Les Produits thérapeutiques Dominique Sprumont Résumé du cours Semestre d’été 2007

Protection du consommateur Liberté économique Propriété intellectuelle Intérêts en jeu Santé publique Protection du consommateur Liberté économique Propriété intellectuelle  Assurances sociales

Quelques dates Introduction (1) 1866: première conférence intercantonale dans le but d’élaborer un concordat réglementant la vente et la publicité des « remèdes secrets » Échec 1900: Concordat intercantonal et création de l’Office intercantonal de contrôle des médicaments (OICM)

Introduction (2) 1971: nouvelle Convention intercantonale sur le contrôle des médicaments (CICM); Union intercantonale de contrôle des médicaments formée par les cantons et le Liechtenstein valeur des décisions de l’OICM: « recommandation » 1.1.2002: entrée en vigueur de la LPTh et Swissmedic, né de la fusion de l’OICM et de l’Unité principale agents thérapeutiques de l’OFSP

Bases constitutionnelles Introduction (3) Bases constitutionnelles > Distinctions entre le contrôle du sang, des médicaments et des dispositifs médicaux Art. 31bis de l’ancienne Constitution fédérale: confère à la Confédération une compétence très étendue dans le domaine économique base légale de la Loi fédérale du 6 octobre 1989 sur la pharmacopée

Introduction (3) Art. 69 de l’ancienne Constitution fédérale: confère à la Confédération la compétence d’adopter par voie législative des mesures destinées à lutter contre les maladies transmissibles, les maladies très répandues et particulièrement dangereuses ordonnance du 23 août 1989 concernant les produits immunobiologiques Art. 69bis de l’ancienne Constitution fédérale confère à la Confédération la compétence de légiférer sur le commerce des denrées alimentaires et sur le commerce d’autres articles de ménage et d’objets usuels en tant qu’ils peuvent mettre la santé en danger base légale de la Loi fédérale du 3 octobre 1951 sur les stupéfiants

Art. 118 al. 1 de la nouvelle Constitution fédérale Introduction (4) Art. 118 al. 1 de la nouvelle Constitution fédérale Compétence générale de la protection générale de la santé publique Art. 118 al. 2 de la nouvelle Constitution fédérale Mandat à la Confédération de légiférer en matière d’agents thérapeutiques Loi sur les produits thérapeutiques (LPTh)

Procédure d’autorisation d’un médicament Substance Essais précliniques Essais cliniques Phases I à IV Autorisations Loi sur la protection des animaux Office vétérinaire Fédéral Ordonnance sur les Bonnes Pratiques de Laboratoires Office fédéral de la santé publique, Swissmedic Si organisme génétiquement modifié Dispositions sur la protection des animaux Dispositions sur la protection de l’environnement Dispositions sur la protection des travailleurs Si produit radionisant Disposoitions sur la protection de l’environnement Médicament Mise sur le Marché Loi sur les produits thérapeutiques (LPTh) Ordonnance sur les essais cliniques (OClin) Voir ICH-GP «  Bonnes pratiques des Essais Cliniques» Autorisations Swissmedic Selon les exigences de la Pharmacopée : 8 LPTh Procédure d’autorisation ordinaire (10 LPTh) Exceptions : 9/2 LPTh Procédure d’autorisation simplifiée (14 LPTh) Brevet: 20 ans Certificat complémentaire de protection: 5 ans Marque: 10 ans (renouvelable) Médicament? Stupéfiant? Toxique? Denrée alimentaire? Cosmétique? Alicament?

Autorisations liées aux diverses opérations des médicaments Autorisation Swissmedic (5 LPTh) Bonnes pratiques de Fabrication Fabrication Mise sur le marché Commerce de gros Autorisation: Swissmedic (28 LPTh) Commerce de détail Autorisation cantonale (30 LPTh) : phamacie, drogueries, médecins selon listes A à E (cf. OMéd) Remboursement Assurances sociales (voir notamment LAMal) Importation, exportation et commerce à l’étranger Autorisation; Swissmedic (18 LPTh)

Définition du médicament selon l’art. 4 al. 1 let. a LPTh Produit d’origine chimique ou biologique Destiné à agir médicalement ou présentés comme tels Servant à diagnostiquer,prévenir ou traiter des maladies, des blessures et des handicaps Sang et produits sanguins

Distinctions Médicaments (2) un médicament? un alicament? une denrée alimentaire? un stupéfiant? un cosmétique? un toxique?

