Asthme léger persistant: traitement continu ou intermittent? Gabrielle Imbault R1 médecine familiale UMF Aurores-Boréales 27 mai 2016 Superviseure: Dre Safia Chérif

Plan de la présentation Cas Asthme/problématique Méthode Résultats Analyse Conclusion

Cas Jeune femme de 19 ans Asthmatique depuis l’enfance Fluticasone prescrite de façon régulière, mais l’oublie souvent Va bien, ne comprend pas l’intérêt de prendre sa pompe à tous les jours Demande si elle ne pourrait pas plutôt prendre sa pompe seulement lorsque va moins bien (en particulier lors d’IVRS) Est-ce une pratique recommandée?

Asthme léger persistant: la forme la plus courante L’asthme Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires Problème de santé majeur: estimation de 315 millions de personnes atteintes dans le monde Asthme léger persistant: la forme la plus courante Sans traitement, ces patients ont: Symptômes moins d’une fois par jour Problèmes de sommeil moins d’une fois par semaine Exacerbations sporadiques Tests de fonction respiratoire normaux entre les épisodes d’asthme

Problématique – asthme léger persistant Tend à être sous diagnostiqué, sous traité et mal contrôlé Un traitement régulier à l’aide de corticostéroïdes inhalés est recommandé, mais… Inobservance élevée La pratique semble courante de prescrire les pompes au besoin

Question PICO P: Asthme léger persistant, > 5 ans I: Prescrire un corticostéroïde en inhalateur en intermittence C: Prescrire un corticostéroïde en inhalateur en continu O: Contrôle de l'asthme et effets secondaires

Critères d’inclusion des études À partir de 2000 Asthme léger persistant Traitements comparés: corticostéroïdes inhalés en continu vs au besoin Asthmatiques de 5 ans et plus Études randomisées

Méthode Recherche sur Pubmed, mots-clés: D’abord langage libre: mild persistant asthma, corticosteroid, inhalat*, (irregular OR intermittent OR as needed OR on demand OR intermittently) AND (daily OR continuous) Puis avec MeSH: Asthma, Administration, Inhalation, Anti-Asthmatic Agents, Adrenal Cortex Hormones Combiné avec language libre pour signifier “au besoin” (pas de MeSH existant) Recherche Cochrane, guidelines, références Recherche sur clinicaltrials.gov (pas d’étude en cours)

Méthode - Résultats Pubmed Mots libres: 41 MeSH: 29 Cochrane : 1 Revues systématiques et méta-analyses: 6 Études randomisées: 9 Études incluses: 4 MeSH: 29 Revues systématiques et méta-analyses: 5 Études randomisées: 3 Études incluses: 3 (déjà identifiées avec la recherche mots libres) Cochrane : 1 Exclue, car 43% des patients avaient en bas de 5 ans, du wheezing récurrent sans asthme confirmé, et méta-analyse

Études retenues Turpeinen et coll.  Archives of Disease in Childhood 2008 Martinez et coll. Lancet 2011 Papi et coll. New England Journal of Medicine 2007 Boushey et coll. New England Journal of Medicine 2005

Turpeinen 2008 Population à l’étude Enfants 5-10 ans, 1 centre Durée 18 mois n (% de sujets randomisés) 178 (non précisé) Inclusion Caucasiens avec wheezing, toux prolongée, souffle court suggérant asthme > 1 mois, avec réversibilité. Majorité: asthme léger persistant Groupes / interventions 1- budésonide en continu 2- budésonide en continu x 6 mois, puis budésonide prn 3- cromoglycate disodium Prise corticos inhalés prn Exacerbation: ↑ sx non contrôlée avec terbutaline 6 doses/24h, confirmée par pédiatre (traitement substitué dans les 3 groupes pour budésonide régulier x 2 semaines) Issues 1- DEP le matin 2- VEMS, exacerbations, nb jours sans symptôme, usage de médication de secours, croissance Résultats DEP et VEMS: ↑ non stat significative 3 groupes Exacerbations : ↓ pour groupe continu vs 2 autres groupes (RR 0,57; p=0,008 continu vs prn) Nb jours sans sx et usage de B2: ↓ non stat significative continu vs prn Croissance: ↓ vélocité avec cortico 6 premiers mois (2 cm/an, p<0,001), puis rattrapage avec ↓ dose cortico et prn. Croissance 1 cm de moins (p=0,008) groupe continu et 0,6 cm (p=0,048) groupe prn vs cromoglycate.

