Editorial du Pr. Rolf Stahel Chers collègues J’ai le plaisir de vous présenter ce diaporama de l’ETOP, qui fait partie des outils conçus pour sélectionner et synthétiser les principaux résultats communiqués lors des congrès d’oncologie thoracique. Celui-ci est consacré au 51e congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et il est disponible en 4 langues: anglais, français, italien et japonais. La recherche clinique en oncologie thoracique évolue dans un environnement en perpétuelle mutation, et constitue un défi permanent. Dans ce contexte, nous avons tous besoin d’avoir accès aux données scientifiques pour améliorer nos connaissances et progresser dans nos métiers de cliniciens, chercheurs et enseignants. J’espère que que cette revue des derniers développement en oncologie thoracique vous apportera beaucoup et enrichira votre pratique. Si vous souhaitez partager votre avis avec nous, nous serons très heureux de recevoir vos commentaires. Vous pouvez adresser toute correspondance à l’adresse suivante: etop@etop.eu-org. Je souhaite remercier les membres de l’ETOP, Drs Enriqueta Felip, Francoise Mornex, Solange Peters and Martin Reck pour leur rôle de rédacteurs, dans la sélection des abstracts et la revue du contenu de ce diaporama, ainsi que le Dr Serena Ricciardi pour avoir supervisé la traduction en Italien. La réalisation de ce document n’aurait pas été possible sans leur engagement et leur travail. Nous sommes également très reconnaissants à Lilly Oncologie pour leur support financier, administratif et logistique à cette activité difficile mais gratifiante Très cordialement, Rolf Stahel Président du conseil de la fondation ETOP

Diaporama oncologie médicale ETOP 2015 Focus: biomarqueurs (tous stades) Dr Enriqueta Felip Département d’oncologie, Hôpital universitaire Vall d'Hebron, Barcelone, Espagne Focus: CBNPC précoce ou localement avancé (stades I–III) Dr Francoise Mornex Département de radiothérapie, Hôpital Lyon-Sud, Pierre-Bénite, France Focus: CBNPC avancé (stades III et IV non éligibles au traitement radical) Dr Solange Peters Centre d’oncologie multidisciplinaire, Centre anticancéreux de Lausanne, Suisse Focus: autres pathologies (CBPC, mésothéliome) Dr Martin Reck Département d’oncologie thoracique, Hôpital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Allemagne

Abréviations CBNPC cancer bronchique non à petites cellules CBPC cancer bronchique à petites cellules DS déviation standard EI événement indésirable EIG événement indésirable grave ICP irradiation cérébrale prophylactique ICT irradiation cérébrale totale IHC immunohistochimie IRM imagerie par résonnance magnétique ITK inhibiteur de tyrosine kinase KPS score de Karnofsky MS maladie stable PK pharmacocinétique RC réponse complète RP réponse partielle SG survie globale SSM survie sans maladie SSP survie sans progression TCM taux de contrôle de la maladie (RC + RP + MS) TRO taux de réponse objective

Sommaire Biomarqueurs CBNPC précoce et localement avancé – Stades I, II et III CBNPC avancé – stades III et IV non éligibles à un traitement radical 1e ligne Lignes ultérieures Autres pathologies CBPC et mésothéliome Tumeurs rares Métastases cérébrales

Biomarqueurs

8010: Efficacité, tolérance et biomarqueurs prédictifs: résultats d’une étude de phase II comparant le MPDL3280A au docétaxel dans le CBNPC en 2e ou 3e ligne (POPLAR) – Spira AI et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’atezolizumab (MPDL3280A) dans le CBNPC, et la corrélation entre la réponse et l’expression de PD-L1 au niveau des cellules immunitaires infiltrant la tumeur (CIT) et/ou des cellules tumorales (CT) Evaluation de l’expression de PD-L1 par IHC (Ac SP142) Classification en CT 0, 1, 2 ou 3 et CIT 0, 1, 2 ou 3 Atezolizumab 1200 mg IV / 21 jours (n=144) Perte du bénéfice clinique Critères d’inclusion CBNPC métastatique ou localement avancé Au moins 1 ligne de chimiothérapie à base de platine (n=287) Stratification Expression de PD-L1 dans les CIT (0 vs. 1 vs. 2 vs. 3) Histologie (épidermoïde vs. non-épidermoïde) Chimiothérapie antérieure (1 vs. 2 lignes) R Docétaxel 75 mg/m2/ 21 jours (n=143) Prog Critère principal SG Critères secondaires SSP, taux de réponse global (TRO), durée de réponse, tolérance Spira et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8010 7 7

En faveur de l’atezolizumab 8010: Efficacité, tolérance et biomarqueurs prédictifs: résultats d’une étude de phase II comparant le MPDL3280A au docétaxel dans le CBNPC en 2e ou 3e ligne (POPLAR) – Spira AI et al Résultats Dans la population ITT (analyse intermédiaire), survie similaire dans les bras atezolizumab et docétaxel (HR 0,77; IC95 0,55 – 1,06; p=0,11) Mais augmentation de la SG sous atezolizumab en cas d’augmentation de l’expression de PD-L1 (CT ou CIT ≥ 1); les patients avec une expression < 1% n’ont pas bénéficié du docétaxel SG intermédiaire Sous-groupe (% de patients enrôlés) 0,46 CT3 ou CIT3 (16%) p=0,70 0,56 CT2/3 ou CIT2/3 (37%) p=0,026 0,63 CT1/2/3 ou CIT1/2/3 (68%) p=0,024 1,12 CT0 ou CIT0 (32%) p=0,70 0,77 ITT (N=287) p=0,11 0,2 1 2 Hazard ratioa a HR non stratifié pour les sous-groupes et HR stratifié pour l’ITT Cut-off au 30 janvier 2015 En faveur de l’atezolizumab En faveur du docétaxel Spira et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8010

TRO confirmé, (RECIST v1.1), % 8010: Efficacité, tolérance et biomarqueurs prédictifs: résultats d’une étude de phase II comparant le MPDL3280A au docétaxel dans le CBNPC en 2e ou 3e ligne (POPLAR) – Spira AI et al Résultats Les patients ayant une expression de PD-L1 plus élevée avaient aussi des taux de réponse plus importants sous atezolizumab que sous docétaxel (TRO 38% vs. 13% en cas de CT3 ou CIT3) L’atezolizumab a été bien toléré avec moins d’EIs liés au traitement de grade 3/4 (12% atezolizumab; 39% docétaxel) malgré une durée de traitement plus longue (3,7 vs. 2,1 mois) Conclusions L’amélioration de la survie sous atezolizumab était associée à une augmentation de l’expression de PD-L1 PD-L1 est un biomarqueur diagnostique prédictif qui peut être utilisé pour identifier les patients avec CBNPC qui pourront le plus bénéficier d’un traitement par atezolizumab Atezolizumab (n=144) Docétaxel (n=143) TRO confirmé, (RECIST v1.1), % Spira et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8010

8012: Corrélation clinique et fréquence de l’expression de PD-L1 chez les patients avec CBNPC muté EGFR et présentant un réarrangement de ALK – Gainor JF et al Objectifs Evaluer les schémas d’expression de PD-L1 et les résultats cliniques chez des patients présentant un CBNPC avec mutation de EGFR et réarrangement de ALK recevant des ITK Méthodologie Analyse rétrospective des données d’IHC de biopsies ou de pièces de résection de patients avec CBNPC métastatique muté EGFR (n=68) et réarrangement de ALK (n=28). La positivité était définie par l’expression de PD-L1 dans > 5% des cellules tumorales. Les lymphocytes CD8+ infiltrant la tumeur (TILs) étaient évalués par un système de grading en 4 catégories (0−3) Résultats Pas de différence significative de SSP ni de SG entre les patients PD-L1 (+) et (-). La SG sous ITK ciblant ALK était plus courte au sein du groupe des patients PD-L1 (+) (p=0,045) Conclusion Les CBNPC avec mutation EGFR et réarrangement de ALK peuvent exprimer PD-L1 et présenter des infiltrats immunitaires CD8+, mais le plus souvent ils n’ont pas les deux. Ceci pourrait expliquer les faibles taux de réponse observés avec les inhibiteurs de PD-1 chez les patients n’ayant jamais ou ayant peu fumé Mutation EGFR Réarrangement ALK n/N (%) Pre-ITK Post-ITK p PD-L1 (+) 9/62 (15) 16/64 (25) 0,181 11/21 (52) 3/14 (21) 0,089 CD8+ TILs (2-3+) 12/62 (19) 13/65 (20) 1,000 6/18 (33) 0/14 (0) 0,024 PD-L1 (+) et CD8+ TILs (2-3+) 3/61 (5) 8/64 (13) 0,207 3/18 (17) 0,238 Gainor et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8012 10 10

7542: Analyse rétrospective de la corrélation entre l’expression de PD-L1 et le pronostic des CBNPC de stade III traités par radiochimiothérapie concomitante – Tokito T et al Objectifs Evaluer si l’expression de PD-L1 est liée à des facteurs clinico-pathologiques ou pronostiques chez les patients avec CBNPC localement avancé qui reçoivent une radiochimiothérapie concomitante Méthodologie Analyse rétrospective des patients consécutifs avec CBNPC de stade III et expression de PD-L1 évaluée par IHC SG et SSP estimées par la méthode de Kaplan-Meier Résultats 52 patients évalués Age médian 67 ans; hommes 83%; fumeurs 48% Adénocarcinomes 54%; carcinomes épidermoïdes 40% Expression de PD-L1 dans les cellules tumorales dans 73% des cas Chez les patients avec tumeurs PD-L1 (-), tendance à un allongement de la SSP médiane (16,5 vs. 10,9 mois) et de la SG (32,9 vs. 24,9 mois) par rapport aux tumeurs PD-L1 (+) Cependant, plusieurs patients avec des tumeurs PD-L1 (+) ont eu une survie > 5 ans Conclusions L’expression de PD-L1 n’était pas associée dans cette étude aux facteurs clinico-pathologiques Une tendance à une survie plus courte a été observée chez les patients avec des CBNPC PD-L1 (+) traités par radiochimiothérapie, bien que de nombreux patients aient eu des survies prolongées Des études complémentaires sont nécessaires pour compléter ces observations Tokito et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7542

7551: Evaluation de PD-L1, PD-1, et CTLA-4 comme marqueurs pronostiques dans les CBNPC réséqués – Owonikoko TK et al Objectifs Evaluer la valeur pronostique des médiateurs des checkpoints immunitaires dans les CBNPC réséqués Méthodologie Evaluation de l’expression de PD-L1 par IHC Evaluation des mutations, de l’expression et des variations du nombre de copies (VNC) des gènes codant pour PD-1, PD-L1 et CTLA-4 par utilisation de la base de données TCGA Analyse de la survie chez les patients avec expression élevée ou faible de la protéine PD-L1 Evaluation de l’impact pronostique des altérations génétiques dans la population globale et dans les sous-groupes de patients avec adénocarcinome ou carcinome épidermoïde et fumeurs ou non fumeurs Résultats Analyse de 208 échantillons institutionnels de CBNPC et de 763 cas de CBNPC de la base TCGA Expression de la protéine PD-L1 plus élevée pour les fumeurs, les carcinomes non épidermoïdes et les femmes, mais pas de différence significative en fonction de l’origine ethnique, du stade tumoral ou du grade Risque significativement plus élevé de rechute et de faible SG chez les patients avec immunoscore de PD-L1 bas dans les cellules cancéreuses et le tissu adjacent normal Dans les sous-groupes de patients, définis par l’histologie ou le statut tabagique, pas d’association entre les différences d’expression ou les VNC des gènes codant pour CTLA-4 ou PD-L1 et la survie Un ratio élevé de l’expression du gène PD-1 dans la tumeur par rapport à l’expression normale était associé à une SG médiane plus élevée (3,8 vs. 1,6 ans; p=0,022) Conclusions Les femmes, les CBNPC non épidermoïdes et les fumeurs ont une expression plus élevée de la protéine PD-L1 L’expression de la protéine PD-L1 plutôt que celle du gène pourrait constituer un marqueur pronostique utile dans le CBNPC résécable Owonikoko et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7551

7555: Caractéristiques clinico-pathologiques et moléculaires des adénocarcinomes bronchiques associées à l’expression de la protéine PD-L1 – Huynh T et al Objectifs Définir l’association entre caractéristiques clinico-pathologiques ou moléculaires et expression de PD-L1 dans les adénocarcinomes bronchiques Méthodologie L’IHC de PD-L1 et de CD8 ont été réalisées sur puces tissulaires de 242 adénocarcinomes réséqués ayant fait l’objet d’une analyse histologique détaillée L’expression membranaire de PD-L1 (quelle que soit l’intensité) dans ≥ 5% des celulles tumorales définissait la positivité Les lymphocytes infiltrant la rumeur (TILs) CD8+ étaient évalués par un système de grading à 4 catégories (0−3) L’expression de PD-L1 était corrélée aux caractéristiques clinico-pathologiques ou moléculaires et au pronostic Résultats La cohorte étudiée comprenait 1 stade 0, 188 stades 1, 37 stades II, 9 stades III et 7 stades IV L’expression de PD-L1 était positive dans 38 cas (15,7%) et était associée à: Antécédents de tabagisme (p=0,008), grande taille tumorale (p=0,007), architecture solide ou acinaire prédominante (p < 0,001), invasion vasculaire (p=0,012), augmentation des TILs CD8+ (p<0,001) et mutations KRAS (p=0,001) Il n’y avait pas de différence dans la SSP à 5 ans entre les patients PD-L1 + (65%) et - (69%) Le stade avancé était corrélé avec une SSP plus courte (p=0,039) dans le modèle de régression de Cox Conclusions Dans les adénocarcinomes réséqués, la surexpression de PD-L1 est significativement associée avec une augmentation des TILs CD8+ et avec les mutations de KRAS Il n’y a pas actuellement de traitements ciblés efficaces pour les adénocarcinomes bronchiques mutés KRAS et le ciblage de la voie PD-1/PD-L1 pourrait représenter une option thérapeutique viable Huynh et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7555

7560: Association entre cellules T et survie dans le mésothéliome – Chee SJ et al Objectifs Evaluer si la densité des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) permet d’identifier les patients atteints de mésothéliome pouvant bénéficier d’une activation immunitaire Méthodologie Réalisation de puces tissulaires (tissue microarrays) sur une série consécutive de 213 échantillons de patients avec mésothéliome; étude du marquage pour CD3, CD4, CD8 et CD45RO Le score moyen était utilisé pour représenter l’hétérogénéité tumorale Résultats Il n’y avait pas d’association entre la densité des TIL et la survie pour CD3 (p=0,224), CD4 (p=0,205) et CD8 (p=0,243) Deux paramètres étaient significativement associés à une survie prolongée: Un ratio CD4:CD8 élevé (> 0,61) (p=0,007) Un taux faible de CD45RO (p=0,002) Conclusion Un ratio CD4:CD8 élevé et une faible densité de cellules T mémoire CD45RO sont associés à une survie prolongée chez les patients souffrant de mésothéliome Chee et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7560

8021: Réponse au crizotinib et au cabozantinib des patients avec adénocarcinomes bronchiques de stade IV avec mutation causant un saut de l’exon 14 de MET – Paik PK et al Objectifs Etudier la réponse au crizotinib et au cabozantinib de patients avec adénocarcinome bronchique de stade IV avec mutations provoquant un saut (skipping) de l’exon 14 de MET Méthodologie Test d’hybridation (hybrid capture) / séquençage de nouvelle génération de 341 oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeur (MSK-IMPACT); L’IHC de MET était réalisée sur du FFPE archivé Résultats Identification de 9 patients (8 avec mutation au site d’épissage de l’exon 14 de MET, 1 avec mutation délétrice de Y1003 sur l’exon 14) A ce jour, 3 patients ont reçu du crizotinib et un a reçu du cabozantinib Les 3 patients sous crizotinib sont en réponse partielle et le patient sous cabozantinib est stable (RECIST) avec une réponse PERCIST complète Le crizotinib et le cabozantinib ont été bien tolérés, sans EI de grade 3/4 Conclusion Les mutations provoquant un saut de l’exon 14 de MET semblent prédire la réponse aux inhibiteurs de MET de façon plus importante que l’expression de la protéine ou l’amplification du gène Paik et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8021

