Toxicologie et Epidémiologie: deux disciplines en mutation Gilles NALBONE DR Inserm émérite (Marseille) Réseau Environnement Santé

L’Homme et les écosystèmes exposés aux polluants chimiques Environ 140 000 molécules de synthèse sont sur le marché, Entre 1500-3000 sont très préoccupantes pour la santé, dont les Perturbateurs Endocriniens (PE): environ 800 molécules Paracelse ne pouvait pas savoir pour les PE ! La dose fait le poison

Contamination avérée et quasi généralisée des organismes vivants par les PE Conséquences environnementales et sanitaires Les PE participeraient à la forte progression observée depuis environ 50 ans des pathologies qui sont sous le contrôle des régulations endocrines: cancers hormonaux-dépendants (seins, endomètre, ovaire, prostate, testicules, thyroïde…), maladies métaboliques (diabète, obésité) et cardiovasculaires, troubles neurocomportementaux, de la reproduction, du développement, de l’immunité…

Qu’est-ce qu’un PE ? Définition basée sur le «principe de causalité» 2002: “Un perturbateur endocrinien est une substance exogène, seule ou en mélange, qui modifie les fonctions du système endocrinien et provoque par voie de conséquence des effets néfastes sur la santé chez des organismes sains, les sous-populations et la descendance”. International Programme on Chemical Safety Définition basée sur «les principes de l’endocrinologie» 2009: «Un perturbateur endocrinien est une substance, naturelle ou synthétique qui, lors d’ expositions environnementale ou développementale inappropriées, modifie les équilibres hormonaux et les régulations homéostatiques qui permettent à l’organisme de communiquer avec son environnement et d’y répondre»

Les principales familles de PE Persistants bio-accumulables (POP) pesticides/insecticides organochlorés (DDT, HCB): interdits, dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières organiques), PCB: pyralène, lubrifiants, adhésifs, peintures, papiers autocopiants, matériels informatiques. Interdits depuis 87. PFC: composés perfluorés. Revêtements anti-adhésifs (Téflon®) et dans certains vêtements imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements résistants à l’huile, mousses carboniques, les cires à parquet et les insecticides. - Antibactériens : triclosan (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants, dentifrices) Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto, informatique...). Certains sont interdits. Alkylphénols : vêtements, agents tensioactifs, additifs de désencrage, adjuvants de formulation de pesticides et autres produits agricoles, peintures à l’eau, pneus, adhésifs, papier carbone et caoutchoucs haute performance. Certains sont interdits. Organostaniques, biocides : tributylétain (peintures antifouling, antisalissure, antimoisissure), papier, cuir, textile. Interdits Métaux : mercure, cadmium, plomb, nickel,

Les principales familles de PE Peu ou moyennement bio-accumulables Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes et conserves, ciments dentaires, certains contenants plastiques codes 3, 6 et 7). Interdiction totale janvier 2015 Phtalates: assouplissants des plastiques, emballages utilisés en cuisine, jouets, produits cosmétiques et de soin (fragrances, déodorants), revêtements médicaments, savons… certains seront interdits Parabènes : conservateurs cosmétiques, Pesticides organophosphorés: malathion, parathion, chlorpyrifos, atrazine... Pyréthrinoïdes : certains suspectés d’être PE certains résidus médicamenteux (hormones de synthèse) Phyto-oestrogènes …/…

Voies d’exposition aux PE

Mode d’action des PE Hormone Récepteur cellulaire PE - Lient les récepteurs naturels des hormones (œstrogènes, androgènes, thyroïdiennes) et d’autres récepteurs membranaires et nucléaires (ncmER, ERRg, AhR, G protein-coupled 30, PPARg, RXR…) - Lient des protéines intracellulaires (protéines de transport, enzymes) Miment ou bloquent l’action des hormones et interfèrent avec leur métabolisme (synthèse, élimination, transport) de manière illicite (espace et temps) Se comportent comme des leurres hormonaux Perturbent les régulations endocrines D’après Diamanti-Kandarakis, E. et al. Endocr Rev 2009