Définition du médicament selon la Pharmacopée « recette de cuisine » 1865: première pharmacopée nationale suisse publiée par l’association suisse des pharmaciens Edition des prescriptions relatives à la définition, à la fabrication et à la préparation, à l’examen, à la conservation, à la dispensation et à l’utilisation des médicaments et des adjuvants pharmaceutiques (cf. art. 4 al. 1 lit. g LPTh)

Définition sous l’angle de la « propriété intellectuelle » Médicaments (4) Définition sous l’angle de la « propriété intellectuelle » Loi sur la protection des marques du 28 août 1993, RS 232.11 signe distinctif (art. 1 LPM) 10 ans, renouvelable (art. 10 LPM) Loi sur les brevets d’invention du 25 juin 1954, RS 232.14 Durée d’un brevet: 20 ans (art. 14 LBI) certificat complémentaire de protection: 5 ans (art. 140e LBI)

Fixation des prix Incidences Intervention de plusieurs acteurs Commission de la concurrence « Monsieur Prix » OFSP, Commission fédérale des médicaments Swissmedic

Convention tarifaire RBP II « rémunération basée sur les prestations » Incidences (2) Convention tarifaire RBP II « rémunération basée sur les prestations » Système de forfaits Droit de substitution: art. 52a LAMal « Le pharmacien peut remplacer des préparations originales de la liste des spécialités par des génériques meilleur marché de cette liste, à moins que le médecin ou le chiropraticien n’exige expressément la délivrance d’une préparation originale ».

Remboursement Incidences (3) Bases légales Loi sur l’assurance-maladie (LAMal), RS 832.10 Ordonnance sur l’assurance-maladie (OAmal), RS 832.102 Ordonnance sur les prestations de l’assurance des soins (OPAS), RS 832.111

Remboursement (suite) Liste des spécialités Pour être admis dans la liste des spécialités, les médicaments prêts à l’emploi doivent répondre aux exigences de la loi, soit être efficaces, appropriés et économiques (art. 65 al. 2 OAMal) Ex. Viagra (ATF 129 V 32 )

Sous l’angle de la police sanitaire Législation actuelle Loi fédérale sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) du 15 décembre 2000, RS 812.21 Entrée en vigueur 1er janvier 2002

Loi sur les produits thérapeutiques Objectif de santé publique Art. 1 al. 1 LPTh Garantir la mise sur le marché de produits thérapeutiques de qualité, sûrs et efficaces Contrairement à la LDAl: Protection des consommateurs contre les denrées alimentaires et les objets usuels pouvant mettre la santé en danger

Champ d’application de la LPTh art. 2 LPTh opérations en rapport avec les produits thérapeutiques (médicaments et dispositifs médicaux) stupéfiants lorsqu’ils sont utilisés comme produits thérapeutiques procédés thérapeutiques, tels que la thérapie génique

Eléments essentiels de la LPTh Essais cliniques Fabrication Mise sur le marché Importation, exportation et commerce à l’étranger Distribution, prescription et remise Publicité et comparaisons de prix Dispositifs médicaux

Autorités compétentes Swissmedic, Institut suisse des produits thérapeutiques Autorités sanitaires cantonales Commission de recours en matière de produits thérapeutiques

Définition (art. 5 lit. a OClin) Essais cliniques Définition (art. 5 lit. a OClin) « Toute étude réalisée sur l’être humainet visant à vérifier de manière systématique la sécurité, l’efficacité et d’autres propriétés d’un produit thérapeutique ou la biodisponibilité » Art. 53ss LPTh et Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques (OClin) Respect des « Bonnes pratiques des essais cliniques » ICH-GCP

Définition (art. 4 al. 1 lit. c LPTh) Fabrication (1) Définition (art. 4 al. 1 lit. c LPTh) « Toutes les étapes de la production des produits thérapeutiques, de l’acquisition des matériaux de base au conditionnement du produit fini en passant par la préparation, le stockage et la livraison, ainsi que les contrôles de qualité et la libération des lots » 

Conditions d’autorisation: Fabrication (2) Art. 5 – 7 LPTh Conditions d’autorisation: Conditions relatives aux qualifications professionnelles et à l’exploitation Système approprié d’assurance de la qualité Bonnes pratiques de fabrication (BPF) : annexe 1 de l’OAMéd

Mise sur le marché Définition (art. 4 al. 1 lit. d) « la distribution et la remise de produits thérapeutiques » Principe (art. 8 LPTh) « Les médicaments et les excipients mis sur le marché doivent répondre aux exigences de la Pharmacopée, pour autant qu’il en existe. »

Autorisation de mise sur le marché (AMM) Principe: autorisation délivrée par Swissmedic Art. 9 al. 1 LPTh Rapport risque-bénéfice Efficacité thérapeutique Exigence d’un lien entre le médicament et une application concrète et déterminée de celui-ci