8022: Caractéristiques cliniques et moléculaires des cancers bronchiques avec mutation de NF1 – Redig AJ et al Objectifs Evaluer les caractéristiques cliniques et moléculaires des cancers bronchiques avec mutation de NF1 et les comparer à celles des tumeurs présentant une mutation de KRAS Méthodologie Patients adultes avec CBNPC confirmé histologiquement Analyse clinique et génomique pour identifier les cohortes NF1 et KRAS; fréquence des mutations étudiées par le test exact de Fisher Résultats Sur 591 patients, 60 avaient des mutations NF1 (10%) et 143 (24%) avaient des mutations KRAS; 28 (47%) et 54 (38%) patients avaient un cancer de stade IV dans les cohortes NF1 et KRAS, respectivement Il y avait 73 variants uniques parmi les 60 tumeurs avec mutation NF1; 75% des mutations étaient indépendantes des autres mutations driver; 10 patients avaient plus d’une mutation Conclusions Les mutations NF1 sont observées dans 10% des CBNPC avec peu de superposition avec les autres mutations driver connues; les tumeurs avec mutations NF1 étaient plus diversifiées sur le plan histologique que celles avec mutation KRAS Les mutations NF1 présentent quelques similitudes cliniques et moléculaires avec les mutations KRAS, mais représentent malgré tout une cohorte unique, notamment pour les co-mutations des principaux suppresseurs de tumeurs Les stratégies permettant de cibler les mutations KRAS dans le CBNPC pourraient être applicables aux tumeurs porteuses de mutations NF1 Redig et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8022

8079: Prédiction précoce de la réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase par quantification des mutations EGFR dans le plasma de patients avec CBNPC – Marchetti A et al Objectifs Déterminer la faisabilité d’une quantification précise des mutations EGFR dans le plasma de patients avec CBNPC pour une utilisation clinique Méthodologie Examen du statut mutationnel EGFR dans des échantillons de plasma de 79 patients (42 avec CBNPC et mutations EGFR, 15 avec CBNPC de stade IIIB–IV naïfs de traitement et mutations EGFR et 22 contrôles négatifs) Comparaison de 2 techniques: le test de mutations EGFR cobas (EGFR test; en développement, RMS, Pleasanton, CA) et le séquençage de nouvelle génération ultra-sensible (UDNGS) de Roche 454-GS Junior et Illumina MiSeq. Une série de dilutions du nombre de copies des mutations connues a été utilisée pour définir un index semi-quantitatif Résultats La sensibilité et la spécificité pour les tests EGFR et UDNGS dans le plasma vs. tissu étaient de 72% et 100%, et de 74% et 100%, respectivement. Il y avait une corrélation significative entre les indices quantitatifs des tests EGFR et UDNGS (p<0,0001) Une diminution progressive de l’index semi-quantitatif de EGFR sous traitement a été observée chez tous les patients avec les tests en série des mutations EGFR Conclusions Le test cobas EGFR est faisable pour la quantification des mutations EGFR dans le plasma La réponse au traitement et le diagnostic de rechute pourraient être prédits par la variation de l’index semi-quantitatif de EGFR sous traitement Marchetti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8079

8080: Association entre les mutations EGFR T790M de l’ADN tumoral circulant dans le plasma et les résultats cliniques chez les patients avec CBNPC avancé et résistance acquise aux ITK – Zheng D et al Objectifs Evaluer la faisabilité de la détection des mutations EGFR T790M de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) dans le plasma de patients avec CBNPC Méthodologie Des prélèvements sanguins ont été effectués tous les 2 mois chez des patients avec CBNPC avancé ou en rechute, recevant des ITK; après échec des ITK, les patients étaient traités par poursuite de l’ITK seul ou ITK + chimiothérapie à la discrétion du médecin Les mutations EGFR du ctDNA dans le plasma étaient identifiées par PCR Droplet Digital (ddPCR). La SG depuis le début du traitement par ITK était analysée en fonction du statut T790M du ctDNA dans le plasma Résultats Sur 318 patients, 117 ont acquis une résistance aux ITK et ont été inclus dans l’analyse Du ctDNA avec T790M a été détecté dans le plasma de 55 (47%) patients Presque la moitié des patients positifs pour T790M dans le ctDNA ont été identifiés après un délai médian de 2,2 mois avant la progression clinique Les patients positifs pour T790M dans le ctDNA avaient une SG significativement plus courte que les patients négatifs (SG médiane: 808 vs 1083 jours; p=0,0418) Conclusions Parmi les patients avec CBNPC traités par ITK, les mutations EGFR T790M peuvent être identifiées dans l’ADN tumoral circulant à partir d’échantillons de plasma Les mutations T790M dans le ctDNA constituent un facteur pronostique défavorable, particulièrement chez les patients qui reçoivent un ITK en 2e ligne ou au delà Zheng et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8080

8088: Variabilité génétique et présentation clinique des patients avec CBNPC présentant une amplification de MET – Eisert A et al Objectifs Caractériser différents niveaux d’amplification de cMET chez des patients avec CBNPC et étudier leur fréquence, la coexistence avec des mutations driver concomitantes et les résultats cliniques Méthodologie Détermination du statut d’amplification de cMET par hybridation in-situ en fluorescence (faible, intermédiaire ou élevé) chez 588 patients avec CBNPC; réalisation de séquençage de nouvelle génération avec séquences en parallèle (utilisant 102 amplicons et 14 gènes) dans tous les échantillons analysés Résultats Sur 588 patients, 171 (29,1%) avaient une amplification de cMET (haut niveau pour 9,9%) Chez 98 patients (57,3%), les amplifications de cMET étaient observées concomitamment avec une grande variété d’autres mutations driver (EGFR, KRAS, HER2, STK11, NRAS, BRAF) ou d’amplifications (FGFR1), dans les adénocarcinomes (60,2%) et les carcinomes épidermoïdes (21,1%) 9 des 17 patients avec amplification de haut niveau ne présentaient pas de mutation driver supplémentaire; les 8 autres avaient des mutations de EGFR, KRAS, PIK3CA, BRAF et STK11 L’amplification de cMET était associée avec des antécédents de tabagisme Conclusions L’amplification de cMET survient fréquemment chez les patients avec CBNPC en association avec de nombreuses mutations oncogéniques; la plupart des patients avaient une mutation de KRAS Les résultats du séquençage ne devraient pas être utilisés comme examen de base lors du dépistage des amplifications de MET pour identifier les patients éligibles à traitement ciblant MET Eisert et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8088

CBNPC précoce et localement avancé Stades I, II et III

7506: Résultats définitifs de survie globale de l’étude de phase III PROCLAIM: pemetrexed (Pem) + cisplatine (Cis) ou étoposide (Eto) + Cis plus irradiation thoracique, suivis d’une chimiothérapie de consolidation dans le CBNPC non épidermoïde localement avancé – Senan S et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance de pemetrexed + cisplatine vs. étoposide + cisplatine associés à l’irradiation thoracique (IT), suivis d’une chimiothérapie de consolidation dans le CBNPC non épidermoïde (CBNPC-ne) localement avancé Phase concomitante Récupération (3–5 semaines) Consolidation Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 + IT (66,0 Gy)/21j pendant 3 cycles (n=283) Pemetrexed 500 mg/m2/21j pendant 4 cycles (n=229) Critères d’inclusion CBNPC-ne stade IIIA-IIIB non résécable Lésions mesurables Pas de chimiothérapie antérieure ECOG 0/1 (n=598) R RP/RC/MS RECIST Etoposide 50 mg/m2 J1–5 + cisplatine 50 mg/m2 J1/8 + IT (66,0 Gy)/28j pendant 2 cycles (n=272) Chimiothérapie* pendant 2 cycles (n=202) Critère principal SG Critères secondaires SSP, taux de réponse global, tolérance *Au choix de l’investigateur entre: étoposide 50 mg/m2 J1–5 / 4 semaines + cisplatine 50 mg/m2 J1, 8 / 4 semaines; vinorelbine 30 mg/m2 IV J1, 8 / 3 semaines + cisplatine 75 mg/m2 IV J1 / 3 semaines; ou paclitaxel 200 mg/m2 IV / 3 semaines + carboplatin AUC6 IV / 3 semaines. Senan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7506 21 21

Délai depuis randomisation (mois) 7506: Résultats définitifs de survie globale de l’étude de phase III PROCLAIM: pemetrexed (Pem) + cisplatine (Cis) ou étoposide (Eto) + Cis plus irradiation thoracique, suivis d’une chimiothérapie de consolidation dans le CBNPC non épidermoïde localement avancé – Senan S et al Résultats La SG dans le bras pemetrexed + cisplatine n’était pas significativement différente de la SG dans le bras étoposide + cisplatine (HR 0,98 [IC95 0,79 – 1,20]; p=0,831) Survie Délai depuis randomisation (mois) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 12 24 36 48 60 72 301 297 282 278 268 262 221 216 178 179 145 140 98 97 67 69 46 49 33 31 19 22 10 1 3 239 232 194 201 157 164 126 113 75 82 56 42 25 26 14 16 6 Patients: Pemetrexed + cisplatine Etoposide + cisplatine 2 ans 3 ans 52% 40% 37% Pem-CIS Censurés Eto-Cis HR (IC95) 0,98 (0,79 – 1,20) p Log-rank=0,831 SG médiane (IC95), mois Pemetrexed + cisplatine: 26,8 (20,4 – 30,9) Etoposide + cisplatine: 25,0 (22,2 – 29,8) Senan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7506

7506: Résultats définitifs de survie globale de l’étude de phase III PROCLAIM: pemetrexed (Pem) + cisplatine (Cis) ou étoposide (Eto) + Cis plus irradiation thoracique, suivis d’une chimiothérapie de consolidation dans le CBNPC non épidermoïde localement avancé – Senan S et al Résutats Tendance en faveur d’une amélioration de la SSP dans le bras pemetrexed + cisplatine, mais sans différence significative (11,4 vs. 9,8 mois respectivement; HR 0,86 [IC95 0,71 – 1,04]; p=0,130) Taux de réponse global similaire entre les groupes: 35,9% pour pemetrexed + cisplatine; 33,0% pour étoposide + cisplatine (p=0,458) Taux de contrôle de la maladie plus élevé sous pemetrexed + cisplatine (80,7% vs. 70,7%; p=0,004) Incidence significativement plus faible d’EIs de grade 3/4 liés au traitement dans le bras pemetrexed + cisplatine Tous EIs Grade 3–5: 67,8% vs. 79,4% (p=0,001) Neutropénie/granulopénie grade 3/4: 24,4% vs. 44,5% des patients (p<0,05) Pneumopathie grade 3/4: 1,8% vs. 2,6% Oesophagite grade 3/4: 15,5% vs 20,6% Conclusion SG similaire pour le bras pemetrexed + cisplatine et le bras contrôle (étoposide + cisplatine) mais meilleur profil de tolérance chez les patients avec CBNPC-ne Taux de contrôle de la maladie: RC+RP+MS Senan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7506

7507: Etude de phase III randomisée de chimiothérapie adjuvante personnalisée selon le niveau d’expression de BRCA-1 chez les patients avec CBNPC réséqué N+: étude SCAT du groupe espagnol d’étude du cancer bronchique (Eudract:2007-000067-15; NCTgov: 00478699) – Massuti B et al Objectifs Etudier le rôle de BRCA1 comme régulateur différentiel de la réponse au cisplatine et aux agents antimicrotubules chez les patients avec CBNPC Groupe contrôle Docétaxel 75 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 J1 (n=108) Prog Critères d’inclusion CBNPC stade II et III postopératoire R0 pN1/pN2 (n=500) Stratification N1 vs. N2 Age ≤ 65 vs. > 65 ans Non-épidermoïde vs. épidermoïde Lobectomie vs. pneumonectomie R BRCA1 faible: Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, 8 + cisplatine 75 mg/m2 J1 (n=110) Prog BRCA1 intermédiaire: Docétaxel 75 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 J1 (n=127) Prog Prog BRCA1 élevé: Docétaxel 75 mg/m2 J1 (n=110) Groupes expérimentaux Critère principal SG Critères secondaires Survie sans maladie (SSM), toxicité, modalités de la rechute Massuti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7507 24 24

7507: Etude de phase III randomisée de chimiothérapie adjuvante personnalisée selon le niveau d’expression de BRCA-1 chez les patients avec CBNPC réséqué N+: étude SCAT du groupe espagnol d’étude du cancer bronchique (Eudract:2007-000067-15; NCTgov: 00478699) – Massuti B et al Résultats Pas de différence significative de SG (HR=0,86) entre les groupes expérimentaux et le groupe contrôle Le traitement administré selon les niveaux de BRCA1 n’a pas amélioré la SG Population globale GROUPE 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps (mois) Survie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Intermédiaire Faible BRCA1 Selon niveau BRCA1 Elevé HR Faible vs. élevé 0,84 Intermédiaire. vs. élevé 0,95 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Expérimental Contrôle Survie HR 0,86 (IC95 0,59 – 1,27) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps (mois) Massuti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7507

7507: Etude de phase III randomisée de chimiothérapie adjuvante personnalisée selon le niveau d’expression de BRCA-1 chez les patients avec CBNPC réséqué N+: étude SCAT du groupe espagnol d’étude du cancer bronchique (Eudract:2007-000067-15; NCTgov: 00478699) – Massuti B et al Résultats Chez les patients avec niveau de BRCA1 élevé, le docétaxel dans le groupe expérimental était inférieur au traitement par docétaxel + cisplatine du groupe contrôle (HR=1,24, NS) Chez les patients avec niveau de BRCA1 faible, le bras expérimental gemcitabine + cisplatine était supérieur au traitement par docétaxel + cisplatine du groupe contrôle (HR=0,50, p=0,016) Une amélioration significative de la survie a été observée chez les patients recevant le traitement complet (HR=0,63, p=0,043) La survie sans maladie chez les patients avec carcinome épidermoïde était plus longue que celle des patients avec carcinome non épidermoïde (HR=0,73, p=0,05), mais il n’y avait pas de différence de SG entre ces 2 groupes Conclusions La chimiothérapie adjuvante basée sur BRCA1 n’améliore pas la SG Chez les patients avec niveaux de BRCA1 élevés, l’association docétaxel + cisplatine était supérieure au docétaxel seul Massuti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7507

7510: Pazopanib (P) ou placebo dans les CBNPC de stade I totalement réséqués: résultats de survie de l’étude de phase II IFCT-0703 – Besse B et al Objectifs Rapporter les résultats de survie de l’utilisation du pazopanib, agent antiangiogénique approuvé pour le traitement du carcinome rénal et du sarcome métastatiques Méthodologie Etude de phase II randomisée en double aveugle, non comparative, multicentrique 142 patients avec CBNPC de stade I réséqué ont été randomisés pour recevoir le pazopanib 800 mg/j ou un placebo pendant 6 mois Lors d’une analyse intermédiaire, la dose de pazopanib a été réduite à 400 mg/j en raison d’une observance insuffisante Résultats 71 patients ont été enrôlés dans chaque bras entre mars 2009 et août 2012 Le taux d’observance était de 38% (23−55) avec le pazopanib 800 mg/j vs. 69% (50–84) avec le pazopanib 400 mg/j La tolérance du pazopanib 400 mg/j a été acceptable Des EIs de grade 3/4 sont survenus chez 38% des patients sous pazopanib 400 mg/j et 48% des patients sous pazopanib 800 mg/j La survie sans maladie (SSM) a été similaire entre les groupes: 76% dans le bras pazopanib et 83% dans le bras placebo (p=0,53) La survie à 5 ans était également similaire: 83% dans le bras pazopanib et 94% dans le bras placebo (p=0,26) Conclusions L’administration de pazopanib à la dose de 400 mg/j est faisable avec une toxicité acceptable Mais il est peu probable que le pazopanib en adjuvant améliore la SG et la SSM dans les CBNPC de stade I réséqués Besse et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7510

7513: Survie après radiothérapie stéréotaxique corporelle ou radiothérapie conventionnelle fractionnée standard en traitement non chirurgical des CBNPC de stade I: une analyse de la National Cancer Data Base – Robinson CG et al Objectifs Comparer la survie après radiothérapie stéréotaxique corporelle (RSC) ou radiothérapie conventionnelle fractionnée standard (RCFS) chez des patients avec CBNPC de stade I inopérable Méthodologie Analyse rétrospective des patients de la National Cancer Database avec CBNPC de stade I ayant reçu un traitement non chirurgical par RSC ou RCFS entre 1996 et 2010 Critère principal: SG L’impact sur la SG des facteurs liés au patient ou au traitement a été évalué par un modèle de régression de Cox, les différences de SG ont été évaluées par les courbes de survie de Kaplan-Meier ajustées sur la probabilité inverse, après ajustement sur les facteurs de déséquilibre à l’inclusion entre les groupes Résultats Au total, 19 373 patients ont été inclus (5 944 RSC, 13 429 RCFS); le suivi médian a été de 18,7 mois (min-max: 0−105) Robinson et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7513

