Les Anti Viraux, Anti Fongiques, Anti Parasitaires Pr Ag Naoufel Kaabia Service des Maladies Infectieuses Hôpital Farhat Hached Septembre 2011

Les Anti Viraux (AV) Anti herpesviridae (HSV, CMV, VZV) Anti grippaux Anti rétroviraux (HIV) Anti hépatite virale B (Interférons, Entecavir, Tenofovir, Adefovir, Lamivudine…) Anti hépatite virale C (Interferons,Ribavirine)

Caractéristiques générales des AV La majorité des AV cible les synthèses d’acide nucléique, bloquent la réplication virale (virostatique) Risque d’interférence avec le métabolisme cellulaire: toxicité cellulaire Actifs sur les virus en phase réplicative: n’éliminent pas les virus latents reprise de la réplication virale à l’arrêt des AV Risque d’émergence de souches résistantes : (virémie élevée, infection chronique) associer des AV

Les différentes étapes de la multiplication virale

Cibles moléculaires des AV

ANTI HERPESVIRIDAE Aciclovir (Zovirax) valaciclovir (Zélitrex) Famciclovir(oravir)

ACICLOVIR (Zovirax) Mode d’action: inhibe sélectivement l’ADN polymérase virale après phosphorylation par la thimidine kinase virale Actif: HSV1, HSV2, VZV Pharmacocinétique Faible biodisponibilité: résorption digestive à 20% Perfusion intraveineuse+++ Bonne diffusion tissulaire (50% dans LCR) Demi-vie sérique = 2.5 heures Élimination urinaire : 70 à 99% sous forme métabolisée

ACICLOVIR (Zovirax) Présentation Voie orale: comprimés à 200g, 800mg, Sirop Voie injectable: Flacon de 250mg et 500mg Effets secondaires Augmentation réversible de la créatinine chez les insuffisants rénaux Réaction cutanées allergiques Troubles digestifs

ACICLOVIR (Zovirax) Indications: infections herpétiques(HVS1 et 2) Encéphalite et méningo-encéphalite herpétiques Herpès néonatal Gingivo stomatite herpétique de primo-infection Kératite et kérato-uveite et la prévention des récidives Herpès génital de l’immunocompétent Primo infection sévère Récurrence À titre préventif (plus de 6 épisodes/an)

ACICLOVIR (Zovirax) Indications: infections à VZV La varicelle chez Nouveau-né Femme enceinte Enfant immunodéprimé Adulte immunodéprimé Forme grave chez immunocompétent 2. Le zona Ophtalmique Grave de l’immunocompétent De l’immunodéprimé

VALACICLOVIR (Zélitrex) C'est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir rapidement et entièrement métabolisé en Aciclovir Spectre: identique à celui de l’aciclovir Pharmacocinétique Biodisponibilité de 54% Rapidement métabolisé en aciclovir Voie d’administration: orale Élimination: urinaire Présentation: cp à 500mg

Indication de la Valaciclovir (Zélitrex) Herpès génital de l’adulte immunocompétent Primo-infection 500mgX2 per os X10j récurrence : 500mgX2 per os X 5j Prévention des récurrences: 500mg / j X 6-12 mois Zona Chez l’immunocompétent de plus 5o ans,(dans les 72h): 1000mg X 3/j per os X 7j Ophtalmique: 1000mg X 3/j per os X 7j prévention des infections à CMV après greffe d’organe 4 cp/j (2000mg) per os X 3 mois

Traitement du Zona Indications Traitements durée Adulte immunocompétent Zona ophtalmique Aciclovir (zovirax) 800mg X5/J PO ou Valaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO 7j Zona grave Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IV Sujet immunodéprimé forme grave forme non compliquée et/ou immunodépression stable Valaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO (hors AMM) 7-10j Zona chez femme enceinte Pas d’indication aux traitement viraux CID 2007: 44 sup 1, p S1-S26

Anti CMV Ganciclovir (cymévan) Foscarnet (Foscavir) Cidofovir (Vistide)

GANCICLOVIR (Cymévan) Inhibe l’ADN-polymérase, s’incorpore à l’ADN bloquant la synthèse de L’ADN viral Spectre: CMV+++, autres virus du groupe herpes Diffusion méningée: médiocre Élimination: urinaire Biodisponibilité faible et variable (6-10%) Prodrogue du ganciclovir (valgancyclovir): meilleur biodisponobilité (60%) Présentation: flacon à 500mg/Gél à 25Omg /dispositif intravitréen