Procédure ordinaire AMM Conditions: art. 10 LPTh Le médicament ou le procédé doit être de qualité, sûr et efficace Etre titulaire d’une autorisation de fabriquer, d’importer ou de faire le commerce de gros délivrée par l’autorité compétente Avoir son domicile ou son siège social en Suisse, ou y avoir fondé une filiale

Demande de l’AMM (art. 11 LPTh) Documentation Désignation du médicament Noms du fabricant et de la maison de distribution Procédé de fabrication, composition, qualité et stabilité du médicament Résidus et délais d’attente (médicaments pour des animaux destinés à la production de denrées alimentaires)

Documentation (suite) Effets thérapeutiques et effets indésirables Etiquetage, information, mode de remise et mode d’administration > indications et possibilités d’emploi du médicament; la notice destinée aux professions médicales est en règle générale publiée dans le Compendium Résultats des essais physiques, chimiques, galéniques et biologiques ou microbiologiques et des essais pharmacologiques et toxicologiques Résultats des essais cliniques

Ex. Vioxx Pharmacovigilance Après la mise sur le marché d’un médicament, annonce et transmission des effets indésidérables aux instances compétentes Formulaire d’annonce

Instances compétentes: Pharmacovigilance Instances compétentes: Les professionnels de la santé s’adressent aux centres régionaux de pharmacovigilance (GE, VD, TI, BE, BS, ZH). Les consommateurs ont aussi la possibilité d’annoncer des effets indésirables causé par un traitement médicamenteux. L’industrie transmet à Swissmedic, au centre national de pharmacovigilance. Etroite collaboration avec le Centre international de pharmacovigilance de l’OMS

Procédure simplifiée (art. 14 LPTh) Médicaments dont les principes actifs sont connus Médicaments de la médecine complémentaire Médicaments préparés pour les stocks par une officine publique par ex. et remis aux clients de l’établissement Médicaments fabriqués par une pharmacie d’hôpital et destinés aux besoins hospitaliers

Procédure simplifiée (2) Exemple: vaccination pour les méningites dans le canton de Fribourg

Obligation d’annoncer Art. 15 LPTh Conditions de l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché déjà remplies Procédure non nécessaire

Comité indépendant d’experts Octroi de l’AMM Comité indépendant d’experts Préavis de Swissmedic sur l’issue favorable de l’examen du médicament sous l’angle médical (art. 6 OMéd) Durée de validité de l’AMM (art. 16 al. 2 LPTh) 5 ans renouvelable Réévaluation possible par catégorie à tout moment (art. 16 al. 3 LPTh et art. 13 OMéd)

Importation, exportation et commerce à l’étranger Art. 18-22 LPTh Autorisations délivrées par Swissmedic Conditions: Conditions relatives aux qualifications professionnelles et à l’exploitation Système approprié d’assurance de la qualité

Distribution, prescription et remise (1) Définitions Distribution (art. 4 al. 1 lit. e LPTh) « Le transfert ou la mise à disposition, rémunéré ou non, d’un produit thérapeutique » Commerce de gros (art. 2 al. 1 lit. e OAMéd) « La distribution en gros de médicaments à des personnes habilitées à en faire le commerce , à les préparer, à les remettre ou à les utiliser à titre professionnel »

Distribution, prescription et remise (2) Définitions Remise (art. 4 al. 1 lit. f LPTh) « Le transfert ou la mise à disposition, rémunéré ou non, d’un produit thérapeutique prêt à l’emploi, destiné à être utilisé par l’acquéreur sur lui-même, sur autrui ou un animal »

Distribution, prescription et remise (3) Catégories de médicaments (art. 23 LPTh) Liste A Remise sur ordonnance médicale ou vétérinaire non renouvelable Liste B Remise sur ordonnance médicale ou vétérinaire Liste C Remise sur conseil des professionnels de la santé Liste D Remise sur conseil spécialisé Liste E Remise sans conseil spécialisé

Distribution, prescription et remise (4) Remise «  B to C » Autorisation délivrée par les autorités sanitaires cantonales Art. 24ss LPTh Distribution «  B to B » Autorisation délivrée par Swissmedic Art. 28ss LPTh

Personnes habilitées à remettre des médicaments, selon la catégorie / centres de remise Art. 24 et 25 LPTh Pharmaciens Droguistes Médecins «autres personnes habilitées »  Cf. droit cantonal

Art. 30 LPTh Centres de remise Autorisation délivrée par les cantons Les cantons fixent les conditions et la procédure d’octroi. Contrôles périodiques

Les pharmacies Par ex. art. 10ss du règlement fribourgeois concernant les produits thérapeutiques du 28 novembre 2000, RSF 821.20.21 Pharmacies publiques et pharmacies d’institution Conditions d’exploitation Conditions personnelles Conditions matérielles Pharmacie privée du ou de la médecin propharmacie