7513: Survie après radiothérapie stéréotaxique corporelle ou radiothérapie conventionnelle fractionnée standard en traitement non chirurgical des CBNPC de stade I: une analyse de la National Cancer Data Base – Robinson CG et al Résultats Une analyse multivariée a identifié les facteurs associés de façon indépendante à l’amélioration de la SG Variable HR (IC95) P Age 1,012 (1,009 – 1,014) <0,001 Centre (académique vs. non-académique) 0,946 (0,903 – 0,991) 0,019 Sexe (homme vs. femme) 1,266 (1,217 – 1,317) Origine ethnique (Caucasienne vs. non-Caucasienne) 1,081 (1,012 – 1,115) 0,021 Charlson 1 vs. 0 1,052 (1,005 – 1,101) 0,029 Charlson 2 vs. 0 1,349 (1,275 – 1,427) Taille tumorale 1,013 (1,010 – 1,016) Stade clinique (T2 vs. T1) 1,129 (1,064 – 1,197) Chimiothérapie (oui vs. non) 0,814 (0,775 – 0,854) Traitement (RSC vs. RCFS) 0,775 (0,736 – 0,816) Robinson et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7513

7513: Survie après radiothérapie stéréotaxique corporelle ou radiothérapie conventionnelle fractionnée standard en traitement non chirurgical des CBNPC de stade I: une analyse de la National Cancer Data Base – Robinson CG et al Résutats La RSC était associée à un allongement significatif de la SG par rapport à la RCFS Conclusion La RSC a amélioré la SG comparativement à la RCFS, indémendamment de l’administration de chimiothérapie dans cette analyse d’une large population avec CBNPC de stade clinique I Survie 1,0 0,75 0,50 0,25 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Tous patients Survie 1,0 0,75 0,50 0,25 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Absence de chimiothérapie SG médiane 29,8 vs. 26,2 mois p<0,001 SG médiane 32,3 vs. 25,6 mois p<0,001 RCFS RSC RCFS RSC Mois Mois Robinson et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7513

7514: Traitement trimodal des CBNPC de stade IIIA: analyse de la National Cancer Database – Behera M et al Objectifs Etudier les résultats et les facteurs prédictifs de réponse à un traitement trimodal chez les patients avec CBNPC de stade IIIA Méthodologie Analyse rétrospective à partir de la National Cancer Database des patients diagnostiqués avec un CBNPC de stade IIIA-N2 qui ont reçu une chimiothérapie et une radiothérapie (RCT) entre 2003 et 2011 Trois groupes de patients ont été définis: RCT seule sans chirurgie (RCT) RCT + lobectomie (L) RCT + pneumonectomie (P) Des tests de log rank et un modèle de Cox ont été utilisés pour les analyses univariée et multivariée Résultats L’analyse a porté sur 29 584 patients, dont 91,7% avec RCT seule, 7% avec L et 1,5% avec P Behera et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7514

7514: Traitement trimodal des CBNPC de stade IIIA: analyse de la National Cancer Database – Behera M et al Résultats Facteurs liés au traitement Les patients les plus jeunes (âge < 60 ans) avaient une probabilité plus élevée de recevoir un traitement trimodal: L 47%, P 60% vs. RCT 29% (p<0,001) Les patients traités dans des centres académiques avaient une probabilité plus élevée de recevoir un traitement trimodal (42%) qu’une RCT seule (25%) Résultats de survie La mortalité à 30 jours était plus élevée après P (7%) qu’après L (2,6%; OR 0,26, IC95 0,16 – 0,45; p<0,001) L P RCT HR (IC95) pour la survie vs. RCT 0,43 (0,38 – 0,48) 0,57 (0,46 – 0,71) – Survie médiane, mois 44,5 25,6 15,7 Survie à 5 ans, % 44 33 14 Behera et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7514

7514: Traitement trimodal des CBNPC de stade IIIA: analyse de la National Cancer Database – Behera M et al Résultats Survie Dans le groupe L, la survie était meilleure pour les patients avec < 2 ganglions envahis que pour ceux avec > 2 ganglions (50% vs. 37%; 60 vs. 38,8 mois), inversement, dans le groupe RCT, la survie était moins bonne pour les patients avec < 2 ganglions envahis comparativement à ceux avec > 2 ganglions (13,8% vs.16,4%; 15,3 vs. 18,5 mois) Les taux de survie dans les groupes L et P étaient meilleurs que dans le groupe RCT pour toutes les tranches d’âge Conclusions Le traitement trimodal semble être utilisé chez des patients hautement sélectionnés avec CBNPC de stade IIIA-N2 Chez ces patients, comparativement à la RCT seule, le traitement trimodal est associé à de meilleurs résultats Taux de survie % Age L P RCT ≤ 60 ans 48 37 19 61–70 ans 42 30 14 > 70 ans 36 10 Behera et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7514

7523: Effets sur la survie d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine dans les adénocarcinomes bronchiques réséqués en fonction de l’expression des anticorps spécifiques de la mutation EGFR et de c-MET – Kim I-H et al Objectifs Evaluer les effets sur la survie d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine (CAP) en fonction de l’expression des anticorps spécifiques de la mutation EGFR et de cMET Méthodologie Les patients avec adénocarcinome bronchique de stade IIB-IIIA réséqué, recevant une CAP (paclitaxel / carboplatine, paclitaxel / cisplatine ou vinorelbine / cisplatine) ont été enrôlés entre 2005 et 2013 Les Ac (MutEGFR-sAb) ont été détectés par IHC et l’expression de cMET par puces tissulaires. Les effets de la CAP sur la survie ont été étudiés selon l’expression des mutEGFR-sAb et de cMET Résultats Sur les 301 patients, 85 ont rechuté et 65 sont décédés; 78 patients étaient mutEGFR-sAb (+) et 136 étaient cMET (+) La spécificité et la sensibilité de mutEGFR-sAb étaient de 99% et 88% respectivement La CAP a significativement prolongé la SG chez les patients qui étaient mutEGFR-sAb (+) p= 0,04, mais pas chez les mutEGFR-sAb (-), p=0,46 Parmi les patients mutEGFR-sAb (+), la CAP était un facteur pronostique indépendant pour la survie sans rechute et la SG; la CAP n’était pas associée à la survie sans rechute ni à la SG chez les patients mutEGFR-sAb (-) De la même façon, la SSP et la SG étaient significativement plus longues chez les patients recevant une CAP dans le sous-groupe cMET (+), mais pas chez les patients cMET(-) Conclusion La surexpresssion de MutEGFR-sAb et de cMET pourrait être un biomarqueur prédictif de la réponse à une CAP chez les patients avec adénocarcinome bronchique réséqué Kim et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7523

Critère principal: taux de survie à 2 ans Résultats 7526: Données finales de survie globale d’une étude multicentrique de phase II de radiochimiothérapie concomitante avec radiothérapie conformationnelle 3D à haute dose (72Gy) sans irradiation ganglionnaire sélective et chimiothérapie associant cisplatine et vinorelbine chez des patients avec CBNPC de stade III – Horinouchi H et al Objectifs Evaluer la tolérance et l’efficacité d’une radiochimiothérapie à haute dose chez des patients avec CBNPC de stade III Méthodologie Etude de phase II chez des patients avec CBNPC non résécable de stade III traités 3–4 cycles de cisplatine (80 mg/m2 J1) et vinorelbine (20 mg/m2 J1 et 8) toutes les 4 semaines; la radiothérapie était administrée à une dose totale de 72 Gy divisée en 36 fractions à partir de J1 Critère principal: taux de survie à 2 ans Résultats Entre 2009 et 2011, 31 patients ont été enrôlés (hommes 81%; âge médian 59 ans) L’étude a été interrompue précocément en raison des difficultés de recrutement et de l’apparition de toxicité pulmonaire de grade 5 chez 2 patients SSP: 44,9%, 34,6% et 34,6% à 2, 3 et 5 ans, respectivement; SSP médiane:17,1 mois SG: 64,5%, 51,2% et 43,8% à 2, 3 et 5 ans, respectivement; SG médiane: 41,2 mois Conclusions La radiothérapie thoracique à forte dose a provoqué une toxicité pulmonaire inacceptable mais les données de survie à long terme sont prometteuses Une meilleure évaluation du risque de pneumopathie radique est essentielle pour un développement ultérieur de cette technique Horinouchi et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7526

7527: résection incomplète des CBNPC: analyse de la National Cancer Data Base (NCDB) pour les facteurs prédictifs, pronostiques et la valeur du traitement adjuvant – Osarogiagbon RU et al Objectifs Comparer la survie des patients avec ou sans marges positives et déterminer l’impact du traitement adjuvant postopératoire Méthodologie Analyse des patients de la NCDB ayant reçu un traitement chirurgical pour un CBNPC de stade I–IIIA entre 2004 et 2011: données cliniques, sociodémographiques et facteurs institutionnels associés à une résection R1 en analyse multivariée par modèles de régression logistique Résultats Parmi 112 998 patients, 5 335 résections (4,7%) présentaient une marge positive Les marges positives étaient associées à une moins bonne survie que les marges négatives (SG à 5 ans 33,8 vs. 58,5%; p<0,001) Les facteurs suivants étaient indépendamment associés à une probabilité plus élevée de marges positives: Race noire, assurance Medicare basée sur l’âge; résidence urbaine; carcinome épidermoïde; tumeur de haut grade; localisation tumorale dans les bronches principales; stade pathologique avancé Chirurgie réalisée dans un « Community Cancer Program », une institution avec proportion élevée de patients non assurés ou institution réalisant peu de résections tumorales La radiothérapie adjuvante postopératoire augmentait la mortalité par rapport à l’absence de traitement adjuvant chez les patients avec marges positives quel que soit le stade; la chimiothérapie réduisait le risque de mortalité Conclusions L’envahissement des marges chirurgicales, associé à de nombreux facteurs, était associé à une réduction significative de la survie dans cette étude Après résection, le risque de mortalité en cas de résection incomplète était réduit par la chimiothérapie et augmenté par la radiothérapie Osarogiagbon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7527

7533: Utilisation du système de santé chez les patients Medicare qui suivent un traitement curatif pour un cancer bronchique – Presley CJ et al Objectifs Evaluer la charge du traitement dans le CBNPC au stade précoce, en termes de relations avec le système de santé, de nombre de médecins vus et de traitements reçus Méthodologie Analyse rétrospective des patients de la base SEER-Medicare diagnostiqués avec un CBNPC de stade I entre 2007 et 2009 Inclusion des patients (âge 67−94 ans) qui ont reçu un traitement curatif avec résection sous-lobaire, lobectomie, radiothérapie externe (RE) ou radiothérapie stéréotaxique corporelle (RSC) Les données ont été analysées avant et après traitement, en situation d’urgence, post-urgence et pour les patients ambulatoires Résultats Sur 7 955 patients, 76,4% ont été opérés, 13,5% ont eu une RE/radiothérapie avec modulation d’intensité et 10,1% ont eu une RSC Dans l’année qui a suivi le début du traitement, les patients cancéreux (vs. non-cancéreux) ont eu un contact avec le système de santé dans un délai médian de 44 jours (vs. 19), ont vu 20 médecins différents (vs. 7) et ont pris 12 médicaments (vs. 9) La mortalité à 1 an était de 15% pour tous les patients cancéreux traités Conclusion Pour les patients âgés avec CBNPC, le poids du traitement reçu est significatif, compte tenu de la fréquence des contacts avec le système de santé et du nombre de médecins vus Presley et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7533

7536: Comparaison entre carboplatine - paclitaxel et cisplatine - étoposide avec radiothérapie thoracique concomitante chez des patients avec CBNPC de stade III non résécable: une revue systématique – Steuer CE et al Objectifs Comparer les résultats cliniques et la toxicité des associations cisplatine / étoposide (CE) et carboplatine / paclitaxel (CP) chez des patients avec CBNPC de stade IIIA et IIIB non résécable Méthodologie Revue systématique des études faites chez les patients avec CBNPC de stade III recevant une irradiation thoracique avec CE ou CP, identifiées sur les bases de données électroniques et les abstracts de congrès Comparaison des résultats cliniques en termes de SG, SSP, taux de réponse et toxicité Résultats Analyse de 3 194 patients inclus dans 32 études pour le bras CE et 3 789 patients inclus dans 51 études pour le bras CP Les caractéristiques à l’inclusion des patients des bras CE et CP étaient: âge médian 61 vs. 63 ans, hommes 68% vs. 78%, carcinome épidermoïde 39% vs. 40%, et dose médiane de radiation 62 Gy vs. 63 Gy Il n’y avait pas de différence significative entre CE et CP pour: le taux de réponse global (65 vs. 56% respectivement); la SG médiane (19,8 vs. 18,4 mois); la survie à 3 ans (31 vs. 25%) ou la SSP (11,5 vs. 9,3 mois) L’association CE était associée à un taux plus élevé de toxicité hématologique de grade 3/4 Conclusion Les associations CE et CP ont montré la même efficacité en utilisation concomitante à la radiothérapie pour des CBNPC de stade III non résécables, avec une moindre toxicité pour l’association CP Steuer et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7536

7538: Association entre dose d’irradiation et résultats de la radiothérapie postopératoire dans les CBNPC N0-N1 – Wang EH et al Objectifs Etudier les tendances dans l’utilisation de la radiothérapie postopératoire (RPO) chez les patients avec CBNPC non métastatique de stade II et III N0-N1 avec marges négatives et la relation entre la dose de RPO et la SG Méthodologie Analyse rétrospective des patients de la National Cancer Database qui ont subi une résection chirurgicale pour un CBNPC de stade II ou III entre 2003 et 2011 Les techniques de RPO étudiées étaient la radiothérapie traditionnelle non conformationnelle et les techniques modernes de radiothérapie conformationnelle 3D (3D-CRT) et de radiothérapie avec modulation d’intensité (IMRT) Des analyses multivariées avec régression de Cox ont été conduites en prenant en compte la SG et la dose de RPO Résultats Au total 32 436 patients ont été identifiés 2 167 (6,7%) traités avec RPO 30 269 (93,3%) n’ayant pas reçu de RPO Des données de survie étaient disponibles pour 12 163 patients Wang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7538

7538: Association entre dose d’irradiation et résultats de la radiothérapie postopératoire dans les CBNPC N0-N1 – Wang EH et al Résultats Le nombre global de patients recevant une RPO a diminué entre 2003 et 2011 La proportion de patients traités par RPO à forte dose a augmenté de façon régulière au cours de cette période Dose de RPO selon l’année du diagnostic Pourcentage, % Wang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7538

3D-CRT et IMRT seulement 7538: Association entre dose d’irradiation et résultats de la radiothérapie postopératoire dans les CBNPC N0-N1 – Wang EH et al Résultats Les patients traités par RPO avaient une moins bonne SG que les patients n’ayant pas reçu de RPO Ces résultats étaient identiques chez les patients ayant bénéficié des techniques modernes de radiothérapie (3D-CRT ou IMRT) Conclusions Cette étude n’a pas montré d’amélioration de la survie avec la RPO chez les patients avec CBNPC réséqué N0–N1 et marges négatives, quelles que soient les doses et la technique employée Entre 2003 et 2011, l’utilisation de la RPO pour les CBNPC N0–N1 avec marges négatives a diminué Toute RPO 3D-CRT et IMRT seulement HR (IC95) p RPO 1,30 (1,20 – 1,40) <0,001 1,35 (1,10 – 1,65) 0,004 Wang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7538

CBNPC avancés Stades III et IV non éligibles au traitement radical 1e ligne

CBNPC localement avancé ou métastatique Maladie mesurable 8000: AZD9291, inhibiteur sélectif d’EGFR, en traitement de 1e ligne des CBNPC avancés avec mutation de EGFR: résultats de la cohorte d’extension d’une étude de phase I – Ramalingam SS et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance de AZD9291, un ITK anti EGFR, chez des patients avec CBNPC avancé, muté EGFR Critères d’inclusion CBNPC localement avancé ou métastatique Maladie mesurable Mutation EGFR Absence de traitement antérieur (n=60) AZD9291 80 mg/j (n=30) Prog AZD9291 160 mg/j (n=30) Prog Critère principal Tolérance, sécurité d’emploi et activité antitumorale de AZD9291 Ramalingam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8000 43 43

