L’électroneuromyographie à l’ère de la biologie moléculaire L’exemple des dystrophies musculaires congénitales Francis Renault et Susana Quijano-Roy Unité de Neurophysiologie clinique Hôpital d’Enfants Armand -Trousseau Paris, France 1

Les Dystrophies Musculaires Congénitales Début précoce (naissance, premiers mois) Hypotonie, retard moteur Lésions dystrophiques à la biopsie musculaire Deuxième cause d’origine musculaire de l’hypotonie congénitale (après les myopathies congénitales) Prévalence 8x10-6 Autosomiques récessives Avancées importantes dans sa caractérisation de différentes formes cliniques et génétiques 11 gènes différents

Dystrophie musculaire congénitale MDC1A Absence de Mérosine

Patients 26 enfants : 16 filles,10 garçons Age au premier ENMG : 0 - 45 jours 10 2 mois - 4 ans 12 5 - 16 ans 4 Suivi (jusqu’en décembre 2004) : de 2 à 21 ans (moyenne :12 ans 2 mois) décès précoce : 4 enfants 2

Formes cliniques Hypotonie congénitale, retard moteur 10 Hypotonie congénitale paralytique sévère 16 - isolée 9 avec dysphagie congénitale 4 avec atteinte diaphragmatique 3 4

DIAGNOSTIC chez 26 enfants Dystrophie Musculaire Congénitale : critères du consortium international (Dubowitz V, Fardeau M Neuromuscul Disord 1995;5:253-258) Clinique déficit moteur précoce / hypotonie: 26 Biopsie musculaire anomalies dystrophiques: 26 dystrophine normale: 26 3

ENMG EMG de détection 127 muscles 2 à 5 muscles par ENMG (moyenne = 3.7) Activité spontanée Contraction volontaire Réponse M et réflexe H (amplitude, morphologie, latence) VCN Motrice 61 nerfs (37 Mb sup, 24 Mb inf) VCN Sensitive 26 nerfs (15 Mb sup, 11 Mb inf) Nerf phrénique - diaphragme 2 (nouveau-nés) 6

Résultats de l’EMG des 26 enfants Pas d’activité spontanée 26 Pas de signe de dénervation 26 Signes myopathiques 26 (2 patients avec EMG normal en période néonatale, myopathique à 2 et 5 ans) Décharges répétitives brèves 4 7

Signes myopathiques, contraction volontaire Normale Deltoideus 200µV 20 ms

Signes myopathiques, stimulo-détection Nerf Axillaire S Deltoide

Signes myopathiques, stimulo-détection Nerf musculo-cutané S Biceps brachial

Topographie des signes EMG myopathiques Muscle Nb de muscles Myopathique Deltoïde 26 25 Biceps brachial 14 13 Droit antérieur 23 20 TOTAL MUSCLES PROXIMAUX 63 58 (92%) Adducteur du V 28 17 Jambier antérieur 9 6 Court fléchisseur du gros orteil 18 9 Pédieux 9 2 TOTAL MUSCLES DISTAUX 64 34 (53%) 8

Décharges répétitives Dans au moins un muscle chez 4 patients âgés de 1 mois à 5 ans Provoquées par la stimulation électrique brève (0.2ms) Haute fréquence (90-300 Hz) durée courte (48-75 ms) S Adducteur du V Nerf ulnaire 10 ms 200 µV Biceps brachial Nerf musculo-cutané S

Nerf phrénique - diaphragme Deux cas avec hypotonie néonatale sévère et détresse respiratoire dans les premières semaines Temps de conduction du nerf phrénique : normal Réponse pars costalis: amplitude faible (< 230µV) EMG pars costalis : myopathique 200µV 200ms 9

Anomalies des VCN: 7 patients Ralentissement de –22% à –54%, sans bloc de conduction, sans dispersion temporelle de la réponse motrice. VCN motrice et sensitive ralenties : 4 VCN motrice ralentie, VCS non faite : 3 Dès le premier ENMG de 1 à 27 mois : 5 Acquises entre 4 et 10 mois : 1 Acquises entre 5 et 12 ans : 1 10