Art. 33 du règlement fribourgeois Droguistes Art. 33 du règlement fribourgeois Conditions d’exploitation Conditions personnelles Conditions matérielles

Propharmacie Médecins Art. 25 dudit règlement Autorisations soumises à conditions: pas de pharmacie publique dans la commune où se trouve le cabinet du ou de la médecin concerné‑e pas de pharmacie publique accessible de manière directe et régulière par un moyen de transport en commun dans une commune voisine

Ex. art. 38 al. 4 règlement fribourgeois « autres personnes » Ex. art. 38 al. 4 règlement fribourgeois « La Direction établit la liste des médicaments que les sages-femmes peuvent appliquer et prescrire dans le cadre de leur pratique. »

Vente par correspondance Art. 27 LPTh Principe: interdiction de la vente par correspondance Autorisation délivrée par les autorités sanitaires cantonales si conditions remplies (art. 29 OMéd) Distinction La livraison subséquente Arrêt Médiservice

Distribution / Commerce de gros Art. 28 LPTh Autorisation délivrée par Swissmedic Conditions relatives aux qualifications professionnelles et à l’exploitation Système approprié d’assurance de qualité

Art. 31-32 LPTh et OPMéd Publicité Pour les professionnels de la santé > publicité licite, tout type de médicament Pour les patients > publicité licite, médicament non soumis à ordonnance ATF 123 I 201 / Arrêt du 23 janvier 2007 de la Ière cours de droit public (1P.513/2006 /col)

Autorisation d’exploitation Chapitre 2 de l’OAMéd Autorisation de fabrication, d’importation, de commerce à l’étranger, d’exportation et de commerce de gros Délivrée par Swissmedic But: les médicaments ne sont fabriqués et distribués que par des entreprises qui respectent les exigences posées par les autorités Validité: 5 ans Renouvelable, sur demande

Surveillance du marché (pharmacovigilance) Annonce de tout effet indésirable tout événement nuisible et non souhaité, en relation chronologique avec l’emploi du médicament Obligation d’annoncer, système de notification et droit d’annoncer art. 59 LPTh

Inspections art. 60 LPTh Outil pour s’assurer du bon respect des exigences officielles Réalisées de façon systématique par échantillonnage et en fonction des risques potentiels

Mesures administratives Sanctions Mesures administratives Art. 66 LPTh Ex. suspension ou révocation d’autorisations, fermeture d’établissements Dispositions pénales Art. 86-87 LPTh Délits et contraventions

Dispositifs médicaux (1) Définition (art. 4 al. 1 lit. b LPTh) les produits, y compris les instruments, les appareils, les diagnostics in vitro, les logiciels et autres objets ou substances destinés à un usage médical, ou présentés comme tels, dont l’action principale n’est pas obtenue par un médicament ne sont soumis à aucune autorisation officielle Toutefois, Swissmedic désigne et surveille les organismes d’évaluation de la conformité

Dispositifs médicaux (art. 45-51 LPTh) (2) Cf. ODim Directives européennes Directive 90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables actifs Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux Directive 98/79/CE relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro Selon le risque potentiel du dispositif médical sur le corps humain, la déclaration CE de conformité requise ne sera pas identique.

Réglementation du médicament en Europe (1) Le partage des compétences: Traité CE (art. 152) : protection de la santé Quelques « dates-clés » 1965, 1985, 1993 2001: Directive instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (modifiée en dernier lieu par la Directive 2004/27/CE)

Réglementation du médicament en Europe (2) Les autorités compétentes L’Agence européenne des médicaments Création en 1995 Siège à Londres Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne des médicaments Mission: coordonner les ressources scientifiques existantes mises à sa disposition par les Etats membres en vue de l’évaluation, de la surveillance et de la pharmacovigilance

Réglementation du médicament en Europe (3) AMM Critères: qualité, sécurité, efficacité Coopération et implication étroite des Etats membres Procédures d’autorisation

Réglementation du médicament en Europe (4) Procédure communautaire procédure centralisée art. 6 Directive 2001/83/CE et règlement 726/2004 Principe de l’autorisation unique Titulaire de l’AMM: domicilié dans la Communauté « Comité des médicaments à usage humain »

Réglementation du médicament en Europe (5) Reconnaissance mutuelle procédure décentralisée art. 27 Directive 2001/83/CE Principe de la reconnaissance mutuelle Surveillance et sanctions Pharmacovigilance

Quelques sites Internet utiles Swissmedic www.swissmedic.ch OFSP www.bag.admin.ch Compendium www.documed.ch EMEA www.emea.eu.int/ Eudravigilance www.eudravigilance.org/