Carcinome hépatocellulaire Les thérapies ciblées Dans la pratique courante Gilles Pelletier, Valérie Boige Groupe d’Etude du CHC Paul Brousse – Bicêtre – IGR , Villejuif – Le Kremlin-Bicêtre

Surgical treatments Local ablation Rationnel Algorythme de traitement du CHC HCC Early stage Intermediate stage Advanced stage End stage Surgical treatments Local ablation TACE New Agents (30%) Potentially Curative Treatments 5-yr survival: 50-70% (50-60%) Randomized trials Median survival if untreated: 6-16 mo (10%) BSC Survival < 3 mo Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003

Pour les Stades Avancés Pas de chimiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité et pb de tolérance Place des Thérapeutiques ciblées ?

Rôle de l’angiogénèse Le cancer du foie est une tumeur très vascularisée (1) et les facteurs pro angiogéniques et plus particulièrement le VEGF accélèrent le développement de ce cancer et la dissémination des métastases Médicaments anti-VEGF ?

Bevacizumab : essai de phase II Objectif principal : taux de contrôle (TDC) de la maladie à 16 semaines Bevacizumab : 5 mg/kg ou 10 mg/kg i.v. tous les 14 jours 48 pts inclus, 43 traités 5 patients ont reçu < 4 cures (progression clinique rapide/décompensation de la cirrhose (n=3) et/ou toxicité limitante (n=3)) Cirrhose = 63%, Child A = 83% Nombre médian de cycle reçu par patient = 7 [extr.= 2-36] TDC à 16 sem : 47% 38 patients évaluables : RO = 13%, SD = 58%, SD>16 sem = 38%, PD = 29% Boige et al., ASCO 2007

Evaluation de l’efficacité des antiangionéniques : pas sur la taille tumorale !!!

Toxicité par patient (classification NCI-CTC) Bevacizumab : principales toxicités sur les 30 premiers pts traités Toxicité par patient (classification NCI-CTC) Grade 1-2 Grade 3-4 Hypertension artérielle 6 1 Epistaxis 11 Protéinurie 3 Hémorragie digestive haute 2 Ascite hémorragique - Accident ischémique transitoire Perforation digestive/ thrombose vasculaire Boige et al., ASCO 2007

Le Sorafenib

Sorafenib cible les cellules tumorales Proliferation et Angiogeneses Tumor Cell Endothelial Cell or Pericyte Autocrine loop EGF/HGF Paracrine stimulation PDGF- VEGF PDGFR- VEGFR-2 Apoptosis RAS RAS RAF RAF Sorafenib Sorafenib MEK Mitochondria MEK Mitochondria HIF-2 Angiogenesis Differentiation Proliferation Migration Tubule formation ERK EGF/HGF Apoptosis ERK PDGF Nucleus VEGF Nucleus Proliferation Survival Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109

Sorafenib : essai de phase II 137 CHC Inopérables, Child A ou B Sorafenib 400 mg x 2 ; cycles de 4 semaines  Taux de réponse  Réponse partielles : 2,2%  Réponse mineures : 5,8%  SD : 33,6%  PD : 35%  NA : 23,4%  Nécrose tumorale : se majore avec le temps  TTP médian : 5,5 mo  OS médian : 9,2 mo Abou-Alfa et al., J Clin Oncol 2006

Objectif secondaire : TTP Design de l’essai : SHARP R Critères d’éligibilité CHC avancé Child–Pugh A ECOG PS 0–2 Survie estimée ≥12 semaines Objectifs primaires OS TTSP Sorafenib 400mg X 2 /j n=299 Placebo n=303 Objectif secondaire : TTP Llovet et al., ASCO 2007

Essai SHARP : Caractéristiques des patients Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) Age (médian) 65 66 Région (Europe/NAmérique/autres) (%) 88/9/3 87/13 Etiologie (%) Hépatites Virales (HCV/HBV) 29/19 27/18 Alcool/autres 26/26 26/29 Traitements précédents (%) Résection chirurgicale 19 21 Traitements loco-régionaux 39 41 Invasion vasculaire macroscopique et/ou diffusion extrahépatique Présent (%) 70 Absent (%) 30 Llovet et al., ASCO 2007

Essai SHARP : Efficacité ! Gain en Temps avant Progression 2,8  5,5 mois (p=0,001) Gain en Survie Globale 7,9 mo  10,7 mo (p = 0,00058) Survie à 1 an : 33%  44% Réponse tumorale Sorafenib Placebo PR 2,3% 0,7% SD 71% 67% PD 18% 24% Llovet et al., ASCO 2007

Phase III Essai SHARP : Survie Globale (intention de traiter) Probabilité de survie Hazard ratio (S/P) : 0,69 (IC 95% : 0,55-0,88) 0.75 1.00 0.50 0.25 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 299 303 274 276 241 224 205 179 161 126 108 78 67 47 38 25 12 7 2 Pts at risk Sorafenib Placebo Sorafenib médiane : 46,3 semaines (10,7 mois) (IC 95% : 40,9-57,9) P=0,00058 Placebo médiane : 34,4 semaines (7,9 mois) (IC 95% : 29,4-39,4) Semaines Llovet et al., ASCO 2007