8000: AZD9291, inhibiteur sélectif d’EGFR, en traitement de 1e ligne des CBNPC avancés avec mutation de EGFR: résultats de la cohorte d’extension d’une étude de phase I – Ramalingam SS et al Résultats AZD9291 a montré une activité antitumorale avec un taux de réponse objective de 73% Au moment du gel de base: 81% des patients étaient en vie et sans progression à 9 mois La plus longue durée de réponse est en cours à 13,8 mois Des EIs de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 15% des patients (80 mg, 10%; 160 mg, 20%) Conclusion AZD9291 a montré une activité antitumorale prometteuse avec un profil de tolérance acceptable en traitement de 1e ligne des patients avec CBNPC avancé, muté EGFR Meilleure réponse globale 80 mg (n=30) 160 mg Total (n=60) Taux de réponse objective* % (IC95) 63 (44 – 80) 83 (65 – 94) 73 (60 – 84) Taux de contrôle de la maladie, % (IC95) 93 (78 – 99) 100 (88 – 100) 95 (89 – 100) Meilleure réponse, n Réponse complète* Réponse partielle* Maladie stable Progression 19 9 2 1 24 5 43 14 *Réponses confirmées seulement Ramalingam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8000

8001: Efficacité du rociletinib (CO-1686) chez des patients avec CBNPC et mutation T790M identifiée par génotypage plasmatique – Sequist LV et al Objectifs Rapporter les données d’une étude de phase I/II sur la tolérance et l’efficacité du rociletinib, un ITK oral ciblant EGFR, dans un sous-groupe de patients avec CBNPC, porteurs de la mutation de résistance T790M, détectée par génotypage du plasma Méthodologie Etude de phase I (escalade de dose) / II (extension) (TIGER-X) ayant enrôlé 456 patients avec CBNPC muté EGFR, traités par rociletinib 500−1000 mg 2x/j Pour la phase II, les patients devaient avoir une biopsie positive pour la mutation T790M par génotypage centralisé de la tumeur et progresser sous traitement anti EGFR Le statut EGFR du plasma était déterminé par BEAMing (Sysmex), un test quantitatif utilisant la PCR par émulsion, puis cytométrie en flux Les critères d’évaluation étaient la tolérance, le taux de réponse objective et le profil pharmacocinétique Résultats 456 patients ont reçu le rociletinib et ont été inclus dans l’analyse de tolérance 243 et 147 patients étaient T790M+ selon le génotypage tissulaire centralisé et l’examen du plasma respectivement, et ont été inclus dans l’analyse d’efficacité Sequist et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8001 45 45

8001: Efficacité du rociletinib (CO-1686) chez des patients avec CBNPC et mutation T790M identifiée par génotypage plasmatique – Sequist LV et al Résultats Des taux de réponse objective similaires (53%) ont été observés pour la mutation T790M détectée dans les tissus ou dans le plasma, mais tous les patients progressant sous ITK de 1e ligne ne sont pas candidats à une rebiopsie tissulaire Chez les patients sans mutation T790M (confirmation centralisée) le taux de réponse objective était de 37%. Les raisons possibles de cette activité peuvent être: l’hétérogénéité tissulaire, la sensibilité du test, l’activité IGF1-R/IR ou un effet du retraitement par ITK (86% des patients étaient directement sevrés des ITK) Taux de réponse objective, % (n/N) T790M plasmatique + - Total T790M tissulaire 55% (72/130) 43% (13/30) 53% (85/160) 35% (6/17) 27% (3/11) 32% (9/28) 53% (78/147) 39% (16/41) Sequist et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8001 46 46

8001: Efficacité du rociletinib (CO-1686) chez des patients avec CBNPC et mutation T790M identifiée par génotypage plasmatique – Sequist LV et al Résultats Le rociletinib 500 mg 2x/j (dose recommandée) a permis d’obtenir un taux de réponse objective de 60% et un TCM de 90% chez les patients avec tumeur T790M + La médiane de SSP est estimée à 8,0 mois chez tous les patients avec T790M + et à 10,3 mois chez ceux qui n’avaient pas de métastases cérébrales à l’inclusion La détection plasmatique de la mutation T790M était aussi sensible que le test tissulaire Des hyperglycémies de grade 3 sont survenues chez 17% des patients recevant le rociletinib 500 mg 2x/j Des EIs liés au traitement ont conduit à l’arrêt du médicament chez 2,5% des patients recevant le rociletinib 500 mg 2x/j Conclusions Le rociletinib a montré des réponses durables et une bonne tolérance chez les patients avec CBNPC muté EGFR et mutation T790M progressant sous ITK Le génotypage plasmatique par BEAMing pourrait être une méthode complémentaire pour sélectionner les patients 500 mg 625 mg 750 mg 1000 mg Total N 48 114 77 4 243 TRO, % 60 54 46 75 53 TCM, % 90 84 82 100 85 TRO: taux de réponse objective TCM: taux de contrôle de la maladie: RC+RP+MS Sequist et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8001 47 47

8038: Utilisation du statut tabagique pour prédire la sensibilité à l’inhibiteur de PARP veliparib chez les patients avec CBNPC avancé – Ramalingam SS et al Objectifs Etudier l’effet du statut tabagique sur la réponse au veliparib chez les patients avec CBNPC Méthodologie Etude de phase II dans laquelle les patients avec CBNPC avancé / métastatique, naïfs de traitement, ont été randomisés entre veliparib 120 mg 2x/j ou placebo + carboplatine / paclitaxel (CP). Le tabagisme récent était déterminé par les taux plasmatiques de cotinine Résultats Au total, 158 patients ont été enrôlés (hommes 68%, carcinome épidermoïde 48%, fumeurs 60%, ex-fumeurs 27% et aucun antécédent de tabagisme 13%) Pas de différence significative entre les paramètres PK du veliparib en fonction des taux de cotinine Les EIs les plus fréquents (survenant chez > 30% des patients dans l’un ou l’autre groupe) étaient l’alopécie (39% veliparib + CP; 42% CP), l’anémie (31%; 40%) et la neutropénie (36%; 29%) Chez les fumeurs actuels, les effets de grade 3/4 étaient plus élevées sous veliparib + CP que sous CP (66 vs. 40%; p=0,026); les EIs et EIGs de tous grades étaient similaires dans les 2 groupes La SG chez les fumeurs actuels était de 12,5 vs. 5,4 mois pour veliparib + CP vs. CP (HR 0,43 [IC95 0,26 – 0,70]) et elle était de 11,7 vs. 5,7 mois (HR 0,52 [IC95 0,29 – 0,92]) chez les patients avec des taux élevés de cotinine Conclusion Dans le CBNPC avancé, le statut tabagique prédit l’efficacité du veliparib Ramalingam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8038

8041: Etude de phase 3 randomisée comparant pemetrexed plus cisplatine en 1e ligne suivi par gefitinib en maintenance (PC/G) avec gefitinib en monothérapie (G) chez des patients d’extrême orient avec CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique: résultats définitifs de survie – Yang JC et al Objectifs Evaluer la survie chez des patients avec CNPC avancé, chimionaïfs, recevant pemetrexed + cisplatine puis gefitinib en maintenance (PC/G) ou gefitinib en monothérapie (G) Méthodologie Etude randomisée ouverte multicentrique, ayant inclus des patients asiatiques avec CBNPC non épidermoïde avancé (ECOG 0/1) n’ayant jamais ou peu fumé Résultats Au total, 236 patients ont été randomisés 1:1 dans les 2 groupes La SG médiane était similaire dans les 2 groupes (26,9 vs. 27,9 mois PC/G vs. G) Chez les patients avec mutation EGFR, la SG était plus courte sous PC/G que sous G (32,4 vs. 45,7 mois); chez les patients sans mutation EGFR, la SG était plus longue sous PC/G que sous G (28,4 vs. 8,9 mois) Par rapport au groupe G, plus de patients du groupe PC/G ont rapporté ≥1 EI de grade 3/4 potentiellement lié au traitement Conclusions La SG n’était pas significativement différente entre les groupes PC/G et G Dans le sous-groupe avec mutation EGFR, la SG était plus longue avec la monothérapie gefinitib; inversement, elle était plus longue sous PC/G dans le sous-groupe non muté Cette étude confirme que dans le CBNPC avancé, les patients avec tumeurs EGFR wild-type ne bénéficient pas d’un traitement de 1e ligne par un inhibiteur de EGFR par rapport à la chimiothérapie Yang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8041

CBNPC avancés Stades III et IV non éligibles au traitement radical Lignes ultérieures

LBA109: Etude randomisée de phase III (CheckMate 057) du nivolumab (NIVO) versus docétaxel (DOC) dans les CBNPC non épidermoïdes avancés – Paz-Ares L et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance du nivolumab vs. docétaxel chez les patients avec CBNPC non épidermoïde (ne) avancé après échec d’une bichimiothérapie à base de platine Critères d’inclusion CBNPC-ne stade IIIB/IV Echantillons tumoraux prélevés avant traitement pour étude de PD-L1 ECOG 0–1 Echec d’une bichimiothérapie à base de platine (n=582) Nivolumab 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines (n=292) Prog ou toxicité Stratification Traitement de maintenance antérieur Ligne de traitement (2e vs. 3e) R Docétaxel 75 mg/m2 IV toutes les 3 semaines (n=290) Prog ou toxicité Critère principal SG Critères secondaires Taux de réponse objective, SSP, tolérance, efficacité selon l’expression de PD-L1, qualité de vie Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA109 51 51

LBA109: Etude randomisée de phase III (CheckMate 057) du nivolumab (NIVO) versus docétaxel (DOC) dans les CBNPC non épidermoïdes avancés – Paz-Ares L et al Résultats Le traitement par nivolumab était associé à une réduction du risque de mortalité de 27% SG 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Nivolumab (n=292) Docétaxel (n=290) SG médiane, mois 12,2 9,4 HR 0,73 (IC96 0,59 – 0,89); p=0,0015 SG à 1 an=51% S (%) SG à 1 an=39% Nivolumab Docétaxel 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Patients Temps (mois) Nivolumab Docétaxel 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 Les symboles représentent les observations censurées Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA109 52 52

LBA109: Etude randomisée de phase III (CheckMate 057) du nivolumab (NIVO) versus docétaxel (DOC) dans les CBNPC non épidermoïdes avancés – Paz-Ares L et al Résultats Les patients avec tumeurs exprimant PD-L1 ont plus bénéficié du nivolumab que ceux sans expression de PD-L1 Conclusion Le nivolumab a permis d’améliorer la survie par rapport au docétaxel chez des patients avec CBNPC avancé prétraités, son efficacité étant corrélée avec le niveau d’expression de PD-L1 Niveau d’expression de PD-L1 Nivolumab (n) Docétaxel HR non stratifié (IC95) p* SG ≥1% 123 0,59 (0,43 – 0,82) 0,0646 <1% 108 101 0,90 (0,66 – 1,24) ≥5% 95 86 0,43 (0,30 – 0.63) 0,0004 <5% 136 138 1,01 (0,77 – 1,34) ≥10% 79 0,40 (0,26 – 0,59) 0,0002 <10% 145 1,00 (0,76 – 1,31) Non quantifiable à l’inclusion 61 66 0,91 (0,61 – 1,35) SSP 0,70 (0,53 – 0,94) 0,0227 1,19 (0,88 – 1,61) 0,54 (0,39 – 0,76) <0,0001 1,31 (1,01 – 1,71) 0,52 (0,37 – 0,75) 1,24 (0,96 – 1,61) 1,06 (0,73 – 1,56) Expression de PD-L1 Pas d’expression de PD-L1 PD-L1 non quantifiable *valeur de p de l’interaction étudiée par modèle de Cox intégrant le traitement, l’expression de PD-L1 et l’interaction entre traitement et expression de PD-L1 0,25 0,5 1,0 2,0 Nivolumab Docétaxel Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA109 53 53

3014: Etude de phase Ib évaluant le MEDI4736, anticorps anti PD-L1 en association avec le tremelimumab, anticorps anti CTLA-4 chez des patients avec CBNPC avancé – Antonia SJ et al Objectifs Evaluer l’activité antitumorale et la tolérance de l’association MEDI4736 (M) et tremelimumab (T) chez les patients avec CBNPC avancé n’ayant pas répondu ou ayant rechuté après toute ligne de traitement Méthodologie Etude de phase 1b, ouverte, d’escalade de dose chez des patients avec CBNPC avancé Traitement par M (3, 10, 15, ou 20 mg/kg / 28 jours ou 10 mg/kg / 14 jours) et T (1, 3, ou 10 mg/kg / 28 jours pour 6 doses puis toutes les 12 semaines pour 12 doses) administrés pendant 12 mois Résultats N (%) M3/28j T1 n=3 M10/28j T1 n=3 M15/28j T1 n=18 M20/28j T1 n=18 M10/14j T1 n=17 M10/28j T3 n=3 M15/28j T3 n=14 M20/28j T3 n=6 M10/14j T3 n=11 M15/28j T10 n=9 Tous patients n=102 Tous EIs 3 (100) 17 (94) 14 (78) 15 (88) 14 (100) 6 (100) 11 (100) 9 (100) 95 (93) Tous EIs G3/G4 0 (0) 2 (67) 11 (61) 8 (44) 6 (35) 10 (71) 7 (64) 8 (89) 61 (60) Tous décès 1 (33) 3 (17) 2 (11) 2 (12) 3 (21) 2 (33) 1 (9) 1 (11) 15 (15)* EIGs 7 (39) 4 (24) 5 (45) 56 (55) EI provoquant AE 4 (22) 1 (6) 5 (36) 4 (67) 3 (27) 4 (44) 27 (26) EI lié au Tx 9 (50) 12 (71) 12 (86) 5 (83) 10 (91) 74 (73) EI G3/G4 lié au Tx 3 (18) 6 (43) 7 (78) 41 (40) Décès liés au Tx 1 (33)† 1 (17)‡ 2 (2) EIGs liés au Tx 4 (36) 34 (33) EI lié au Tx provoquant AE 4 (29) 3 (50) 20 (20) *Décès excluant la progression de la maladie: 8%; †Décès lié au Tx du à une polymyosite (complication d’une myasthénie liée au Tx); ‡Décès lié au Tx du à un trouble neuromusculaire. Cadre rouge: dose sélectionnée pour la phase 3 G, grade; AE: arrêt de l’étude; Tx: traitement Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 3014 54 54

3014: Etude de phase Ib évaluant le MEDI4736, anticorps anti PD-L1 en association avec le tremelimumab, anticorps anti CTLA-4 chez des patients avec CBNPC avancé – Antonia SJ et al Résultats Fréquence des EIs plus faible dans les cohortes T1 et, en général, augmentation en cas d’augmentation des doses > T1 EIs liés au traitement dans toutes les cohortes EIs de grade 3/4 chez 40% des patients (le plus souvent colite, diarrhée, élévation de la lipase et des enzymes hépatiques) 31% des patients ont pris des corticostéroïdes et 20% ont arrêté le traitement EIs liés au traitement chez les patients traités par M20 / 28 j et T1 EIs de grade 3/4 chez 22% des patients (les plus fréquents: diarrhée, prurit, rash et élévation AST/ALTs) 17% des patients ont pris des corticostéroïdes et 6% ont arrêté le traitement Activité clinique chez les patients avec tumeurs PD-L1 + dans les cohortes T1: TRO de 33% (IC95 13 – 59) TCM à ≥ 16 semaines de 44% (IC95 14 – 79) Activité clinique chez les patients avec tumeurs PD-L1 - dans les cohortes T1: TRO de 38% (IC95 14 – 68) TCM à ≥ 16 semaines de 62% (IC95 32 – 86) Conclusions L’association de M + T présente un profil de tolérance acceptable et a montré une activité clinique, même dans les maladies PD-L1 - La dose M20 / 28 jours + T1 a été sélectionnée pour les études de phase 3 AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 3014

Variation du diamètre des lésions cibles par rapport à l’inclusion, % 3047: Résultats d’une étude de phase I d’innocuité et tolérance de MEDI4736, anticorps humanisé IgG1 anti PD-L1 associé au gefitinib chez des patients avec CBNPC – Creelan BC et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance de MEDI4736, un anticorps IgG1 monoclonal humanisé anti PD-L1 associé au gefitinib (G) chez des patients avec CBNPC Méthodologie Etude de phase 1, d’escalade de dose (n=10) puis extension (n=15) Phase d’extension réalisée chez des patients naïfs de traitement par ITK avec CBNPC muté EGFR Bras 1: MEDI4736 10 mg/kg/14 j plus G 250 mg 1x/j Bras 2: G 250mg 1x/j pendant 4 semaines suivi de MEDI4736 10 mg/kg/14j + G 250 mg 1x/j Résultats Tous les patients dans la phase d’escalade de dose ont eu une réduction tumorale Conclusions Le MEDI4736 en association au gefitinib a une tolérance acceptable et a permis une réduction tumorale avec des signes précoce d’activité chez les patients mutés EGFR naïfs de traitement par ITK 70 Cohorte A* (n=3) Cohorte B† (n=6) 60 50 40 30 Variation du diamètre des lésions cibles par rapport à l’inclusion, % 20 10 x x –10 –20 –30 –40 –50 8 16 24 32 40 48 Time (weeks) *Cohorte A: G 250 mg 1x/j + MEDI4736 3 mg/kg/14j; †Cohorte B: G 250 mg 1x/j + MEDI4736 10 mg/kg/14j Creelan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 3047 56 56