Toxicologie des PE – changer de paradigme Faibles doses: <<DJA, DJT, ≤ imprégnation humaine Réponses non monotones: changements de signe de la courbe dose/réponse. Effets des faibles doses parfois plus forts que ceux des doses plus élevées. Pas d’effet seuil. Effet cocktail: effets synergiques, cumulatifs, des PE entre eux = imprévisibilité de l’effet d’un PE en mélange. 0+0+0 ≠ 0 la période d’exposition (gestation, enfance): déterminants périnatals de la santé: l’apport de l’épigénétique C’est la période qui fait le poison, pas la dose !

Faibles doses et réponses non monotones des PE Toxicologie classique Réponse biologique Perturbation endocrinienne Hugo et al. 2008 Alonso-Magdalena et al. 2008

une signification toxicologique? La norme sanitaire pour un PE a-t-elle une signification toxicologique? Dose la plus faible à laquelle on observe encore un effet Dose en dessous de laquelle on n’observe plus d’effet Vandenberg et al. Endocrine Reviews, 2012 Pour les PE : pas de dose en dessous de laquelle on peut garantir une innocuité

Toxicologie des PE – c’est la période qui fait le poison

Origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD) L’épigénome, un commutateur de l’expression des gènes sous l’influence de l’environnement Polluants Boekelheide K. et al. Environ Health Perspect. 2012 Origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD)

Déterminants prénatals des pathologies

Quelles conséquences en épidémiologie du changement de paradigme toxicologique ? Vandenberg L et al. Endocrine Rev 2012 Lee DH et al. PLOS One 2011

PE et santé : que peut-on attendre de l’épidémiologie ? Etablir un lien de causalité entre l’exposition à un polluant et l’issue (maladie, trouble fonctionnel, malformation…) Études de cohorte, études rétrospectives cas-témoins Spectre d’exposition aux polluants le plus large possible (faibles doses, réponses non monotones) Période d’exposition (exposition durant la gestation, enfance) Latence entre exposition et l’issue (plusieurs années) Co-exposition à plusieurs polluants (effet cocktail) Facteurs confondants (mode de vie, alimentation, exposition professionnelle…) Susceptibilité génétique (métabolisme des polluants)

Epidémiologie et principe de précaution sont-ils compatibles ? Face: A la forte progression constatée de l’incidence des maladies chroniques: cancers hormonaux-dépendants, diabète, obésité, MCV… A l’accumulation des preuves expérimentales sur les mécanismes pathogènes des PE et à certaines données épidémiologiques mettant en cause les PE Peut-on attendre encore plusieurs années d’avoir la preuve épidémiologique ultime et ne pas prendre dès maintenant les vraies mesures de prévention qui s’imposent pour protéger notre santé et celle des générations futures ?

Régulation endocrine normale Le chocolat est-il un PE ? Régulation endocrine normale - Le chocolat augmente la glycémie - L’augmentation de la glycémie induit par réaction une augmentation de la sécrétion d’insuline dans le sang - L’insuline abaisse la glycémie à son niveau normal - L’insuline revient à son niveau normal Ce n’est pas une altération du système hormonal Le chocolat n’est pas un PE ! En revanche, une substance chimique exogène sera un PE si elle interfère avec: - la capacité du glucose à libérer l’insuline - la capacité de l’insuline à interagir avec son récepteur - la capacité de l’interaction insuline/récepteur à réguler la glycémie Régulation endocrine perturbée

« (…). Les données scientifiques les plus récentes montrent que des communautés dans le monde entier sont exposées aux perturbateurs endocriniens chimiques et aux risques qui y sont associés. (…). Il nous incombe à tous de protéger les générations futures » Dr María Neira, Directeur du Département Santé publique et environnement de l'OMS. Février 2013