GANCICLOVIR (Cymévan) Indications Infections à CMV chez les patients infectés par le VIH: rétinites, localisation gastro-intestinale, et autres Infections à CMV chez immunodéprimés (cellulaire): transplantation d’organe, hémopathies… Préventif après greffe d’organe: greffon CMV+/receveur CMV- ET chez tout receveur CMV+

GANCICLOVIR (Cymévan) Effets indésirables Hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie Neuropsychique: ataxie, convulsions, céphalées Inhibition de la spermatogénèse Fièvre, rash cutané, perturbation du bilan hépatique Précautions d’emploi Adapter les doses en cas d’insuffisance rénale Surveiller rapprochée de la NFS Ne pas associer des médicaments néphro et hémato toxique

Anti Grippaux 1) Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir (Tamiflu) Zanamivir(Relenza) 2) Inhibiteurs de la proteine M Amantadine (Mantadix) Rimantadine

Structure des virus grippaux Slide 21 Oseltamivir Zanamivir inhibition Neuraminidase Hémagglutinine Patrimoine génétique : ARN simple brin – segmenté Lecture Notes Two glycoproteins jut out from the surface of the influenza virus: hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). Both of these antigenic surface proteins play key roles in viral infection and dissemination. Influenza A and B can be differentiated by the protein forming the membrane spanning channel of each type of virus. In influenza A, the M2 protein is present and is the target for older antivirals, the M2 inhibitors. M2 protein acts as an ion channel extending through the viral envelope and has an important role to play in the penetration and release of viral RNA into the host cell. Influenza B viruses contain a different protein and are therefore not sensitive to this drug class. Protéine M2 (Type A seulement) Amantadine Rimantadine Inhibition

Amantadine [Mantadix] et Rimantadine Inhibiteurs de la Protéine M2 Traitement historique de la grippe A Taux élève d’effets indésirables: troubles neurologiques et cardiovasculaires Émergence rapide de souche résistante Utilisation limitée

Oseltamivir [Tamiflu] Zanamivir [Relenza] Inhibition du clivage de la liaison entre la nouvelle particule virale et la cellule hôte Inhibition de la diffusion du virus Actifs in vitro sur les virus A et B Réduisent la durée de la symptomatologie de 1 à2 jours Réduisent la sévérité des symptômes et la survenue de complications respiratoires basses (surinfections bactériennes)

Oseltamivir [Tamiflu] Zanamivir [Relenza] Indications Traitement de la grippe dans les deux jours suivant le début des symptômes (formes graves/présence de facteur de risque de gravité) Prophylaxie de la grippe: post exposition Effets indésirables Nausées, vomissements: transitoires et améliorés par la prise du médicament lors des repas Adapter la dose en cas d’insuffisance rénale sévère

Les anti Rétroviraux

Cycle de réplication virale

Cibles des médicaments actuels Inhibiteurs de Fusion INTI Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse Inhibiteur de l’intégrase INNTI Inhibiteurs de Protéase

1994 3TC AZT abc ddI Tfv d4T nel 2010 saq idv apr T-20 efz nvp rit

Les Antirétroviraux disponibles en Tunisie Rétrovir (AZT) Videx GR (DDI) Zérit (d4T) Epivir (3TC) Ziagen (ABC) Viread (TDF) Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI efavirenz (stocrin) névirapine (Viramune) Traitements de première intention Norvir Crixivan/r Kaletra/r (aluvia) Reyataz/r Inhibiteur de Protéase IP Inhibiteur de Fusion Fuzéon (T20) Traitements de seconde intention Inhibiteur de l’intégrase du VIH Raltegravir [Isentress]

Indication du traitement Symptômes* CD4 (/mm3) Recommandations Pas de symptômes Sup à 500/mm3 Pas de traitement Entre 350 et 500 Décision en fonction : de la pente de CD4 et de la CV. Si CV > 100 000 cp/ml ou baisse des CD4 de 50-100/an Débuter un ttt Inf à 350 Débuter traitement ARV Présence de symptômes Indifférent * Symptômes liés au VIH ou à une infection opportuniste Autres indications Primo-infection Accidents d’exposition au sang Prévention de la transmission materno-fœtale (grossesse, accouchement)

Stratégies antirétrovirales 2 INTI + 1 IP OU 2 INTI + 1 INNTI

LES INTERFERONS Protéines synthétisées par des bactéries et levures Même activités que les interférons naturels Substance produite en réponse à l’action d’inducteur(virus) Activités antivirales, immunomodulatrices et anticellulaire production d’enzymes inhibant la synthèse de protéines virales Stimule les cellules NK Activité antitumorale Pas de résistance virale Durée du traitement limitée (6-12 mois)