8002: Afatinib (A) vs erlotinib (E) en traitement de 2e ligne de patients avec carcinome épidermoïde bronchique avancé après chimiothérapie à base de platine: analyse de la survie globale de l’étude de phase III LUX-Lung 8 (LL8) – Soria J et al Objectifs Comparer l’efficacité et la tolérance de l’afatinib, inhibiteur irréversible de la famille ErbB et de l’erlotinib, ITK réversible de EGFR chez des patients avec carcinome épidermoïde bronchique (CE) Critères d’inclusion CE de stade IIIB/IV Progression après ≥ 4 cycles d’une chimiothérapie de 1e ligne à base de platine ECOG 0−1 Pas d’atteinte organique (n=795) Afatinib 40 mg/j* (n=398) Prog R Stratification Origine ethnique (extrême orient vs. autres) Erlotinib 150 mg/j$ (n=397) Prog Critère principal SSP avec évaluation tumorale aux semaines 8, 12, 16 puis / 8 semaines Critères secondaires SG, TRO, TCM, réduction tumorale, résultats déclarés par les patients (PRO), tolérance *Augmentation de la dose à 50 mg autorisée et réduction possible à 30 ou 20 mg; $Réduction de dose autorisée à 100 ou 50 mg Soria et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8002 57 57

8002: Afatinib (A) vs erlotinib (E) en traitement de 2e ligne de patients avec carcinome épidermoïde bronchique avancé après chimiothérapie à base de platine: analyse de la survie globale de l’étude de phase III LUX-Lung 8 (LL8) – Soria J et al Résultats La SG était significativement plus élevée avec l’afatinib qu’avec l’erlotinib (HR 0,81 [IC95 0,69 – 0,95]; p=0,008) 1,0 Afatinib n=398 Ertlotinib n=397 SG médiane, mois (IC95) 7,9 (7,2 – 8,7) 6,8 (5,9 – 7,8) HR (IC95) 0,81 (0,69 – 0,95) p 0,0077 0,8 0,6 SG estimée 36,4% 0,4 22,0% 28,2% 0,2 14,4% 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Temps (mois) Patients Afatinib Erlotinib 398 397 316 305 249 210 170 150 124 94 82 54 47 30 28 11 10 4 4 2 Suivi médian: 18,4 mois Soria et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8002

8002: Afatinib (A) vs erlotinib (E) en traitement de 2e ligne de patients avec carcinome épidermoïde bronchique avancé après chimiothérapie à base de platine: analyse de la survie globale de l’étude de phase III LUX-Lung 8 (LL8) – Soria J et al Résultats L’afatinib a donné des résultats significativement meilleurs que l’erlotinib pour tous les critères: SSP (médiane 2,6 vs. 1,9 mois; HR 0,81 [IC95 0,69 – 0,96]; p=0,010) TRO (5,5 vs. 2,8%; p=0,055) TCM (50,5 vs. 39,5%; p=0,002) La duré de réponse était de 7,29 mois pour l’afatinib et 3,71 mois pour l’erlotinib Sous afatinib, plus de patients ont constaté une amélioration de leur état de santé global / qualité de vie (35,7 vs. 28,3%; p=0,04) avec une amélioration des symptômes de toux (43,4 vs. 35,2%; p=0,03) et de dyspnée (51,3 vs. 44,1%; p=0,06) Il n’y avait pas de différence pour la fréquence des EIs de grade 3/4 entre l’afatinib et l’erlotonib (57,1 et 57,4% respectivement) Les taux d’EIGs (44,1% pour les 2) et d’évènement fatal lié au traitement (1,5 et 1,3% pour afatinib vs. erlotinib) étaient similaires dans les 2 groupes Conclusion L’afatinib a démontré une réduction significative du risque de décès et de progression de la maladie (amélioration de la SG, SSP et TCM) comparativement à l’erlotinib en traitement de 2e ligne des carcinomes épidermoïdes bronchiques avancés, avec un profil de tolérance acceptable Soria et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8002

8003: Cabozantinib (C), erlotinib (E) ou association E + C en traitement de 2e ou 3e ligne de patients avec CBNPC non muté EGFR: étude randomisée de phase 2 de l’ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1512) – Neal JW et al Objectifs Comparer le cabozantinib ou l’erlotinib en monothérapie avec la combinaison C + E chez des patients avec CBNPC sans mutation EGFR Méthodologie Etude randomisée de phase II ayant inclus 113 patients avec CBNPC non épidermoïde métastatique préalablement traités par chimiothérapie (jusqu’à 2 lignes) sans erlotinib Les patients ont reçu erlotinib 150 mg/j (n=38), cabozantinib 60 mg/j (n=39) ou l’association de erlotinib 150 mg/j + cabozantinib 40 mg/j (n=36). Les patients progressant sous l’une ou l’autre monothérapie pouvaient choisir de continuer par le traitement combiné Critère principal: SSP; critères secondaires: SG, TRO et tolérance Résultats Amélioration de la SSP avec le cabozantinib monothérapie (4,2 mois; HR 0,38 [IC80 0,27 – 0,55]; p=0,0004) et avec C + E (4,7 mois, HR 0,35 [0,23 – 0,52]; p=0,0005) par rapport à l’erlotinib seul (1,9 mois) Amélioration significative de la SG dans les 2 bras cabozantinib (p≤0,03) Globalement, les patients recevant le cabozantinib ont eu plus de toxicités Conclusion Le cabozantinib seul ou en association avec l’erlotinib a amélioré significativement la SSP et la SG par rapport à l’erlotinib seul chez des patients avec CBNPC non muté EGFR en 2e ou 3e ligne de traitement, mais au prix d’une toxicité plus élevée Neal et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8003 60 60

MSS (dexamethasone) + ICT Gy/5f 8005: Irradiation cérébrale totale des métastases cérébrales de CBNPC: résultats de qualité de vie et de survie globale de l’étude randomisée anglaise QUARTZ du Medical Research Council (ISRCTN 3826061) – Mulvenna PM et al Objectifs Evaluer si l’irradiation cérébrale totale (ICT) améliore la qualité de vie ou la survie par rapport aux meilleurs soins de support (MSS) chez les patients avec CBNPC et métastases cérébrales Etude de non infériorité MSS (dexamethasone) + ICT Gy/5f (n=269) Critères d’inclusion CBNPC Métastases cérébrales non résécables Non éligibles à la radiothérapie stérotaxique (n=538) Prog R MSS (dexamethasone) (n=269) Prog Critère principal QALYs générés par la SG et les questionnaires EQ-5D hebdomadaires Critères secondaires SG, symptômes, statut de performance de Karnofski Mulvenna et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8005 61 61

Délai après randomisation (semaines) 8005: Irradiation cérébrale totale des métastases cérébrales de CBNPC: résultats de qualité de vie et de survie globale de l’étude randomisée anglaise QUARTZ du Medical Research Council (ISRCTN 3826061) – Mulvenna PM et al Résultats Pas de différence significative de SG entre les 2 groupes Le nombre de QALYs était également similaire entre les 2 groupes de traitement (43,3 vs. 41,4 jours pour MSS + ICT et MSS seuls respectivement Conclusion L’irradiation cérébrale totale n’a pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire significatif chez les patients de l’étude QUARTZ avec CBNPC et métastases cérébrales Survie globale (tous patients) 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 % survie 8 16 24 32 40 48 56 Délai après randomisation (semaines) 269 269 144 141 65 64 32 32 17 16 11 11 9 8 5 5 Patients MSS + ICT MSS seuls MSS + ICT MSS seuls SG médiane (IC95), semaines MSS + ICT: 9,3 (7,4 – 10,7) MSS seuls: 8,1 (7,6 – 9,0) HR (IC95): 1,05 (0,89 – 1,26) p=0,52 Mulvenna et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8005

1–3 lignes de traitement dont ≥ 1 chimiothérapie à base de platine 8006: Résultats intermédiaires d’une étude de phase II de l’inhibiteur de BRAF dabrafenib (D) en association avec l’inhibiteur de MEK trametinib (T) chez les patients avec CBNPC métastatique et mutation BRAF V600E – Planchard D et al Objectifs Rapporter les données intermédiaires d’efficacité et tolérance du dabrafenib associé au trametinib chez les patients avec CBNPC métastatique et mutation BRAF V600E Critères d’inclusion CBNPC stade IV Mutation BRAF V600E 1–3 lignes de traitement dont ≥ 1 chimiothérapie à base de platine ECOG 0–2 (n=40) Dabrafenib 150 mg 2x/j + trametinib 2 mg/j (n=40) Analyses intermédiaires de futilité Critère principal TRO (RECIST v1.1) Critères secondaires SSP, TCM, SG, tolérance Planchard et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8006 63 63

8006: Résultats intermédiaires d’une étude de phase II de l’inhibiteur de BRAF dabrafenib (D) en association avec l’inhibiteur de MEK trametinib (T) chez les patients avec CBNPC métastatique et mutation BRAF V600E – Planchard D et al Résultats Données d’efficacité disponibles pour 24 patients et données de tolérance pour 33 TRO de 63% (IC95 40,6 – 81,2) dont 15 patients avec réponse partielle et 6 avec maladie stable Réponses observées dès le 1e scanner (6 semaines) TCM de 88% (IC95 67,6 – 97,3) Les évaluations du comité indépendant de revue des données étaient cohérentes avec celles des investigateurs Les EIs les plus fréquents (survenant chez ≥ 20%) étaient la fièvre, la diarrhée, les nausées, les vomissements, l’anorexie, l’asthénie, la toux, les oedèmes périphériques et les rash Des EIs de grade 3 sont survenus chez 39% des patients, dont fièvre, diarrhée et rash Un patient a eu un EI de grade 4 (hyponatrémie) et 1 patient a eu un EI fatal (épanchement pleural) Des EIs nécessitant une réduction de dose ont été rapportés chez 9 (27%) patients et des EIs provoquant l’arrêt chez 2 (6%) patients Un carcinome épidermoïde cutané et un kératoacanthome ont été rapportés chez 2 patients Conclusion Le dabrafenib associé au trametinib a montré une activité antitumorale précoce et un profil de tolérance acceptable dans les CBNPC avancés avec mutation de BRAF V600E Planchard et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8006

CBNPC stade IV avec réarrangement de RET KPS ≥ 80% Maladie mesurable 8007: Etude de phase II du cabozantinib chez les patients avec cancer bronchique avancé et réarrangement de RET – Drilon AE et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance du cabozantinib, un ITK multi-cibles ayant une activité anti RET, chez les patients avec cancer bronchique et réarrangement de RET Critères d’inclusion CBNPC stade IV avec réarrangement de RET KPS ≥ 80% Maladie mesurable Fonctions rénale, hépatique et hématologique conservées (n=20) Stade 1* Cabozantinib 60 mg/j (n=16) Prog Critère principal TRO (RECIST v1.1) Critères secondaires TRO à S12, SSP, SG, toxicité *Parmi les 16 patients, 1 réponse est requise pour passer au stade 2; le stade 2 inclura 9 patients supplémentaires et il faudra 5 réponses pour remplir le critère principal Drilon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8007 65 65

8007: Etude de phase II du cabozantinib chez les patients avec cancer bronchique avancé et réarrangement de RET – Drilon AE et al Résultats Le cabozantinib a montré une activité sur les cancers du poumon avec réarrangement de RET Les EIs liés au traitement étaient le plus souvent de grade 1/2 mais fréquents; 69% des patients ont du avoir au moins une réduction de dose Le stade 1 de l’étude est terminé et le recrutement est en cours dans le stade 2 Conclusions L’étude est positive pour le critère principal en montrant que le cabozantinib est actif dans les cancers bronchiques avec réarrangement de RET, avec un taux de réponse confirmé de 38% Il est maintenant nécessaire d’évaluer le cabozantinib à plus grande échelle dans cette population Cabozantinib (n=16) TRO, % (IC95) 38 (15 – 65) RP, n (%) Confirmée Non confirmée 7 (44) 6 (38) 1 (6) SSP médiane, mois (IC95) 7 (5 – non atteinte) SG médiane, mois (IC95) 10 (8 – non atteinte) Drilon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8007

CBNPC ALK+ localement avancé ou métastatique 8008: Efficacité et tolérance de l’inhibiteur de ALK alectinib chez les patients avec CBNPC ALK+ qui ont rechuté après crizotinib: une étude de phase 2, ouverte, monobras (NP28673) – Ou SI et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’alectinib, un inhibiteur hautement sélectif de ALK, actif au niveau du système nerveux central (SNC), chez les patients avec CBNPC ALK+ progressant sous crizotinib Critères d’inclusion CBNPC ALK+ localement avancé ou métastatique Absence de réponse ou progression sous crizotinib Age ≥18 ans ECOG 0–2 (n=138) Alectinib 600 mg 2x/j Prog Critère principal SG évaluée par un comité indépendant (RECIST v1.1) Critères secondaires TRO au niveau du SNC, TCM, SSP, tolérance Ou et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8008 67 67

8008: Efficacité et tolérance de l’inhibiteur de ALK alectinib chez les patients avec CBNPC ALK+ qui ont rechuté après crizotinib: une étude de phase 2, ouverte, monobras (NP28673) – Ou SI et al Résultats Taux de réponse de 50,0% (IC95 40,8 – 59,1) dans la population des patients crizotinib- résistants évaluables (n=122) avec une longue durée de réponse (11,2 mois) Dans la population globale des patients crizotinib-resistants, le TCM était de 78,7% (IC95 70,6 – 85,6) et la SSP médiane de 8,9 mois (IC95 5,6 – 11,3) Le TCM chez les patients avec métastases du SNC était excellent (83,3% [IC95 73,6 – 90,6]) avec une durée médiane de réponse de 10,3 mois 27,4% de réponse complète chez tous les patients avec métastases du SNC 43,5% de réponse complète chez les patients avec métastases du SNC non traitées 57,1% de taux de réponse objective chez les patients avec des métastases du SNC mesurables L’alectinib a été bien toléré avec une incidence < 5% d’EIs de grade 3/4; 8% des patients ont arrêté le traitement en raison d’un EI Conclusion L’alectinib a été bien toléré et a permis d’obtenir un taux de réponse élevé avec une excellente activité intracérébrale chez les patients avec CBNPC ALK+ ayant progressé sous crizotinib Ou et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8008

8009: Etude de phase III (CheckMate 017) du nivolumab (anti PD-1) vs docétaxel chez des patients avec CBNPC épidermioïdes avancés ou métastatiques prétraités – Spigel DR et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance du nivolumab, un anticorps humanisé anti-PD-1 vs. docétaxel chez des patients avec CBNPC épidermoïde Critères d’inclusion CBNPC épidermoïde Stade IIIb/IV ECOG 0−1 1 bichimiothérapie à base de platine Echantillons tumoraux pour analyse de PD-L1 (n=272) Nivolumab 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines (n=135) Prog/ toxicité Stratification Région Administration antérieure de paclitaxel R Docetaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n=137) Prog/ toxicité Critère principal SG Critères secondaires TRO, SSP, efficacité selon l’expression de PD-L1, qualité de vie, tolérance Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8009 69 69

8009: Etude de phase III (CheckMate 017) du nivolumab (anti PD-1) vs docétaxel chez des patients avec CBNPC épidermioïdes avancés ou métastatiques prétraités – Spigel DR et al Résultats Le nivolumab a été associé à une réduction de 41% du risque de décès Nivolumab (n=135) Docétaxel (n=137) SG médiane, mois (IC95) 9,2 (7,3 – 13,3) 6,0 (5,1 – 7,3) Evènements 86 113 HR 0,59 (IC95 0,44 – 0,79); p=0,00025 SG 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 SG (%) Survie à 1 an=42% Nivolumab Docétaxel Survie à 1 an=24% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Patients Temps (mois) Nivolumab Docetaxel 135 113 86 69 52 31 15 7 0 137 103 68 45 30 14 7 2 0 Les symboles représentent les observations censurées Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8009