Phase III Essai SHARP : Temps jusqu’à progression Revue Independente centralisée Probabilité de progression Semaines 0.75 1.00 0.50 0.25 299 303 6 196 192 12 126 101 18 80 57 24 50 31 30 28 36 14 8 42 2 48 1 54 Pts at risk Sorafenib Placebo Sorafenib médiane : 24 semaines (5,5 mois) (IC 95% : 18,0-30,0) Placebo médiane : 12,3 semaines (2,8 mois) (IC 95% : 11,7-17,1) P=0,000007 Hazard ratio (S/P) : 0,58 (IC 95% : 0,44-0,74) Llovet et al., ASCO 2007

Phase III Essai SHARP : Tolérance Sorafenib (n=297) Placebo (n=302) EIG (%) 52 54 EIG (%) rattachés au traitement 13 9 EI rattachés au traitement (%) Tous Grade 3/4 Diarrhées 39 8/- 11 2/- Douleurs abdominales 8 3 <1/- Perte de poids <1 0/- Anorexie 14 Nausées 1/- Syndrome mains pieds 21 Vomissements 5 Alopécie 2 Atteinte hépatique Saignement 7 4 <1/<1 FSHI8-TSP : Pas de différences significatives entre les 2 groupes (p=0,77) Llovet et al., ASCO 2007

Sorafenib est habituellement bien toléré Les effets secondaires Apparaissent lors des 6 premières semaines Sont peu intenses Diarrhée : lopéramide, régime sans résidu Fatigue Hypertension : rare, peu d’AE cardio-vasculaires Lésions cutanées : rash, desquamation, prurit, coloration jaunâtre de la peau, Syndrome mains pieds, érythèmes sensibles aux points de pression

Syndrome mains pieds En général S2 - S6 Son intensité décroît avec le temps Prévention & traitement précoce Crèmes hydratantes ou corticoïdes Soins podologiques "doux" (hyperkératose) Eventuellement Sorafenib 400 mg/j jusqu’à résolution (15 j-1 mo) Arrêt si Grade 3 (>7 d) puis pleine dose

Précautions Demi-vie brève = 24 à 48 heures 1 semaine de « wash-out » Problème de cicatrisation +++ Attention aux gestes invasifs sous Nexavar Chirurgie Radiofréquence Ligatures de VO Demi-vie brève = 24 à 48 heures 1 semaine de « wash-out »

Problème de l’évaluation de l’efficacité TDM injecté Echo de contraste (STIC en cours)

Etude des modifications précoces de la vascularisation tumorale en échographie de contraste CE US exam Morphologie : volume (h*e*l/2) Evaluation fonctionnelle Prise de contraste visuelle (%) 7 paramètres de perfusion à partir des données brutes linéaires (raw data) Temps de transit Vmax Raw data Modélisation Aplio (Toshiba, Japon) SonoVue (Bracco, Italie) Logiciel de perfusion VRI (Toshiba) Quantification CHI-Q Lab (Toshiba) Vmax/2 Rehaussement (R) V0 Time TR 120 TL Tmax Aire sous courbe 22

Courbes de perfusion COL J+3: pas de différence visuelle de prise de contraste Avant traitement Courbes de perfusion COL Temps (Sec) Puissance (UA) 20 40 60 80 100 120 140 160 Avant traitement J+3 J+15 23

Avant traitement J+3 Patient mauvais répondeur : baseline Courbes de perfusion GUE 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Temps (Sec) Puissance (UA) Patient mauvais répondeur : augmentation du pic et de l’aire sous la courbe dès J+3 11/01/2006 16/01/2006 23/01/2006 20/02/2006 20/04/2006 J+3 Avant ttt 4 mois 24

Prescription du Nexavar Le CHC est un cancer !!! RCP +++ Médecin compétent en oncologie digestive AMM = CHC sans restriction !! Recommandations groupe PRODIGE-AFEF CHC avancé Child-Pugh A OMS 0-2

Autres inhibiteurs de l’angiogenèse

En cours d’Evaluation Sunitinib Erlotinib

Conclusions Le Sorafenib est le 1er traitement systémique efficace dans le Carcinome Hépatocellulaire Efficacité des thérapies ciblées surtout en terme de stabilisation de la maladie Redéfinition des critères d’efficacité (RECIST peu adaptés) Objectifs primaires des essais de phase II plus appropriés et plus informatifs survie sans progression à 6 mois % et volume de la nécrose tumorale, paramètres quantifiant la vascularisation intra-tumorale 28

Conclusions Avenir potentiel des associations de thérapies ciblées entre elles ou avec chimiothérapies cytotoxiques Phase III Sorafenib vs sorafenib + erlotinib Essai GONEXT : GEMOX +/- sorafenib Autres indications potentielles Traitement adjuvant après résection ou ablation par radiofréquence En association à la chimioembolisation