Interférons Interféron classique: 3 injections /semaine en SC alfa-2a: Roféron Alfa-2b: Introna interféron pégylé: une injection/semaine en SC alfa-2a: Pégasys Alfa-2b: ViraféronPeg

LES INTERFERONS Indications Effets indésirables Hépatite chronique B active Hépatite chronique C Hépatite aigue C Effets indésirables Syndrome pseudo grippal Dysthyroidie Atteinte hématologique Troubles psychiatriques: dépression, insomnie

La Ribavirine [copegus/Rebetol] Analogue nucléosidique de la guanosine Activité antivirale intracellulaire après phosphorylation Spectre: Virus de l’Hépatite C, Virus Respiratoire Syncitial Pharmacocinétiques Biodisponibilité: 45% à 65% Métabolisme hépatique et élimination urinaire Effet indésirable: anémie hémolytique +++ Indications: hépatite virale C: tjs en association avec interféron Infection des voies respiratoires à VRS (en aérosols) Fièvres virales hémorragiques (en intraveineux)

Les Antifongiques

Les antifongiques Les champignons sont des organismes eucaryotes il existe environ 100 000 à 200 000 espèces seulement 300 sont pathogènes pour l’homme

Les infections fongiques Les levures: Candida sp, Cryptococus sp Les dermatophytes: champignons filamenteux, agents des dermatophyties cutanées et des phanères Les moisissures: champignons filamenteux, mycoses chez les immunodéprimés: Aspergillose, mucorales… Les champignons dimorphiques: sous forme de levure dans les tissus et filamenteuse dans l’environnement, mycoses d’importation ( histoplasmose)

Quatre classes d’Antifongiques Les polyènes: Amphotéricine B et ses dérivés lipidiques, nystatine Azolés et triazolés: kétoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole Inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques: 5-fluorocytosine (5-FC) [Ancotil] Les échinocandines: caspofungine Traitement des mycoses systémiques

Spectre: habituellement sensibles Amphotéricine B et ses dérivés: très peu ou pas de résistance Fluconazole: Candida (sauf C.glabrata*), Cryptococcus neoformans, Trichosporon Itraconazole: candida, aspergillus, C. neoformans, champignons dimorphiques Voriconazole: Aspergillus, Candida, C neoformans, moisissures Échinocandines: Candida, Aspergillus 5-FC: levures sauf Candida krusei

Spectre: habituellement résistants Fluconazole: C krusei, champignons filamenteux Voriconazole: mucorales Échinocandines: mucorales, C neoformans, Fusarium

MÉCANISMES D’ACTION DES ANTIFONGIQUES

Les Polyènes L’Amphotéricine B La Nystatine

Les polyènes Action sur la membrane cytoplasmique: La molécule se lie à l’ergostérol de la membrane  Formation de pores  fuite de cations (Na+, K+) et eau  Mort cellule fongique. Action fongicide Inconvénient: peut se lier aussi aux stérols des cellules mammifères (cholestérol)  Toxicité surtout cellules rénales.

Amphotéricine B [fungisone] Pharmacocinétique Par VO, l’amphotéricine B n’est pratiquement pas absorbée par le tube digestif. En IV Peut être injectée par voie intrathécale, intraarticulaire, intrapleurale, intracavitaire (aspergillome).

Amphotéricine B [fungisone] Toxicité Surtout les 1ers jours de traitement (fièvre, frissons, céphalées, malaise général, baisse TA et troubles digestifs). Toxicité rénale importante: dépendante de la dose cumulée, quasi-constante (50-90% patients). Après arrêt du traitement, la fonction rénale redevient normale. HypoK+ dans 25 % des cas, parfois une hypoMg+.

Amphotéricine B: Formulations lipidiques But: diminution de la toxicité du médicament, tout en conservant son activité Ambisome (1995): l’ampho B incorporée dans des liposomes Albelcet (1997)= Amphotericin B lipid complex (ABLC)

Amphotéricine B: Formulations lipidiques Entrée rapide dans les macrophages tissulaires Transfert sélectif  membrane cellule fongique Réduction du taux Ampho B libre dans le sang  Toxicité rénale   Meilleure tolérance  Administration plus rapide  Posologie plus élevée: 3 à 5 mg/Kg

Nystatine La nystatine (Mycostatine) a un mode d’action et des propriétés antifongiques comparables à l’Amphotéricine B. Indication : candidoses digestives (absence d’absorption digestive et toxicité en IM ou IV). Les formes galéniques Cp ou suspension buvable pour les candidoses buccales Ovules vaginaux (Polygynax)

FLUCYTOSINE [Ancotil]

Flucytosine La 5-fluorocytosine (5FC): Agit au niveau du noyau de la cellule fongique: Entre dans la cellule grâce à une enzyme: Cytosine perméase Se transforme en 5 fluoro-uracile (5FU) grâce à une enzyme: Cytosine désaminase. 5FU empêche la traduction ARN en protéines Se transforme en 5FdU (5 fluorodéoxyuridine) inhibe la synthèse ADN

Flucytosine Action fongicide La 5FC agit spécifiquement sur cellules fongiques. Pas d’action sur les cellules de mammifères. Spectre: levures ++ (Candida, cryptocoque)

Flucytosine Indications limitées On l’associe à d’autres antifongiques, surtout à l’amphotéricine B (effet synergique). L’Ancotil (Cp 500 mg, Solution inj) est employé dans les mycoses systémiques : candidoses profondes, cryptococcoses, chromomycoses, certaines aspergilloses. Excellente diffusion tissulaire  surtout si atteinte cérébrale, endophthalmie, candidose/valves cardiaques Il n’est jamais utilisé seul à cause de l’apparition rapide de résistance

DÉRIVÉS AZOLÉS kétoconazole, [nizoral] itraconazole [sporanox] fluconazole [triflucan] voriconazole [Vfen] posaconazole

Dérivés azolés Action commune aux dérivés azolés: Inhibition des enzymes du cytochrome P450 fongique:  Ergostérol de la membrane fongique Altération de la perméabilité membranaire Accumulation des stérols toxiques Mort cellulaire  Action fongistatique Les azolés n’interfèrent pas avec le métabolisme des cellules des mammifères.

Le fluconazole – TRIFLUCAN gél – TRIFLUCAN pdre p susp buv Présentation – TRIFLUCAN gél – TRIFLUCAN pdre p susp buv – TRIFLUCAN sol p perf indication: les candidoses, Cryptococcose Pharmacocinétique Produit hydrosoluble, bonne diffusion dans les méninges, les tissus élimination rénale sous forme active; Absorption: vo 90-95%; pas modifié par le pH gastrique; absorption retardée au cours des repas Élimination: urinaire

Le voriconazole • Toxicité: digestive; troubles de la vision • Présentation – VFEND cp pellic – VFEND pdre p sol p perf • Indication: Aspergilloses; candidoses graves • Absorption: nécessite dose de charge; biodisponibilité 96% • Métabolisme: hépatique, • Toxicité: digestive; troubles de la vision •Interactions: rifampicine; carbamazépine, phénobarbital

Les échinocandines = candines

Les candines Nouvelle famille d’antifongiques: Caspofungine [Cancidas] Cible: biosynthèse des glucanes de la paroi Action: inhibe l’enzyme  (1, 3)-glucane-synthase

Paroi cellullaire Echinocandines Caspofungine Cancidas® Caspofungine Cible : Paroi cellulaire Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Paroi cellullaire  (1,3)-glucane  (1,6)-glucane  (1,3)-glucane synthase Ergostérol 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

Cible : Paroi cellulaire Echinocandines Caspofungine Cancidas® Caspofungine Cible : Paroi cellulaire  (1,6)-glucane Paroi cellullaire  (1,3)-glucane Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Ergostérol  (1,3)-glucane synthase 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

Les candines Action fongicide Spectre: levures, champignons filamenteux, Pneumocystis Sauf: Cryptocoque, Tricosporon, Mucorales, Fusarium

Candines: particularités mycologiques Activité sur biofilms Activités sur souches Candida résistantes aux azolés Induction de résistance très difficile à réaliser

Traitement des candidoses systémiques Amphotéricine B conventionnelle Formulation lipidique de l’Amphotéricine B Fluconazole Itraconazole Voriconazole Candines (Caspofungine)

Traitement de l’Aspergillose Voriconazole Amphotéricine B (conventionnelle et formes lipidiques) Itraconazole Caspofungine

Les anti Parasitaires

Les Antihelminthiques et indications Pamoate de pyrantel[Combantrin]: cp 125 mg Oxyurose, Ascaridiose: 1cp/10kg prise unique Ankylostomose: 6-12 cp pendant 3j Albendazole [zentel/Z Zol] cp 400mg Oxyurose: 1 cp prise unique Ascaridiose, ankylostomose, trichocéphale: 1 cp prise unique Anguillolose: 1cp pendant 3 j Cysticercose cérébral : 2 cp X 15j Hydatidose, 2cp/j pendant 3 sem - 6mois

Les Anti protozoaires Amibiase, Giardiase , Trichomonose Métronidazole [flagyl] Tiliquinol [Intétrix ] Paludisme Toxoplasmose, pneumocystose, leishmaniose

Stomato gingivite herpétique

Herpes génital