8009: Etude de phase III (CheckMate 017) du nivolumab (anti PD-1) vs docétaxel chez des patients avec CBNPC épidermioïdes avancés ou métastatiques prétraités – Spigel DR et al Résultats Le bénéfice de survie avec le nivolumab était indépendant de l’expression de PD-L1 Conclusion Le nivolumab a été supérieur au docétaxel pour la SG, SSP et TRO chez les patients avec CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique, indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 dans la tumeur Expression de pD-L1 Patients n HR non stratifié (IC95) p* Nivolumab Docetaxel SG ≥1% 63 56 0,69 (0,45 – 1,05) 0,56 <1% 54 52 0,58 (0,37 – 0,92) ≥5% 42 39 0,53 (0,31 – 0,89) 0,47 <5% 75 69 0,70 (0,47 – 1,02) ≥10% 36 33 0,50 (0,28 – 0,89) 0,41 <10% 81 0,70 (0,48 – 1,01) Non quantifiable 18 29 0,39 (0,19 – 0,82) SSP 0,67 (0,44 – 1,01) 0,70 0,66 (0,43 – 1,00) 0,54 (0.32 – 0,90) 0,16 0,75 (0,52 – 1,08) 0,58 (0,33 – 1,02) 0,35 0,70 (0,49 – 0,99) 0,45 (0,23 – 0,89) Expression de PD-L1 Pas d’expression de PD-L1 Non quantifiable 0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 Nivolumab Docétaxel Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8009

8011: Etude de phase 1 du pembrolizumab (MK-3475) plus ipilimumab en traitement de 2e ligne des CBNPC avancés: KEYNOTE-021 cohorte D – Patnaik A et al Objectifs Evaluer dans une étude de phase I la combinaison pembrolizumab + ipilimumab chez des patients avec CBNPC en rechute, quelle que soit l’histologie (résultats intermédiaires) Méthodologie Etude de recherche de dose 3+3 du pembrolizumab (2 et 10 mg/kg) + ipilimumab (0.3, 1 et 3 mg/kg) chez des patients avec CBNPC avancé ou métastatique ayant reçu ≥ 1 ligne de traitement incluant une bichimiothérapie à base de platine Critère principal: incidence des toxicités limitant la dose (DLTs) au cours des 3 premières semaines; critères secondaires: tolérance et TRO Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines Résultats Au 31 mars 2015, 18 patients avaient été inclus: 3 ont reçu pembrolizumab 10 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg, 3 ont reçu pembrolizumab 10 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, et 12 pembrolizumab 2 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg Aucune DLT n’a été rapportée 15 patients ont eu un EI lié au traitement; 2 ont provoqué l’arrêt du traitement (1 pour pembrolizumab 10 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg et 1 pour pembrolizumab 2 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg) Patnaik et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8011

8011: Etude de phase 1 du pembrolizumab (MK-3475) plus ipilimumab en traitement de 2e ligne des CBNPC avancés: KEYNOTE-021 cohorte D – Patnaik A et al Résultats L’association pembrolizumab + ipilimumab a montré une activité anti-tumorale, toutes les réponses étant maintenues à la date de cut-off Conclusions Ces données préliminaires montrent une activité anti-tumorale robuste et durable avec un profil de tolérance acceptable pour l’association pembrolizumab + ipilimumab chez des patients avec CBNPC en rechute, non sélectionnés L’utilisation de doses plus faibles d’ipilimumab ne semble pas avoir d’impact négatif sur l’efficacité Pembro 10 mg/kg + IPI 1 ou 3 mg/kg, (n=6) Pembro 2 mg/kg + IPI 1 mg/kg, (n=12) Total (n=18) TRO, n (%) [IC95] 3 (50) [12 – 88] 4 (33) [10 – 65] 7 (39) [17 – 64] TCM, n (%) [IC95] 6 (100) [54 – 100] 9 (75) [43 – 94] 15 (83) [59 – 96] Meilleure réponse, n (%) RC RP MS ≥ 6 semaines Progression 1 (17) 2 (33) 3 (50) 4 (33) 5 (42) 3 (25) 1 (6) 6 (33) 8 (44) 3 (17) Patnaik et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8011

8013: 1e étude de phase I chez l’homme de EGF816, ITK de 3e génération anti EGFR, dans le CBNPC avancé porteur d’une mutation T790M – Tam DS et al Objectifs Déterminer la dose maximale tolérée, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité anti-tumorale de EGF816 chez des patients avec CBNPC et statut mutationnel T790M déterminé localement ou centralisé Méthodologie Etude multicentrique de phase I/II, ouverte avec escalade de dose sur une durée de 28 jours. Les patients ont commencé le traitement avec EGF816 oral (gélules 75–350 mg; comprimés 150–225 mg) Résultats En février 2015, 61 patients avaient été inclus (53 gélules, 8 comprimés) Des toxicités limitant la dose (DLTs) sont apparures chez 3 patients (rash et insuffisance rénale aiguë) avec des gélules dosées à 225 et 350 mg; la dose maximale tolérée n’a pas été atteinte Les EIs les plus fréquents (> 25%) pouvant être liés au traitement étaient les rash maculo-papulaires (43%), la diarrhée (32%), la sécheresse cutanée (28%), les stomatites (26%) et le prurit (25%); l’EI lié au traitement de grade 3/4 le plus fréquent était les infections (9%) Parmi 42 patients évaluables le TRO était de 60% et le TCM de 93% Le Tmax médian était de 3–6 h; la Cmax et l’AUC(0-τ) augmentaient proportionnellement à la dose en cas de doses répétées; l’état d’équilibre était atteint avant le J15 du cycle 1 Conclusion L’EGF816 possède une activité anti-tumorale à toutes les doses étudiées chez des patients avec CBNPC muté T790M; il a été bien toléré et possède un profil de sécurité acceptable Tam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8013

8018: Activité et tolérance de PF-06463922: données d’une étude d’escalade de dose chez des patients avec CBNPC avancé ALK+ ou ROS1+ – Shaw AT et al Objectifs Déterminer l’activité et la tolérance de PF-06463922, ITK sélectif de ALK/ROS1 à diffusion intra- cérébrale chez les patients avec CBNPC Méthodologie Etude de phase I/II. Inclusion de patients avec CBNPC ALK1 ou ROS1+ avec ou sans métastases cérébrales, naïfs de traitement par ITK ou ayant progressé après traitement par un ou 2 ITK Résultats Au total, 18 patients ALK+ et 4 patients ROS1+ ont reçu le PF-06463922 10–200 mg/j Parmi les 15 patients évaluables 6 ont eu une réponse partielle confirmée ou non, dont 5 avaient reçu 1–2 ITK et avaient progressé sous crizotinib ± ceritinib 5 patients avaient des réponses cérébrales Une hypercholestérolémie et une neuropathie périphérique ont été toutes 2 rapportées chez 23% des patients; l’hypercholestérolémie était l’EI lié au traitement de grade ≥ 3 le plus fréquent L’exposition au PF-06463922 augmentait proportionnellement à la dose; la t1/2 était de 20–28 heures Conclusion Chez ces patients avec CBNPC ALK+/ROS1+, dont la plupart avaient des métastases cérébrales et avaient reçu ≥ 1 ITK antérieur, le PF-06463922 a été bien toléré et a montré une activité clinique Shaw et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8018

8027: Etudes de phase II du nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) chez des patients avec CBNPC épidermoïde ou non épidermoïde avancé – Nishio M et al Objectifs Déterminer l’efficacité et la tolérance du nivolumab chez les patients avec CBNPC épidermoïde (CE) ou non épidermoïde (NE) avancé prétraité Méthodologie Deux études prospectives (ONO-4538-05 et -06) ont enrôlé des patients ≥ 20 ans, ECOG 0–1, CBNPC stade IIIB/IV en rechute et au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine Le nivolumab a été administré à 3 mg/kg IV/14j jusqu’à progression ou toxicité inacceptable Résultats Au total, 111 patients ont été inclus dans les 2 études (épidermoïde 35, hommes 81, ECOG 0/1 n=46/55, âge 31–85 ans) Le TRO et la SSP médiane étaient de 20,0% et 4,2 mois dans les CE, et de 22,4% et 2,8 mois dans les NE Des EIs liés au traitement de grade 3–4 ont été rapportés chez 18 (16.2%) patients; les plus fréquents étaient la lymphopénie (3,6%), l’anorexie, la fatigue et le prurit (0,9% chacun) Conclusion Le nivolumab a démontré une efficacité clinique prometteuse et un profil de toxicité acceptable chez les patients avec CBNPC épidermoïde ou non épidermoïde Nishio et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8027

8028: Résultats d’efficacité et tolérance de l’étude de phase II (FIR) du MPDL3280A (anti-PDL1) chez des patients avec CBNPC selon l’expression de PD-L1 – Spigel DR et al Objectifs Evaluer l’efficacité de l’atezolizumab (MPDL3280A) selon le niveau d’expression de PD-L1 chez des patients avec CBNPC de stade IIIB/IV Méthodologie Etude monobras chez des patients en 1e ligne sans métastases cérébrales (cohorte 1), ou ≥ 2e ligne sans métastases cérébrales (cohorte 2) ou ≥ 2e ligne avec des métastases cérébrales traitées asymptomatiques (cohorte 3); seuls les patients avec des tumeurs PD-L1 TC 2/3 et/ou IC 2/3 ont été inclus L’atezolizumab a été administré à la dose de 1200 mg IV / 21 jours; l’étude de l’expression de PD-L1 était centralisée et réalisée par IHC (anticorps SP142) Résultats Sur les 137 patients évaluables (âge médian 66 ans, hommes 58%) le profil de tolérance était similaire dans les 3 cohortes; des EIs liés au traitement sont survenus chez 68% des patients (fatigue [26%], nausées [15%] et anorexie [14%] étaient les plus fréquents); des EIs liés au traitement de grade 3–4 sont survenus chez 15% des patients; il y a eu un décès toxique (péricardite constrictive) Par rapport à l’ensemble des patients, on a observé une tendance vers des TRO plus élevés chez les patients ayant une expression de PD-L1 TC3 ou IC3; de la même façon, il y avait une tendance vers une SSP plus longue et un taux de SSP à 6 mois plus élevé chez les patients prétraités avec des niveaux d’expression de PD-L1 TC3 ou IC3 Conclusions L’atezolizumab a montré une efficacité chez des patients avec CBNPC naïfs ou prétraités Des TRO plus élevés ont été observés chez les patients avec des niveaux d’expression de PD- L1 élevés (TC3 ou IC3) Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8028

8034: Avelumab (MSB0010718C), anticorps anti-PD-L1 chez les patients avec CBNPC avancé: phase d’extension ouverte d’une étude de phase 1b, chez des patients progressant après chimiothérapie à base de platine – Gulley JL et al Objectifs Déterminer l’efficacité et la tolérance de l’avelumab chez des patients avec CBNPC avancé ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine Méthodologie Phase d’extension en ouvert d’une étude de phase Ib. Traitement par avelumab 10 mg/kg IV / 14 jours jusqu’à progression, toxicité ou sortie d’étude Evaluation tumorale toutes les 6 semaines (RECIST 1.1) Résultats Au total, 184 patients ont été traités par avelumab (âge médian 65 ans, adénocarcinome 62%, carcinome épidermoïde 29%, autres 9%) Des EIs liés au traitement ont été rapportés chez 142 patients (77,2%) Fatigue, réactions liées à la perfusion, nausées, frissons, anorexie, diarrhée et hypothyroïdie étaient les EIs les plus fréquents (≥ 5% des patients) Des EIs de grade ≥ 3 sont survenus chez 23 patients (12,5%) Une réponse objective a été observée chez 25 patients (13,6%; 1 RC et 24 RP); la SSP médiane était de 11,6 semaines; le TRO était plus élevé chez les patients PD-L1+ (15,6%) que PD-L1- (10,0%). La SSP médiane chez les patients PD-L1+ était de 12,0 semaines vs. 5,9 chez les patients PD-L1- Conclusion L’avelumab présente un profil de tolérance acceptable chez les patients avec CBNPC prétraité; son activité semble plus élevée chez les patients PD-L1+ Gulley et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8034

8042: Administration intercalée et en maintenance du gefitinib plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule chez des patients avec CBNPC avancé sélectionnés: une étude de phase 3 multicentrique, ouverte, randomisée (ISCAN, CTONG-1102) – Lu S et al Objectifs Comparer les résultats cliniques du gefitinib intercalé et en maintenance associé à une chimiothérapie avec la chimiothérapie seule chez des patients avec CBNPC avancé Méthodologie Etude de phase III randomisée ouverte, réalisée dans 14 centres en Chine Des patients avec adénocarcinome bronchique de stade IIIB ou IV, non fumeurs (statut mutationnel EGFR inconnu) ont reçu 2 cycles de gemcitabine 1250 mg/m2 + carboplatine AUC5 (GC); ceux qui avaient une maladie stable ont ensuite été randomisés entre des cycles de 4 semaines de GC plus gefitinib 250 mg/j J15–25 (GC + gefitinib) ou des cycles de 4 semaines de GC seul jusqu’à progression ou toxicité inacceptable Critère principal: SSP Résultats Au total, 219 patients ont été randomisés: 109 pour GC + gefitinib et 110 pour GC La SSP médiane était significativement plus longue chez les patients traités par GC + gefitinib que pour ceux sous GC seul (10,0 vs. 4,4 mois; HR 0,48 [IC95 0,35 – 0,65]; p<0,0001) Le TRO était significaitvement plus élevé avec GC + gefitinib qu’avec GC seul (16,0 vs. 1,0%; odds ratio 18,0 [IC95 2,33 – 139,57]; p=0,0056) Conclusion La SSP a été significativement améliorée par GC + gefitinib par rapport à GC seul chez des patients chinois non fumeurs avec adénocarcinome bronchique avancé dont le statut mutationnel EGFR était inconnu Lu et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8042

8049: Etude randomisée de phase III erlotinib vs 8049: Etude randomisée de phase III erlotinib vs. docétaxel chez des patients avec CBNPC épidermoïde avancé, en échec après une 1e ligne de bichimiothérapie à base de platine, stratifiés selon le test VeriStrat (bon vs mauvais): étude EMPHASIS de l’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Peters S et al Objectifs Evaluer la valeur prédictive potentielle du test sérique protéomique VeriStrat (VS) pour la survie des patients avec CBNPC épidermoïde (CBNPCe) recevant de l’erlotinib ou du docétaxel en 2e ligne Méthodologie EMPHASIS était une étude multicentrique de phase III qui a randomisé des patients avec CBNPCe avancé entre erlotinib oral 150 mg/j ou docétaxel 75 mg/m2 IV J1/21 jours Résultats L’essai a été interrompu prématurément à cause des difficultés de recrutement; 80 patients ont été randomisés (« bon » VS 72,5%, âge médian 69 ans, hommes 83%, fumeurs 94%) Tous les patients ont cessé le traitement (délai médian à échec thérapeutique 2,1 mois); 73 progressions ont été observées (SSP médiane 2,7 mois) et il y a eu 56 décès La SSP médiane pour les « bons » VS était de 4,1 vs. 1,6 mois pour docétaxel vs. erlotinib; pour les « mauvais » VS, elle était de 1,9 vs. 2,1 mois, respectivement La SG médiane pour les « bons » VS était de 7,8 vs. 8,4 mois pour docétaxel vs. erlotinib; pour les « mauvais » VS, elle était de 4,4 vs. 5,2 mois, respectivement Conclusion La stratification sur le test VS n’a pas permis de prédire la réponse au docétaxel ou à l’erlotinib chez les patients avec CBNPCe avancé mais l’étude peut avoir manqué de puissance en raison de son arrêt prématuré Peters et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8049

Autres pathologies CBPC et mésothéliome

7502: Résultats préliminaires de tolérance et efficacité du pembrolizumab (MK-3475) chez des patients avec CBPC étendu: étude KEYNOTE-028 – Ott PA et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab, un Ac monoclonal anti-PD-1 chez des patients avec CBPC PD-L1+ Critères d’inclusion CBPC Positivité PD-L1* Echec du traitement standard ≥1 lésion mesurable ECOG 0 or 1 Absence de maladie autoimmune ou de maladie interstitielle pulmonaire (n=20) RC, RP ou MS Traitement 24 mois ou jusqu’à progression ou toxicité Pembrolizumab 10 mg/kg/14j Progression ou toxicité Arrêt du pembrolizumab Evaluation de la réponse Critères principaux TRO (RECIST v1.1), tolérance Critères secondaires SSP, SG, durée de réponse *Définie par une expression membranaire de PD-L1dans ≥1% des cellules tumorales ou bandes positives dans le stroma; †Toutes les 8 semaines pendant les 6 premiers mois; toutes les 12 semaines ensuite Ott et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7502 82 82