Dystrophies Musculaires Congénitales L’hétérogéneité clinique, neuroradiologique, et immuno-cytochimique des DMC est bien établie. Différentes formes peuvent être reconnues selon : - certains signes cliniques: contractures, raideur rachidienne, hyperlaxité, hypertrophie musculaire, atteinte centrale et oculaire, l’évolution - le taux de CPK - l’IRM cérébrale - l’immunohistochimie: mérosine, alpha-DG, collagène VI. 12

Dystrophie musculaire congénitale RIGID SPINE SENP1 Déficit en Mérosine Dystrophie musculaire congénitale Classique CPK < x 4 CPK >>> Mérosine normale Avec malformation cérébrale et oculaire MDC1A LAMA2 MDC1C FKRP Secondaire Déficit en α-DG MDC1B ? Primaire ULLRICH COL6A1, A2, A3

DIAGNOSTIC chez les 26 enfants 15 patients : type de DMC identifié 7 MDC1A : absence de Mérosine, Leucodystrophie cérébrale, mutation LAMA2 4 MDC1C : déficit alpha-DG, mutations FKRP 4 ULLRICH : déficit collagène, mutations COL6A2, A3 11 patients : type de DMC indéterminé 6 hypotonie néonatale sévère 5 hypotonie modérée retard moteur avec retard mental (3), rigid spine (1), déficit isolé de la force musculaire (1)

Littérature (1) VCN normales, EMG myopathique : H.R.Jones et al. Muscle & Nerve 1990; Muscle & Nerve 1994; Pediatric Clinical EMG 1996. M.Swash and M.S.Schwartz. Neuromuscular diseases, 3rd ed.,1996 68th ENMC International Workshop on CMD,1999 11

Littérature (2) Di Muzzio A et al. Muscle Nerve 2003 VCN motrices ralenties : Shorer Z et al. Demyelinating peripheral neuropathy in merosin-deficient CMD. J Child Neurol 1995 Enfants de 3 à 10 ans VCN ralentie chez des patients mérosine négative (8/10) VCN normale chez les patients mérosine positive (15/15) Latence normale des potentiels sensitifs Mora M et al. Neuromuscul Disord 1996 1 patient mérosine négative, VCN motrice et sensitive ralenties à 12 ans Di Muzzio A et al. Muscle Nerve 2003 1 patient mérosine négative, VCN motrice et sensitive ralenties à 20 ans, biopsie nerveuse: myélinogénèse anormale.

Pathologie expérimentale La chaîne Laminine-alpha2 de la mérosine est un composant de la lame basale du muscle squelettique, de la cellule de Schwann, de la peau. Modèles animaux de déficit en Laminine avec VCN motrices et sensitives ralenties, dysmyélinisation des racines nerveuses et des plexus des membres.

VCN selon le type de DMC 7 MDC1A : 4 MDC1C : 4 ULLRICH : - ralentissement progressif des VCN motrices dans 5 cas (entre 6 mois et 12 ans) ralentissement VCN proprioceptive ou sensitive orthodromique dans 3 cas VCN normales dans 2 cas (à 1 et 11 mois) 4 MDC1C : - VCN motrices et sensitives normales 4 ULLRICH : - VCN à la limite inférieure de la normale dans 2 cas à 2 ans 11 DMC de type indéterminé : - 1 patient mérosine positive avec VCN motrices et sensitives ralenties à 30 jours de vie

EMG-VCN dans les DMC de l’enfant Les signes EMG myopathiques sont une caractéristique des DMC, prédominant dans les muscles proximaux, et pouvant être observés dans le diaphragme. De brèves décharges répétitives sans myotonie clinique sont présentes chez certains patients, sans spécificité. Les VCN motrices et sensitives, le plus souvent normales, peuvent être ralenties orientant alors vers une forme mérosine négative. 13

Contribution de l’ ENMG au diagnostic de DMC Mise en évidence d’une atteinte neuromusculaire périphérique devant une hypotonie généralisée. Absence de signe d’atteinte de la corne antérieure L’EMG myopathique pose l’indication de la biopsie musculaire (l’absence de signes myopathiques à un EMG précoce n’exclut pas le diagnostic de DMC). Origine myopathique d’une atteinte diaphragmatique Diagnostic différentiel de la dystrophie myotonique congénitale de Steinert et des myopathies congénitales : une neuropathie associée évoque une myopathie métabolique ou une DMC. 14