Martinez 2011 Population à l’étude Enfants et adolescents 5-18 ans, 5 centres Durée 44 semaines n (% de sujets randomisés) 288 (34%) Inclusion Asthme léger persistant x > 2 ans, 1-2 exacerbations dans la dernière année, traités 8 dernières semaines par monotx autre que cortico ou avec cortico faible dose Groupes / interventions 1- béclométhasone en continu, béclométhasone et salbutamol prn 2- béclométhasone en continu, salbutamol prn 3- béclométhasone et salbutamol prn 4- salbutamol prn Prise corticos inhalés prn Pour soulagement des symptômes Issues 1- Temps pour 1e exacerbation requérant tx PO 2- VEMS, NO expiré, carnet des sx, qualité de vie, croissance Résultats Résultats en comparaison avec placebo: ↓ probabilité de 1e exacerbation durant l’essai avec cortico continu: HR 0,49 (p=0,011) et prn: 0,62 (p=0,073) Probabilité d’échec au tx ↓ avec continu et prn, stat significatif Pas de changement stat significatif pour jours avec contrôle asthme, VEMS, qualité de vie. Croissance: continu: ↓ 1,1 cm (p>0,0001), prn: ↓ 0,3 cm non stat significatif Prn: usage de 15-25% des corticos vs continu

Papi 2007 Population à l’étude Adultes 18-65 ans, 25 centres Durée 6 mois n (% de sujets randomisés) 455 (91%) Inclusion Asthme léger persistant > 6 mois, VEMS > 75% réversible Groupes / interventions 1- béclomethasone et salbutamol prn 2- salbutamol prn 3- beclométhasone en continu et salbutamol prn 4- beclométhasone et salbutamol en continu et salbutamol prn Prise corticos inhalés prn Pas de plan d’action écrit; consigne verbale de prendre au besoin rx pour soulager sx Issues 1- DEP moyen le matin des semaines 23 et 24 2- autres variables fonctionnelles, scores de sx, nombre et sévérité des exacerbations Résultats En comparaison avec placebo, ↑ DEP le matin dans les groupes continu et prn (p=0,002 et p=0,04), mais pas de différence stat significative entre continu et prn Pas de différence stat significative VEMS continu vs prn ↑ significative % de jours sans sx dans tous les groupes, sauf salbutamol prn En comparaison avec placebo, ↓ exacerbations dans les groupes continu et prn (p<0,001)

Boushey 2005 Population à l’étude Adultes 18-65 ans, 6 centres Durée 1 an n (% de sujets randomisés) 225 (55%) Inclusion Asthme léger persistant diagnostiqué par MD, VEMS > 70% réversible Groupes / interventions 1- budésonide continu et cortico prn 2- zafirlukast continu et cortico prn 3- placebo et cortico prn Prise corticos inhalés prn Plan d’action verbal et écrit (traitement des sx) Budésonide inh x 10 jours ou prednisone PO x 5 jours Issues 1- DEP le matin 2- VEMS avant et après bronchodilatateur, fréquence des exacerbations, absentéisme, nb de jours sans sx, qualité de vie Résultats DEP similaire dans les 3 groupes ↑ VEMS pré stat significative dans groupe budésonide (p=0,005), pas de différence post Amélioration % eosinophiles dans expecto, NO expiré dans groupe budésonide vs prn Pas de différence dans exacerbations nécessitant prednisone, absentéisme, qualité de vie ↑ nb de jours sans sx d’asthme dans groupe budésonide (p=0,03)

Résultats en bref Turpeinen Martinez Papi Boushey DEP NS - VEMS ↑ continu (pré et non post) Exacerbations ↓ continu ↓ continu et prn vs placebo Nb jours sans asthme ↑ continu et prn vs placebo ↑ continu Croissance ↓ continu et prn Les études n’ont pu démontrer une différence statistiquement significative pour le débit expiratoire de pointe (DEP) et le volume expiratoire maximal la première seconde (VEMS) entre les traitements en continu et en intermittence. Une possible diminution des exacerbations et du nombre de jours sans symptômes d’asthme avec le traitement en continu a été notée. La croissance des enfants pourrait être diminuée avec le traitement continu. NS: non significatif