7502: Résultats préliminaires de tolérance et efficacité du pembrolizumab (MK-3475) chez des patients avec CBPC étendu: étude KEYNOTE-028 – Ott PA et al Résultats Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale prometteuse Pas de toxicité inattendue Les EIs les plus fréquents (≥ 2% des patients) étaient les arthralgies et l’asthénie (15% des patients) suivis par les nausées et les rash (10%) Un décès toxique a été rapporté (colite) ainsi qu’un arrêt de traitement pour toxicité (thyroïdite autoimmune de grade 2) Conclusions Le pembrolizumab a été bien toléré en général et a montré une activité anti-tumorale prometteuse chez des patients avec CBPC PD-L1+ Meilleure réponse n % IC95 TRO* 7 35 15 − 59 Réponse complète 0 − 17 Réponse partielle Maladie stable 1 5 0 − 25 Progression 9 45 23 − 69 Absence d’évaluation 3 15 3 – 38 *Réponses confirmées et non confirmées; inclut les patients décédés ou qui ont arrêté l’étude pour progression clinique avant la 1e évaluation par imagerie Ott et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7502

7503: Etude de phase I/II du nivolumab avec ou sans ipilimumab pour le traitement du CBPC en rechute: CA209-032 – Antonia SJ et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance du nivolumab, anticorps IgG4 inhibiteur du checkpoint immunitaire PD-1, avec ou sans ipilimumab, anti CTLA-4, chez des patients avec CBPC, prétraités Nivolumab 3 mg/kg IV / 14 jours (n=40) Critères d’inclusion CBPC Maladie progressive ≥1 ligne antérieure incluant une chimiothérapie de 1e ligne à base de platine Pas de sélection sur l’expression de PD-L1 (n=128) Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg IV / 21j pour 4 cycles (n=3) Nivolumab 3 mg/kg IV / 14j Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg IV /21j pour 4 cycles (n=47) Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg IV /21j pour 4 cycles (n=38) Critère principal TRO (RECIST v1.1) Critères secondaires Tolérance, SSP, SG, analyse des biomarqueurs Données de cette cohorte non présentées Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7503 84 84

Nivolumab + Ipilimumab 7503: Etude de phase I/II du nivolumab avec ou sans ipilimumab pour le traitement du CBPC en rechute: CA209-032 – Antonia SJ et al Résultats Les réponses cliniques étaient indépendantes de l’expression de PD-L1 Conclusions Le nivolumab seul ou en association à l’ipilimumab a montré une activité et des réponses durables chez les patients avec CBPC en progression Le nivolumab seul ou en association à l’ipilimumab a un profil de tolérance acceptable Ces schémas thérapeutiques seront explorés dans de nouvelles études chez les patients avec CBPC 150 125 100 75 50 25 –25 –50 –75 –100 Nivolumab 150 125 100 75 50 25 –25 –50 –75 –100 Nivolumab + Ipilimumab <1% PD-L1 ≥1% PD-L1 Non évaluable Réponses confirmées Meilleure réduction des lésions cibles par rapport à l’inclusion (%) Echantillons évaluables (40 / 96) Niveau d’expression de PD-L1, n (%) <1% ≥1% Nivolumab (n=22) 15 (68) 7 (32) Nivolumab + ipilimumab (n=18) 12 (67) 6 (33) Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7503

7504: Résultats d’une étude randomisée comparant carboplatine et étoposide avec et sans palifosfamide (Pa) dans le CBPC étendu: l’étude MATISSE – Jalal SI et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance du carboplatine + étoposide, traitement standard de 1e ligne, seul ou en association au palifosfamide chez des patients avec CBPC de stade étendu (CBPC-SE) Carboplatine 5 mg/mL/min* J1 + étoposide 100 mg/m2/j J1–3 / 21j, 4–6 cycles (n=94) Prog Critères d’inclusion CBPC-SE Chimionaïfs ECOG 0–2 Pas de dysfonction d’organe (n=188) Stratification Age Sexe ECOG (0–1 vs. 2) R Palifosfamide 130 mg/m2/j + étoposide 100 mg/m2/j tous 2 à J1–3 + carboplatine 4 mg/mL/min* J1 /21j 4–6 cycles (n=94) Prog Critère principal SG Critères secondaires amendés EIGs *Aire sous la courbe Jalal et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7504 86 86

7504: Résultats d’une étude randomisée comparant carboplatine et étoposide avec et sans palifosfamide (Pa) dans le CBPC étendu: l’étude MATISSE – Jalal SI et al Résultats L’étude MATISSE a été interrompue prématurément à la suite des résultats négatifs de l’étude de phase 3 PICASSO évaluant l’association palifosfamide + doxorubicine dans le sarcome La SG n’a pas été améliorée significativement par le palifosfamide La toxicité était similaire dans les 2 bras; des EIGs liés au traitement ont été observés chez 28,3% des patients recevant carboplatine/étoposide + palifosfamide et 25,5% de ceux recevant carboplatine/étoposide seul Conclusions L’association du palifosfamide au carboplatine/étoposide a échoué à démontrer une amélioration de la survie chez les patients avec CBPC-SE 94 80 54 29 17 7 1 0 94 88 63 44 21 9 2 0 Patients PaCE CE 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Survie Mois 0 4 8 12 16 20 24 28 CE: 10,37 mois (IC95 8,7 – 13,4) PaCE: 10,03 mois (IC95 7,7 – 10,5) p=0,096 SG Jalal et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7504

7568: Irradiation cérébrale prophylactique et radiothérapie thoracique de consolidation dans les CBPC de stade étendu: revue systématique et méta-analyse – Soon YY et al Objectifs Evaluer les bénéfices et la toxicité de l’irradiation cérébrale prophylactique (ICP) et de la radiothérapie thoracique de consolidation (RTC) dans le CBPC de stade étendu Méthodologie Revue systématique des bases de données MEDLINE, CENTRAL (depuis le début jusqu’à novembre 2014) et des actes de congrès (de 2009 à novembre 2014) pour identifier les études Critère principal: SG; critères secondaires: SSP, absence de métastases cérébrales et toxicité La méthode GRADE a été utilisée pour évaluer la qualité de la preuve Une méta-analyse a été réalisée à partir des études à faible risque de biais méthodologiques Résultats ICP 5 études (2 essais randomisés contrôlés (RCTs), 3 non-RCTs) incluant 2 192 patients Les 2 RCTs étaient à faible risque de biais méthodologiques RTC 5 études (4 RCTs, 1 non-RCT) incluant 782 patients 2 RCTs étaient à faible risque de biais méthodologiques Soon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7568

7568: Irradiation cérébrale prophylactique et radiothérapie thoracique de consolidation dans les CBPC de stade étendu: revue systématique et méta-analyse – Soon YY et al Résultats ICP Réduction du risque de développement de métastases cérébrales (haut niveau de preuve) HR 0,43 [IC95 0,30 – 0,60]; p<0,00001) L’incidence des toxicités de grade ≥ 3 (système nerveux) était comprise entre 0,7% et 10% Absence de métastases cérébrales (IPC vs. pas d’IPC) Etude ou sous-groupe Log (HR) ET IPC total Pas d’IPC total Poids HR (IC95) Seto 2014 –0,71 0,23 84 79 56,1% 0,49 (0,31 – 0,77) Slotman 2007 –1,04 0,26 143 43,9% 0,35 (0,21 – 0,59) Total (95%CI) 227 222 100% 0,43 (0,30 – 0,60) Hazard ratio, IC95 0,01 0,1 1 10 100 Hétérogénéité Tau2 = 0,00, Chi2 = 0,90, df= 1 (p=0,34), I2=0% Test de l’effet global Z=4,96 (p<0,00001) Soon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7568

7568: Irradiation cérébrale prophylactique et radiothérapie thoracique de consolidation dans les CBPC de stade étendu: revue systématique et méta-analyse – Soon YY et al Résultats RTC Amélioration de la SG (haut niveau de preuve): HR 0,82 [IC95 0,69 – 0,97]; p=0,02 et de la SSP: HR 0,76 [IC95 0,64 – 0,89]; p=0,0007 L’incidence des toxicités de grade ≥ 3 (poumon, oesophage) était comprise entre 1,2 et 20% Conclusions L’ICP diminue le risque de métastases cérébrales et la RTC améliore la survie dans le CBPC-SE selon des données de haut niveau de preuve La toxicité varie en fonction de la dose et du volume traité Survie globale (RTC vs pas de RTC) Etude ou sous-groupe Log (HR) ET IPC total Pas d’IPC total Poids HR (IC95) Jeremic 1999 –0,31 0,19 55 54 21,7% 0,73 (0,51 – 1,06) Slotman 2007 –0,17 0,10 247 248 78,3% 0,84 (0,69 – 1,03) Total (95%CI) 302 100% 0,82 (0,69 – 0,97) Hazard ratio, IC95 0,01 0,1 1 10 100 Hétérogénéité Tau2 = 0,00, Chi2 = 0,43, df= 1 (p=0,51), I2=0% Test de l’effet global Z=2,26 (p=0,02) Soon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7568

7577: Estimations de la survie conditionnelle des patients avec CBPC recevant une irradiation cérébrale prophylactique aux Etats-Unis (1988-1997) – Xing Y et al Objectifs Evaluer l’efficacité de l’irradiation cérébrale prophylactique (ICP) sur la survie conditionnelle spécifique chez les patients avec CBPC Méthodologie Les patients avec CBPC ayant reçu une ICP entre 1988 et 1997 ont été identifiés à partir du registre SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) La survie spécifique ajustée à 1-6 ans et la SG ont été déterminées par modèles de régression multivariée de Cox; la survie conditionnelle sur une période a été calculée par la loi multiplicative de probabilité Le modèle a été ajusté sur l’âge, le sexe, l’origine éthnique, l’état matrimonial, la région SEER, l’année de diagnostic et l’irradiation Résultats Les données de 9 134 patients avec CBPC ont été analysées Entre 1998 et 1997, l’utilisation de l’ICP dans les CBPC de stade limité (SL) a augmenté de 18% à 23% (p<0,001) Xing et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7577

7577: Estimations de la survie conditionnelle des patients avec CBPC recevant une irradiation cérébrale prophylactique aux Etats-Unis (1988-1997) – Xing Y et al Résultats Des facteurs régionaux et liés à l’âge étaient significativement associés à l’utilisation de l’IPC chez les patients avec CBPC-SL: les patients du Midwest ont reçu moins d’ICP que ceux des autres régions (36 vs. 40%; p<0,001), ainsi que les patients âgés de 50 à 79 ans (59 vs. 16%; p<0,001) La SG conditionnelle sur 3 ans (à partir du diagnostic) pour les patients avec CBPC-SL qui ont reçu une ICP était de 23% à 54%, et de 17% à 48% pour ceux qui n’ont pas reçu d’ICP La SG conditionnelle sur 3 ans (à partir du diagnostic) pour les patients avec CBPC-SL qui ont reçu une ICP a montré une amélioration similaire à celle observée pour ceux n’ayant pas reçu d’ICP: 4% à 49% et 5% à 50%, respectivement Parmi les patients avec CBPC-SL, la survie conditionnelle spécifique sur 3 ans a augmenté de 28% à 65% pour les receveurs d’ICP et de 20% à 59% pour les autres La survie conditionnelle spécifique sur 3 ans a augmenté de 5%à 60% pour les patients avec CBPC-SE qui ont reçu une ICP et de 6% à 62% pour les autres Conclusion Sur la période 1988-1997, les taux de survie estimés (SG conditionnelle sur 3 ans et survie conditionnelle spécifique) ont fortement augmenté pour les CBPC survivants Xing et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7577

7579: Impact d’un bilan d’extension approfondi par TEP au 18F-FDG et IRM cérébrale sur le bénéfice clinique de l’irradiation cérébrale prophylactique chez des patients avec CBPC de stade limité – Choi M et al Objectifs Evaluer les effets d’une IRM cérébrale et d’une TEP réalisées au cours du bilan initial sur les résultats cliniques et le bénéfice de l’irradiation cérébrale prophylactique (ICP) chez des patients avec CBPC-SL Méthodologie Analyse rétrospective des données de 264 patients avec CBPC-SL confirmé ayant répondu à une radiochimiothérapie concomitante (RCC) entre avril 2001 et avril 2013 127 patients ont eu une IRM cérébrale et une TEP corps entier au 18F-FDG Résultats Parmi ces 127 patients, le taux de métastases cérébrales à 2 ans était de 21,8% (IC95 14,4 – 29,2) dans le groupe avec ICP et de 34,9% (28,9 – 40,9) dans le groupe sans ICP (p=0,079) Il n’y avait pas de différences dans les caractéristiques cliniques Il n’y avait pas de différences entre l’ICP et l’absence d’ICP pour le taux de SG à 5 ans (43,8 vs. 41,0% respectivement, p=0,629) Conclusions L’ICP a diminué le risque de métastases cérébrales mais n’a pas eu d’effet significatif sur la SG et la SSP Les taux de SG à 5 ans étaient excellents chez les patients avec CBPC-SL, au delà de 40% avec ou sans ICP chez ceux qui ont répondu à RCC Compte tenu du risque de neurotoxicité, le rôle de l’ICP devrait être réévalué de façon plus critique dans cette population Choi et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7579

7500: Bevacizumab 15 mg/kg plus cisplatine-pemetrexed (CP) versus CP dans le mésothéliome pleural malin: résultats de l’étude randomisée de phase 3 IFCT-GFPC-0701 MAPS – Zalcman G et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’addition de bevacizumab au pemetrexed/cisplatine chez des patients avec mésothéliome pleural main (MPM) Critères d’inclusion MPM non résécable, prouvé histologiquement Age ≥ 18 et ≤ 75 ans Pas de chimiothérapie antérieure OMS 0–2 Pas de thrombose ou saignements (n=448) Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 J1/21j pour 6 cycles (n=225) Surveillance Stratification Centre, histologie (épithelioïde vs. sarcomatoïde/mixte, OMS (0–1- vs. 2), statut tabagique R Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg J1/21j pour 6 cycles (n=223) Bevacizumab maintenance 15 mg/kg J1/21j Prog Critère principal SG Critères secondaires SSP, qualité de vie, biomarqueurs, pharmacoéconomie Zalcman et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7500 94 94

7500: Bevacizumab 15 mg/kg plus cisplatine-pemetrexed (CP) versus CP dans le mésothéliome pleural malin: résultats de l’étude randomisée de phase 3 IFCT-GFPC-0701 MAPS – Zalcman G et al Résultats La SG a été significativement augmentée par l’addition de bevacizumab au pemetrexed/cisplatine Suivi médian = 39,4 (11,0 – 83,0) mois SG Survie Mois 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0.2 0.1 10 20 30 40 50 60 Patients 225 223 166 171 77 91 36 45 16 8 7 CT (PEM+CIS) CT (PEM+CIS)+Bev CT (PEM+CIS) + Bev SG médiane: 16,07 mois (IC95 14,00 – 17,93) SG médiane: 18,82 mois (IC95 15,90 – 22,62) HR stratifié 0,76 (IC95 0,61 – 0,94); p=0,0127 Zalcman et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7500

7500: Bevacizumab 15 mg/kg plus cisplatine-pemetrexed (CP) versus CP dans le mésothéliome pleural malin: résultats de l’étude randomisée de phase 3 IFCT-GFPC-0701 MAPS – Zalcman G et al Résultats La SSP a été allongée de 2,75 mois, de 7,48 mois sous pemetrexed/cisplatine à 9,59 mois sous pemetrexed/cisplatine + bevacizumab (HR 0,61 IC95 0,50 – 0,75; p<0,0001) Les EIs hématologiques de grade 3–4 étaient plus fréquents dans le bras pemetrexed/cisplatine + bevacizumab (71,2%) que dans le bras pemetrexed/cisplatine (62,1%), p=0,04 Les EIs suivants étaient significativement plus fréquents dans le bras pemetrexed/cisplatine + bevacizumab Protéinurie de grade 3: 3,2% vs. 0%, p=0,007 Hypertension de grade 3/4: 23,0% vs. 0%, p<0,0001; thromboses artérielles et veineuses 5,8% vs. 0,9%, p=0,004 L’anémie de grade 3/4 est survenue avec une fréquence significativement inférieure dans le bras pemetrexed/cisplatine + bevacizumab: 7,2% vs. 13,4%, p=0,03 Les scores du questionnaire global de qualité de vie n’étaient pas différents entre les 2 groupes Conclusions Le bevacizumab ajouté à l’association pemetrexed/cisplatine améliore significativement la survie chez les patients avec MPM La toxicité était légèrement augmentée sans impact sur la qualité de vie Cette trithérapie devient un nouveau paradigme de traitement pour les patients avec MPM Zalcman et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7500

