, chondrite, sténose trachéale…

III. EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Apportent des arguments en faveur du diagnostic d’une vascularite, Déterminent l’atteinte des organes cibles (pronostic et urgence), Identifient une forme secondaire, Dirigent les examens invasifs et biopsies (diagnostic de certitude) : du domaine du spécialiste hospitalier. Ils se doivent d’être réalisés en urgence : il faut informer le correspondant hospitalier par tous les moyens pour que le patient soit vu le plus rapidement possible ! Le diagnostic de certitude ne repose que sur l’anatomopathologie !

Examens non spécifiques III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Examens non spécifiques NFS, CRP, VS… Important syndrome inflammatoire. Biologie standard Une atteinte de la fonction rénale, Une protéinurie, une hématurie… Un syndrome coronarien…

Recherche d’une atteinte des organes cibles III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Recherche d’une atteinte des organes cibles Sur le modèle du bilan d’extension réalisé en Cancérologie, en fonction des données de la clinique examens de biologie, d’iconographie (TDM…)… De consultations spécialisées (ophtalmologiques…), E MG… endoscopies (digestives ou pulmonaires) pour documenter les atteintes viscérales éventuelles. L’obtention des examens complémentaires ne doit pas retarder le traitement toujours choisir l’approche la moins invasive pour arriver au diagnostic.

Recherche d’un agent étiologique III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Recherche d’un agent étiologique Du domaine du Spécialiste et repose sur : hémocultures, hépatite B, hépatite C, VIH, facteur rhumatoïde, AC anti-nucléaires, ANCA AC anti-DNA, etc…, cryoglobulinémie, anti-MBG

Eléments du diagnostic positif de vascularite III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Eléments du diagnostic positif de vascularite Recherche d’AC anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Les c-ANCA et les p-ANCA sont spécifiques des vascularites. Ils sont détectés par IF indirecte ou ELISA. ANCA peuvent également exister : HIV, prise de certains médicaments (prophylthioruracile…) et dans certaines maladies inflammatoires, mais à taux très faibles et sont en général différents des « c » et des « p » ANCA (on parle d’ANCA atypique).

Intérêt diagnostic des ANCA III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Intérêt diagnostic des ANCA Sensibilité : 50-65% pour les formes débutantes ou limitées, 95-100% pour les formes florides, 30% pour les formes quiescentes Spécificité : 95% VPP : 75%

Association avec un type particulier de vascularite III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Association avec un type particulier de vascularite c-ANCA et Wegener : 90%

Association avec un type particulier de vascularite III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Association avec un type particulier de vascularite p-ANCA et CSS (syndrome de Churg et Strauss) ou PAM (polyangéite microscopique) : 50% p-ANCA et PAN (périartérie noueuse) : 10%

Association avec un type particulier de vascularite III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Association avec un type particulier de vascularite atypique-ANCA et autres : RCUH, Crohn, angéites non nécrosantes, connectivites, HIV, CBP… médicaments

Pronostic Pour Contre III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES parallélisme de l’évolution des ANCA et de la vascularite ? Pour Contre 1- Jayne, QJ Med, 1995 2- Tervaert, Lancet, 1990 3- Han, Kidney Int, 2003 4- Stegeman, Nephrol Dial Transplant, 2002 5- Van der Woude, Nephrol Dial Transplant, 2002 6- Schmitt, Curr Opin Rheumatol, 2004 7- Boomsa, Arthritis Rheum, 2000 … 1- D’Oliviera, Am J Kidney Dis, 1995 2- Chan, Am J Kidney, 1993 3- Kyndt, Am J Med, 1999 4- Nowack, Nephrol Dial Transplant, 2001 5– Gisslen, J Intern Med, 2002 6- Finkielman, Am Intern Med, 2007 …

histologique (biopsie de poumon, rein, peau…). III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES L’artériographie (angio-TDM…) / PET-SCAN /ou surtout la biopsie (gold standard) sont les examens les plus pertinents pour arriver au diagnostic de certitude de vascularite. L’imagerie peut éventuellement suffire au diagnostic… Néanmoins devant des traitements potentiellement « lourds » (corticoïdes et immunosuppresseurs), on recherche la plus part du temps à absolument avoir une preuve histologique (biopsie de poumon, rein, peau…).

Eléments de diagnostic histologique III. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Eléments de diagnostic histologique Il repose sur les données anatomo-pathologiques avec 4 éléments principaux (inconstants) : nécrose fibrinoïde qui est un facteur de gravité car elle correspond à une angéite nécrosante réaction inflammatoire +/- polymorphe, +/- organisée en granulomes cicatrice fibreuse thrombus

Nécrose fibrinoïde d'une branche de l'artère temporale au cours d'une périartérite noueuse

IV. CLASSIFICATION PRATIQUE DES VASCULARITES

Vascularites primitives IV. CLASSIFICATION PRATIQUE DES VASCULARITES Vascularites primitives Takayashu, Horton, artérite granulomateuse de SNC PAN, CSS, Wegener PAM, purpura rhumatoïde, vascularites leucocytoplasiques cutanées Buerger, Cogan Kawasaki, Behçet

Vascularites secondaires IV. CLASSIFICATION PRATIQUE DES VASCULARITES Vascularites secondaires Angéites infectieuses et HIV… rickettsioses, l’infection à salmonelle Vascularites des connectivites (PR, LEAD, Sjögren…) Angéites médicamenteuses Cryoglobulinémies HC + (hép C +) Vascularites des néoplasies (LMNH, adénoK…) Vascularites du transplanté Déficits en complément Les cryoglobulines de l’hépatite C sont des protéines avec une activité facteur rhumatoïde, formant des complexes immuns se déposant dans les petits vaisseaux, et engendrant des douleurs articulaires, des signes neurologiques, des signes cutanés et rénaux.

V. LES DIFFÉRENTES VASCULARITES

Vascularites des artères de gros calibre V. LES DIFFERENTES VASCULARITES Vascularites des artères de gros calibre 1° Maladie de Horton +++ Survient habituellement chez des sujets de plus de 50 ans et svt associée à une PPR. Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses principales branches, Atteignant avec prédilection les branches de la carotide externe Atteint fréquemment l’artère temporale. pas de nécrose fibrinoïde, cellules géantes, destruction de la limitante élastique interne.

La plus fréquente se manifeste par : Céphalées PPR (pseudo polyarthrite rhizomélique) càd un enraidissement des ceintures scapulaires et des hanches Claudication de la mâchoire Nécrose du scalp Fièvre, AEG Trouble de la vision

Examens complémentaires VS, CRP Doppler temporal BAT (biopsie de l’artère temporale) Traitement : corticoïdes… et Ac anti IL6-R (tocilizumab) En pratique, le problème est notamment celui de l’atteinte de l’artère ophtalmique avec cécité irréversible potentielle à la phase initiale et le risque d’anévrysme aortique au long cours…

Etude GiaCTA – ACR 2016

2° Maladie de Takayashu* Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses principales banches de division. Survient habituellement chez des sujets de moins de 50 ans. Examens complémentaires : Artériographie, Angio-TDM, PET SCAN Traitement : CTX, Ac anti IL-6R Claudication des membres Absence de pouls Asymétrie tensionnelle

Vascularites des vaisseaux de moyen calibre 1° Maladie de Kawasaki Atteinte fréquente des coronaires et de l’aorte, intéresse également les vaisseaux de petit calibre. C’est une vascularite associée à un syndrome lympho-cutanéo-muqueux. Survient habituellement chez le nourrisson et l’adolescent. Traitement : aspirine et IgIV Fièvre Conjonctivite, ADP, érythème et desquamation Mucite (langue rouge framboisée), chéilite Atteinte coronarienne (fait la gravité)

2° Périartérite noueuse (PAN) Vascularite nécrosante des artères de moyen et petit calibres, sans GN, ni vascularite des artérioles, capillaires et veinules. Examens complémentaires Artériographie, biopsie, sérologie hépatite B. ANCA NEGATIF Traitement Corticothérapie +/- immunosuppresseurs et antiviraux si hépatite B Multinévrite, Fièvre, AEG Ischémie intestinale Infarctus et anévrysmes rénaux Orchite, livedo reticularis

Distinctions entre vascularites à ANCA et PAN

Vascularites des vaisseaux de petit calibre 1° Granulomatose de Wegener (ANCA +) : triade ORL + poumon + rein Granulomatose de l’appareil respiratoire associée à une vascularite nécrosante des vaisseaux de petit et moyen calibres. La GN est fréquente. Epistaxis, sinusites, otites traînantes et récidivantes, ulcérations buccales Infiltrats et/ou nodules pulmonaires (+/- excavés) GN (glomérulonéphrite extracapillaire) Atteint oculaire

Examens complémentaires ANCA Biopsie Traitement Corticothérapie + immunosuppresseurs (cyclophosphamide), rituximab

Infiltrats pulmonaires 2° syndrome de Churg et Strauss (ANCA +) Granulomatose et infiltration éosinophile de l’appareil respiratoire associée à une vascularite nécrosante des vaisseaux de petit et moyen calibres. Asthme et hyperéosinophilie. Rhinite allergique, asthme (chronique et résistant à la corticothérapie asthmatique) Eosinophilie Infiltrats pulmonaires Polynévrite Atteinte coronaire Ischémie intestinale

Examens complémentaires ANCA Biopsie Traitement : corticothérapie +/- immunosuppresseurs, RTX

3° Polyangéite microscopique (ANCA +) Vascularite nécrosante avec peu ou pas de dépôts immuns, affectant les petits vaisseaux. GN très fréquente et capillarite pulmonaire observée. Examens complémentaires ANCA Traitement : corticothérapie + immunosuppresseurs (cyclophosphamide), RTX Hémorragies pulmonaires GN

Pas uniquement chez l’enfant Purpura vasculaire Arthralgies GN 4° Purpura rhumatoïde (Schonlein Henoch) Vascularite avec dépôts d’IgA affectant les petits vaisseaux. Atteint typiquement la peau, le tube digestif et le rein (glomérules). Arthralgies et arthrites fréquentes. Examens complémentaires : IgA, Biopsie Traitement : abstention ou corticothérapie Pas uniquement chez l’enfant Purpura vasculaire Arthralgies GN Ischémie intestinale Orchite

5° Cryoglobulinémie Vascularite avec dépôts de complexes immuns, affectant les petits vaisseaux. La peau et le rein sont souvent atteints. Souvent associée à une hépatite C. Examens complémentaires : Séro hépatite C Traitement : corticothérapie +/- échanges plasmatiques et antiviraux, RTX Arthralgies GN Polynévrite Purpura, Raynaud

6° Vascularite leucocytoclasique (d’hypersensibilité ou angéite de Zeek) Atteint typiquement la peau et les articulations. Purpura palpable

Autres vascularites 1° Maladie de Buerger Thrombophlébite, Raynaud, nécrose digitale Traitement : arrêt du tabac, vasodilatateurs 2. Maladie de Behçet Aphtes buccaux et génitaux (aphtose bipolaire), lésions cutanées à type de pseudofolliculites, hypersensibilité retardée, arthralgies, uvéite (avec hypopion), anévrysmes de l’aorte et des artères pulmonaires Traitement : colchicine, AINS, corticothérapie +/- IS et INF-alpha

VI. PRONOSTIC ET ÉVOLUTION

La survie spontanée (sans traitement) à 5 ans est de 10% pour ce groupe d’affection, en particulier pour les vascularites nécrosantes type Wegener. En l’absence de traitement, la moyenne de survie spontanée est de 5 mois pour la maladie de Wegener avec 90% de décès à 2 ans. L’évolution est favorable sous traitement avec une survie à 5 ans de 80%. Le pronostic vital diffère en fonction du type de vascularite (vascularite nécrosante), de la dissémination viscérale (rein, coeur…), du terrain, des facteurs de pronostic (FFS, BIVAS…), de la réponse au traitement et du risque de rechute…

FFS 1996 FFS (Five Factor Score) PAM/CS/PAN: Protéinurie > 1g / 24 h Créatinémie > 140 umol/L Atteinte gastro-intestinale spécifique (hémorragie dig, perforation, infarctus mésentérique…) Cardiomyopathie spécifique (sauf péricardite, TRD supraventriculaires bénins) Atteinte neurologique centrale spécifique (AVC, pachyméningite, atteinte pituitaire, des paires crâniennes…) FFS Survie 5 ans ( %) 0 88 1 74 2 54

FFS 2009 Score pronostique : FFS (Five Factor Score) modifié 1996(avec MW) Age > 65 ans Insuffisance rénale (créatinémie > 150 umol/L) Atteinte gastro intestinale spécifique Cardiomyopathie spécifique Absence atteinte ORL : + 1 ENT symptoms should be a part of the FFS used only for patients with WG or CSS Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

CAT en 10 points clés

Traitement de 1ère ligne=corticoïdes et CYP IV relais AZA Maintenir une petite corticothérapie au long cours Traitement de 2ème ligne= CYP PO, MTX, AZA, IgIV, plasmaphérèses, RTX, antiTNF