Résultats en bref Différence non statistiquement significative pour le DEP et le VEMS entre les traitements en continu et en intermittence Possible diminution des exacerbations et du nombre de jours sans symptômes d’asthme avec le traitement en continu Possible impact sur la croissance des enfants avec le traitement continu

Discussion – validité interne Randomisation pour toutes les études Intention de traiter (Boushey – non mentionné) Double aveugle (Martinez – aveugle des sujets, non mentionné pour chercheurs) Groupes similaires Puissance: 80% Papi, 90% Turpeinen, Boushey et Martinez Mais dans Martinez, puissance affectée à la baisse par effet subadditif inattendu des tx et impossibilité d’effectuer analyses groupées Facteurs confondants évalués (Martinez - non mentionné) Minimisé par randomisation

Discussion - validité externe Sujets comparables à mes patients? Asthme léger persistant en majorité Mais populations très variables Durée de l’asthme de > 1 mois à > 2 ans Turpeinen: certaine proportion des enfants avec asthme modéré Martinez: faible % inclus (beaucoup de critères d’inclusion/exclusion), modification à la baisse des critères d’exclusion en cours d’étude Résultats applicables à mes patients? En règle générale, oui

Discussion Prise du prn: différences importantes entre les études Turpeinen et Boushey: lors d’une exacerbation installée Martinez et Papi: pour le soulagement des sx, en même temps que salbutamol Contexte de prise du cortico influence les résultats Règle générale, les patients ne sont pas encadrés de façon stricte pour la prise de leur cortico, donc la prise selon les sx pourrait être un meilleur reflet de la réalité Dose de cortico en continu Faible, sauf pour Papi (dose modérée) Recommandation d’utiliser la plus petite dose de cortico en maintien

Discussion Groupes et comparaisons Deux études avec 3 groupes et deux études avec 4 groupes Pertinence de chacun des groupes? On utilisait parfois des traitements non reconnus comme comparaison Dilue les résultats et les rend souvent difficiles à suivre et à comprendre Lorsque comparaison des groupes avec placebo et non entre continu et prn: résultats difficiles à interpréter si on considère que le placebo n’est pas une alternative

Conclusion Possible intérêt pour le traitement en intermittence Mais! Il semble y avoir peu de différences entre les deux approches Observance souvent sous-optimale Peut diminuer les doses de corticostéroïdes, particulièrement intéressant chez les enfants en croissance Mais! Études pas construites pour démontrer la non infériorité Peu d’exacerbations dans l’asthme léger pourrait expliquer les résultats? Relativement petites études, et populations divisées en plusieurs groupes Durée des études de 6 mois à 1 an 1/2, n’évalue pas les impacts à long terme Est-ce que je vais changer ma pratique? Pas encore! Traitement en continu à favoriser Possible alternative chez patients chez qui l’inobservance est un obstacle majeur (c’est mieux que rien!) Il existe un possible intérêt pour le traitement de l’asthme léger persistant avec un traitement en intermittence. Cependant, plus d’études sont nécessaires afin de recommander cette pratique à large échelle.

Comment remédier à l’incertitude? Plus d’études sont nécessaires Comparaison des deux approches directement Avec faible dose de corticostéroïde en continu Usage du corticostéroïde en intermittence, reflet de « la vraie vie » Usage fluticasone, très utilisé dans l’asthme

Références Turpeinen M, Nikander K, Pelkonen AS, et coll. Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma (The Helsinki early intervention childhood asthma study). Archives of Disease in Childhood 2008; 93(8):654-659. Boushey HA, Sorkness CA, King TS et coll. Daily versus As-Needed Corticosteroids for Mild Persistent Asthma. N Engl J Med 2005; 352:1519- 28. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et coll. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007; 356: 2040–52. Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et coll.Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377:650–7.

Références Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children andadults. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 2: CD009611. Reddel HK, Foster JM. Inconclusive evidence about the efficacy of diverse strategies for intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in adults and children. Evidence Based Medicine 2014: 19(1), e2-e2. Chuang S, Jaffe A. Not yet time to change to intermittent inhaled corticosteroids for persistent asthma in children. Journal of paediatrics and child health 2014: 50(8), 588-590. Bel, EH. Mild Asthma. New England Journal of Medicine 2013: 369(6), 549- 557.

Remerciements Dre Safia Chérif, médecin superviseure de mon projet Dre Thanh Diem Nguyen, pneumologue pédiatrique, pour la suggestion du sujet Mme Monicle Clar, bibiothécaire à l’Université de Montréal