NGR-hTNF 0.8 µg/m2 hebdomadaire + TCI* (n=200) 7501: Etude de phase III (NGR015) comparant le NGR-hTNF plus traitement au choix de l’investigateur (TCI) au placebo plus TCI chez des patients avec mésothéliome pleural malin avancé prétraité – Gaafar RM et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance du NGR-hTNF, un agent antivasculaire ciblé sur la tumeur, associé au traitement au choix de l’investigateur (TCI) chez des patients avec mésothéliome pleural malin (MPM) Critères d’inclusion MPM confirmé ≤1 ligne à base de pemetrexed Progression après la 1e ligne ECOG 0–2 Age ≥ 18 ans NGR-hTNF 0.8 µg/m2 hebdomadaire + TCI* (n=200) Prog Stratification Statut de performance (0 vs. 1–2) Chimiothérapie (oui vs. non) Type de chimiothérapie R Placebo + TCI* (n=200) Prog Critère principal OS Critère secondaire SSP *Soins de support seuls ou mono-chimiothérapie jusqu’à 6 cycles: gemcitabine 1000–1250 mg/m2 J1, 8 / 21 jours; vinorelbine 25 mg/m2 IV ou 60 mg/m2 per os J1, 8 / 21 jours; ou doxorubicine 60–75 mg/m2 IV J1 / 21 jours Gaafar et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7501 97 97

7501: Etude de phase III (NGR015) comparant le NGR-hTNF plus traitement au choix de l’investigateur (TCI) au placebo plus TCI chez des patients avec mésothéliome pleural malin avancé prétraité – Gaafar RM et al Résultats Après un suivi médian de 18,9 mois, la SG n’était pas différente entre les 2 bras de traitement dans la population ITT Parmi les patients ayant l’intervalle sans traitement (IST) le plus court (plus mauvais pronostic), le traitement avec NGR-hTNF était plus efficace que le TCI seul (SG médiane 9,0 vs. 6,3 mois respectivement HR 0,69; p=0,02) Conclusions Globalement, il n’y avait pas de différence de survie avec le NGR-hTNF Une amélioration de la SG et de la SSP a été rapportée avec le NGR-hTNF plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule chez les patients avec un IST court SG Mois 100 80 60 40 20 6 12 18 24 30 Survie Médianes 8,4 vs 7,9 mois HR non stratifié 0,94; p=0,60 NGR-hTNF Placebo Gaafar et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7501

7511: ARQ 197 chez les patients avec mésothéliome malin prétraité: une étude de phase II du consortium de l’université de Chicago – Maron SB et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance d’ARQ 197, un inhibiteur de MET, chez des patients avec mésothéliome malin (MM) avec surexpression ou mutation de MET Méthodologie Essai multicentrique de phase II chez des patients prétraités avec MM pleural (n=11) ou péritonéal (n=7), maladie mesurable, ECOG 0–1 et ≤ 2 chimiothérapies antérieures ARQ 197 360 mg 2x/j per os; critère principal: TRO Résultats Il n’y a pas eu de réponse complète ni partielle. 33% des patients avec MM pleural et 71% des patients avec MM péritonéal (dont 3 ont eu une maladie stable > 9 mois) ont été stabilisés Des toxicités de grade 3/4 sont survenues chez 1 (6%) patient: leucopénie, lymphopénie, douleur abdominale, fatigue et infection Il n’y avait pas de corrélation entre l’expression IHC de MET ou la mutation et la survie Conclusions Cet essai a été négatif pour le critère principal et l’expression de MET n’était pas corrélée à la réponse Les taux sériques de HGF et c-MET à l’inclusion pourraient être des marqueurs pronostiques pour la réponse à ARQ 197 chez les patients avec mésothéliome malin péritonéal Maron et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7511

7566: L’échappement immunitaire est corrélé avec un phénotype inflammatoire dans le mésothélime malin – Khattri A et al Objectifs Etudier l’expression des gènes liés à l’immunité chez les patients avec mésothéliome malin (MM) pour comprendre les mécanismes d’échappement immunitaire Méthodologie Les gènes représentatifs des cellules T, NK, neutrophiles et cellules dendritiques / macrophages, ainsi que les gènes associés à l’échappement immunitaire (checkpoints et cellules de l’échappement immunitaire) ont été analysés par les données de séquençage d’ARN de 76 échantillons de MM Une signature de 12 gènes de l’inflammation a été utilisée pour corréler les groupes d’inflammation à base de cellules T Résultats 2 groupes principaux de MM ont pu être identifiés clairement: Groupe 1 (35%): niveaux élevés d’inflammation et présence des 4 composants de cellules immunitaires; 80% de ces tumeurs avaient un phénotype TCIP élevé Groupe 2: tumeurs non inflammatoires avec faible expression des gènes liés aux cellules immunitaires; 85% n’avaient pas d’inflammation par les cellules T Toutes les tumeurs du groupe 1 montraient un échappement immunitaire important (expression de PD-1/PD-L1, CTLA4, LAG3 et FOXP3) et l’inflammation était fortement corrélée avec l’échappement immunitaire Les tumeurs du groupe 2 ne montraient pas d’infiltration par les cellules immunitaire ni d’échappement immunitaire Conclusions Deux groupes distincts ont été identifiés pour le MM: inflammatoire (groupe 1) et non-inflammatoire (groupe 2) qui peuvent nécessiter des stratégies d’immunothérapie différentes L’infiltration par de multiples cellules immunitaires et un échappement immunitaire important sont caractéristiques des tumeurs du groupe 1 Khattri et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7566

Autres pathologies malignes Tumeurs rares

7515: Expression de PD-1 et de son ligand PD-L1 dans les tumeurs épithéliales thymiques: impact sur l’efficacité du traitement et altération de l’expression après chimiothérapie – Katsuya Y et al Objectifs Evaluer la corrélation entre l’expression initiale de PD-1/PD-L1 et l’efficacité de la chimiothérapie chez des patients avec thymome (T) ou carcinome thymique (CT) Méthodologie Inclusion de patients avec T ou CT traités par chimiothérapie entre 2000 et 2014 et évaluation de l’expression de PD-1/PD-L1 par IHC L’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales et les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) était quantifiée par l’intensité de la coloration Le TRO et la SSP ont été évalués en fonction de la différence d’expression de PD-1/PD-L1 dans les échantillons pré- et post -traitement Résultats Sur 30 patients évaluables, 15 étaient des hommes; 12 avaient un T et 18 un CT, âge médian 57 ans L’expression de PD-L1 était positive dans 67% des T et 41% des CT Chez les patients avec T, le TRO était plus élevé en cas de PD-L1 + vs - (50 vs. 0%) Chez les patients avec CT, le TRO était similaire entre les 2 (14% pour PD-L1 + vs. 20% pour PD-L1-) Après chimiothérapie, une augmentation de l’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales (de 67% à 100%) et de PD-1 dans les TILs (33% à 100%) était observée chez les patients avec T, mais sans lien avec le résultat clinique Conclusion Une augmentation de l’expression de PD-1/PD-L1 a été observée après chimiothérapie dans les T Mais il n’y avait pas de corrélation entre l’expression de PD-L1 et l’efficacité de la chimiothérapie chez les patients avec tumeur thymique épithéliale Katsuya et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7515

7580: Etude de phase II de l’amrubicine en monothérapie chez des patients avec pathologies thymiques malignes avancées prétraités – Wakelee HA et al Objectifs Evaluer l’amrubicine en monothérapie, une anthracycline de 3e génération inhibitrice de la topoisomerase II avec toxicité cardiaque réduite, chez des patients ayant une pathologie thymique maligne (PTM) Méthodologie Les patients éligibles avaient une PTM (thymome: T ou carcinome thymique: CT) progressant ou en rechute après ≥1 ligne de chimiothérapie antérieure Le plan de traitement initial était l’amrubicine 40 mg/m2 IV J1–3 / 21 jours avec support indispensable par facteur de croissance Critère principal: TRO Résultats Le recrutement a été arrêté en avril 2014 suite à une décision d’ordre stratégique de Celgene; 33 patients avaient été traités (âge médian 60 ans; T n=14, CT n=19) Un taux élevé de neutropénies fébriles a conduit à amender le protocole pour une dose initiale de 35 mg/m2 J1–3 / 21 jours Une neutropénie fébrile a été observée chez 7 patients (21%) dont un décès Wakelee et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7580

7580: Etude de phase II de l’amrubicine en monothérapie chez des patients avec pathologies thymiques malignes avancées prétraités – Wakelee HA et al Résultats Le TRO global était de 18% (29% pour les T et 11% pour les CT) La SSP médiane était de 8,5 mois (IC95 6,7 – ∞) et la SG médiane de 31,1 mois (21,6 – ∞) Il n’y a pas eu de modification significative de la fraction d’éjection ventriculaire G Les 3 EIs de grade 1-2 les plus fréquents étaient mucite/douleur buccale (52%, n=17), fatigue (48%, n=16) et nausées (45%, n=15), et les 3 EIs de grade 3-4 les plus fréquents étaient la fatigue (21%, n=7), la neutropénie fébrile (21%, n=7), l’anémie (12%, n=4) Conclusions L’amrubicine à la dose de 35 mg/m2 IV a montré une efficacité prometteuse en monothérapie chez les patients avec PTM prétraités Le profil de tolérance était tel qu’attendu (taux élevé de neutropénies fébriles) mais aucune toxicité cardiaque n’a été observée n/N (%) Tous patients Thymomes Carcinomes thymiques Réponse partielle 6/33 (18) 4/14 (29) 2/19 (11) Maladie stable 23/33 (70) 10/14 (71) 13/19 (68) Progression 4/33 (12) 0/14 (0) 4/19 (21) TCM 29/33 (88) 14/14 (100) 15/19 (79) Wakelee et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7580

7581: Analogues de la somatostatine en traitement de maintenance chez des patients avec tumeurs épithéliales thymiques lourdement prétraités – Palmieri G et al Objectifs Evaluer les analogues de la somatostatine en monothérapie en traitement de maintenance chez des patients avec tumeurs épithéliales thymiques (TET) avancées Méthodologie Etude monocentrique chez des patients avec TET avancée en réponse partielle ou maladie stable après chimiothérapie conventionnelle Les patients ont reçu de l’octréotide à longue durée d’action (30 mg/ 28 jours en intramusculaire), jusqu’à progression documentée de la maladie Evaluation du délai médian de progression et de la tolérance Résultats 18 patients ont été inclus; après un suivi médian de 43 mois, la médiane de délai de progression était de 14,5 mois Le traitement a été généralement bien toléré avec des toxicités acceptables; il n’y a pas eu d’arrêt de traitement pour toxicité 5 patients ont eu une diarrhée de grade 1 et 4 patients ont eu une hyperglycémie de grade 2 Conclusion Les analogues de la somatostatine en monothérapie en traitement de maintenance pourraient représenter une stratégie thérapeutique pertinente dans les TET avancées Palmieri et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7581

7582: Efficacité des analogues de la somatostatine associés à la prednisone dans les tumeurs épithéliales thymiques avancées d’histologie agressive – Ottaviano M et al Objectifs Evaluer l’efficacité de l’octréotide/lanréotide avec prednisone dans les tumeurs épithéliales thymiques (TET) Méthodologie Etude monocentrique chez des patients avec TET avancée ayant progressé après chimiothérapie conventionnelle; traitement par octréotide (30 mg/ 28 jours en intramusculaire) plus prednisone 0,2 mg/kg/j jusqu’à progression documentée de la maladie Résultats Au total, 12 patients ont été enrôlés (5 hommes, âge médian 47 ans [27–70]) Le délai médian de progression était de 6 mois (3–24) Le taux de réponse global était de 74,9%; 3 (25%) patients ont eu une maladie stable, 4 (33,3%) une réponse partielle, 2 (16,6%) une réponse complète et 3 (25%) ont progressé Le traitement a été bien toléré en général Conclusion Les analogues de la somatostatine associés à la prednisone constituent un traitement efficace des TET à un stade avancé avec type histologique agressif Ottaviano et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7582

Autres pathologies malignes Métastases cérébrales

LBA4: Etude randomisée de phase III évaluant l’irradiation cérébrale totale en complément à la radiochirurgie chez des patients avec 1 à 3 métastases cérébrales: l’étude NCCTG N0574 (Alliance) – Brown PD et al Objectifs Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’irradiation cérébrale totale (ICT) avec la radiochirurgie stéréotaxique (RCS) par rapport à la RCS seule chez des patients avec métastases cérébrales Critères d’inclusion 1–3 métastases cérébrales (< 3 cm) Pas de chimiothérapie pendant la radiothérapie Pas de dissémination leptoméningée ECOG 0–2 (n=213) RCS* (n=111) Prog Stratification Age (18–59 vs. ≥ 60 ans) Contrôle extra-cérébral de la maladie (≤ 3 vs. > 3 mois) Nombre de métastases cérébrales (1 vs. 2 vs. 3) Institution R RCS† + ICT 30 Gy/12 (n=102) Prog Critère principal Progression clinique (baisse de 1 DS à l’un des tests cognitifs) Critères secondaires SG, tolérance, qualité de vie *Lésions <2,0 cm 24 Gy; lésions 2–2,9 cm 20 Gy; †Lésions <2,0 cm 22 Gy; lésions 2–2,9 cm 18 Gy Brown et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA4 108 108

Progression cérébrale LBA4: Etude randomisée de phase III évaluant l’irradiation cérébrale totale en complément à la radiochirurgie chez des patients avec 1 à 3 métastases cérébrales: l’étude NCCTG N0574 (Alliance) – Brown PD et al Résultats Le déclin cognitif était plus fréquent sous RCS + ICT que sous RCS seule (91,7% vs. 63,5%; p=0,0007), différence maintenue à 6 mois (97,9% vs. 77,8%; p=0,032) Détérioration significative à 3 mois pour la RCS + ICT vs. RCS pour les domaines de rappel total (p=0,0043) et rappel différé (p=0,009) du test HVLT et pour le test COWA (p=0,009) Il y a eu 4 fois plus de progressions cérébrales avec RCS seule à 3 mois L’alopécie (p=0,01) et la dermatite (p=0,06) étaient significativement plus fréquentes à 6 semaines avec RCS + ICT qu’avec RCS seule Il n’y avait pas de différence dans l’incidence des effets secondaires tardifs (nécrose cérébrale) entre RCS + ICT et RCS seule (4,3% vs. 6,8%; p=0,72) Progression cérébrale 20 40 60 80 100 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois Incidence cumulée (%) p<0.0001 RCS RCS + ICT Progression cérébrale, % RCS + ICT RCS A 3 mois 6,3 24,7 A 6 mois 11,6 35,4 Brown et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA4

LBA4: Etude randomisée de phase III évaluant l’irradiation cérébrale totale en complément à la radiochirurgie chez des patients avec 1 à 3 métastases cérébrales: l’étude NCCTG N0574 (Alliance) – Brown PD et al Résultats La SG médiane était de 7,4 vs. 10,4 mois pour RCS + ICT vs. RCS seule SG 20 40 60 80 100 6 12 18 30 36 42 54 Mois RCS RCS + ICT 24 48 HR 1,02 (IC95 0,75 – 1,38) p=0,92 111 102 64 50 35 28 19 22 10 8 7 4 5 2 1 13 3 Patients Items du test de qualité de vie à 3 mois* RCS + ICT RCS p Bien-être physique -4 -18 0,053 Bien-être familial/social 1 -3 0,369 Bien-être émotionnel 13 5 0,129 Bien-être fonctionnel 3 -22 0,006 FACT general -12 0,001 FACT spécifique cérébral -1 -9 0,029 FACT-BR total -11 0,002 Des résultats similaires étaient observés chez les quelques survivants à long terme Conclusions Les patients recevant une RCS avec ICT présentent (évaluation précoce) un déclin des fonctions cognitives, touchant la mémoire immédiate, à long terme et la fluence verbale, plus fréquent que ceux recevant une RCS seule L’ICT adjuvante n’a pas eu d’impact sur la SG et a dégradé la qualité de vie, mais a amélioré le contrôle cérébral de la maladie par rapport à la RCS seule La RCS seule avec surveillance rapprochée est recommandée pour les patients ayant 1 à 3 métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées, pour préserver les fonctions cognitives et la qualité de vie *Variation moyenne par rapport à l’évaluation initiale avec une différence cliniquement significative minimale de 10 points Brown et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA4