Paris 10 Octobre 2009 PEUT ON RECHERCHER UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE ? CNCF Paris 10 Octobre 2009 JW CONN 1955 JW Conn, J Lab Clin Med 1955 Bernard CHAMONTIN SERVICE DE MEDECINE INTERNE ET HYPERTENSION ARTERIELLE POLE CARDIOVASCULAIRE ET METABOLIQUE CHU RANGUEIL TOULOUSE - F

PEUT ON RECHERCHER UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE ? Genetique, Classification, Risque cardiovasculaire Dépistage de l‘hyperaldosteronisme primaire : Que savons-nous de la prévalence ? Chez quels patients rechercher l’HAP ? Le rapport aldostérone/rénine « RAR » et LE TDM surrénalien , pivot du diagnostic d’HAP Le « RAR » : Quel seuil ? Quelles limites ? Le TDM surrénalien : Reconnaître l’adénome de CONN et l’Hyperplasie Identification de l‘hyperaldosteronisme primaire : Quel test confirmatoire proposer ? Distinction APA et HAI Faut-il procéder au KT des veines surrénaliennes chez tous les patients « AVS » ? Prise en charge thérapeutique d’un HAP : Que doit-on attendre de la chirurgie surrénalienne ? Peut-on prédire le bénéfice ? Expérience Française : SFHTA Groupe COMETE CONN Endocrine Society Clinical Practice Guideline JCEM 2008 ; 93 : 3266

DETERMINISME GENETIQUE DE L’ALDOSTERONE L’aldostérone synthase ,un système enzymatique complexe Le CYP 11 B2 spécifique des minéralocorticoïdes est sensible à l’angiotensine II et au K+ Le CYP 11 B1 est plutôt spécifique des glucocorticoïdes ; l’ACTH stimule l’expression du CYP 11 B1 phénomène de zonation plus qu’une spécialisation 2 types HAP familial  Type I « GRA »  Type II lié au chromosome 7p22

Adénome producteur d’Aldostérone (APA) L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : CLASSIFICATION LES DIFFERENTS SOUS TYPES Adénome producteur d’Aldostérone (APA) Hyperaldostéronisme Idiopathique (HSB) Hyperplasie Primaire unilatérale Carcinome surrénalien Hyperaldostéronisme Primaire Familial type I* – « GRA » - et II. *Southern blot

L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE STROKE / MI / FA ET HAP Milliez P et al J Am Coll Cardiol. 2005 ;45 :1243-8.

DEPISTAGE DE L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : QUE SAVONS-NOUS DE LA PREVALENCE ? % d’HAP parmi les patients référés pour HTA France Reseau Comete Conn Italie Etude Papy 2007 15 R = 0,882 p<0,01 11.2% 10 5 4.8% 1980 1990 2000 1975 1985 1995 Fiquet , Plouin et al., Clin Exp Pharmacol Physiol 2001;28:1083 Rossi et al J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-300

DEPISTAGE DE L ’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : CHEZ QUELS PATIENTS ? HTA et Hypokaliémie 9.6% des patients adréssés 48% des patients avec Adénome 17% des patients avec HAI Rossi et al J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-300 GORDON RD Steroids 1995;60: 35-41

hypertension sévère et/ou résistante LE DEPISTAGE DE L ’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : CHEZ QUELS PATIENTS ? SEVERITE DE L’HTA kaliémie <3.6 mmol/l avec ou sans diurétique, Kaliémie <= 3.9 mmol/l sans diurétique, mais sous IEC hypertension sévère et/ou résistante hypertension précoce, avant 40 ans (particulièrement chez la femme). Rossi et al J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-300

RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE LE RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE « RAR » et LE TDM SURRENALIEN PIVOT DU DIAGNOSTIC D’HAP La dissociation Rénine Aldostérone signe l’HAP : Aldosterone plasmatique élevée ou normale Rénine active basse RAR majoré

LE DEPISTAGE DE L’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : LE RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE Seuil de Kaliémie : 3.9 mmol/l. Le « diagnostic classique » de l’HAP : Aldostérone élevée (> 105 - 150 ng/l) Rénine active basse (< 7 - 10 ng/l) Rapport Aldostérone sur Rénine -Aldostérone (pg/ml) / Rénine active (pg/ml) > 23* -Aldostérone (pmol/l) / Rénine active (mU/l) > 64 -Aldostérone (ng/100 ml) / ARP (ng/ml/h) > 30°ou 40 °° -Aldostérone (pmol/l) / ARP (ng/ml/h) > 750°°° °° HIRAMATSU K, Arch Int Med 1981 ° GORDON R., Lancet 1993, * MASSIEN C., PLOUIN PF, Presse Med 1995 °GANGULY A, NEJM 1998 °°° LIM P.; Lancet 1999

Rapport ALDO/RENINE : Quel seuil ? Quel % Adénome ? LE DEPISTAGE DE L’HAP Rapport ALDO/RENINE : Quel seuil ? Quel % Adénome ? Référence Patients (n) ARR Proven APA % Referred patients Gordon et al, 1994 199 30 2.5 Lim et al, 2000 495 27 0.4 Loh et al, 2000 350 20+PA>15 1.7 Raynier et al, 2000 216 36+PA>18 2.3 Rossi et al, 2002 1046 35 1.5 Mulatero et al, 2002 2160 50 1.6 Stowasser et al, 2003 Approx 300 5 Kaplan NM, J. Hypertens. 2004 ; 22 : 863-869 Propositions pour la pratique  23 [pg/ml /pg/ml] + aldostérone plasmatique couché  150 pg/ml  64 [pmol/mU] + aldostérone plasmatique couché  500 pmol/l

LE DEPISTAGE ET LE DIAGNOSTIC DE L’HAP Rapport ALDO/RENINE : Effets des antihypertenseurs Rayner B , J Clin Pathol 2008 ; 61 :825-831

La variabilité de la rénine et de l’aldostérone LE DEPISTAGE DE L’ HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : LES LIMITES DU RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE Nécessité de définir un rapport A/R dans chaque centre en fonction des méthodes et des valeurs de référence locales La variabilité de la rénine et de l’aldostérone Les faux positifs : sujets âgés .... Seulement 8% des patients référés à un centre spécialisé avec un RAR « positif » sont à considérer…. Kaplan NM, J. Hypertens. 2004 ; 22 : 863-869

LE DIAGNOSTIC D’HAP- RECONNAÎTRE L’ADENOME DE CONN TDM SURRENALIEN

LE DIAGNOSTIC D’HAP- RECONNAÎTRE L’ADENOME DE CONN TDM SURRENALIEN

LE DIAGNOSTIC D’HAP- RECONNAÎTRE UNE HYPERPLASIE SURRENALIENNE

RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN VILLE LE RAPPORT ALDOSTERONE/RENINE « RAR » COMPATIBLE AVEC UN HAP 23 [pg/ml /pg/m ou  64 [pmol/mU] +/- critére additionnel aldostérone plasmatique cou  150 pg/ml ou  500 pmol/l TDM SURRENALIEN : Anomalies morphologiques Uni ou bilatérale ? Aspect caracteristique d’ Adénome / Hyperplasie surrénalienne bilatérale PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE LES SITUATIONS où l’entité est difficile à préciser : Nodule < 1 cm : microadénome ou hyperplasie macronodulaire ? Hyperplasie unilatérale Nodule et anomalies morphologiques controlatérales ... Morphologie surrénalienne normale TEST CONFIRMATOIRE INDISPENSABLE LE DIAGNOSTIC D’ ADENOME DE CONN ET/OU D’« HAP CHIRURGICAL » RESTE A A ETABLIR 17

IDENTIFICATION DE L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE - DISTINCTION APA HAI Quels tests confirmatoires proposer ? test postural : - en dehors de tout traitement - aldostérone plasmatique, et ARP ou Rénine active en position couchée puis debout (après 2 ou 4 h) - augmentation de l’ aldostérone en position debout: test de freination de l’ Aldostérone : - perfusion salée 2 l de NaCl en 4 h - test au Captopril 50mg ou 1mg/kg - test à la fludrocortisone 4 jours : 0.1mg fludrocortisone/j à 07.00 h Aldo/renine avt/après Réf Guidelines JCEM

LE DIAGNOSTIC D’HAP - DISTINCTION ADENOME HAI Quels tests confirmatoires proposer ? Une perte de la réponse posturale proposée pour séparer l’adénome de l’hyperplasie Mais évolution post-opératoire favorable possible malgré la présence d’une réponse posturale °Stowasser J Hypertens 2003;21: 2149-57. °°Massien et al., Presse Med 1995;24:38.

LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAI Quels tests confirmatoires proposer ? Freination Aldostérone par perfusion NaCl ( SAL) P<0.001 NS ALDO POST SAL ng/l J Hypertens 2007;25:1433-1442

à 6.75 ng/l, pour Adénome à 6.91ng/l pour HAI à 13.9ng/l LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAI Quels tests confirmatoires proposer ? Freination Aldosterone par Sel ou Captopril Seuil Aldostérone post SAL à 6.75 ng/l, pour Adénome à 6.91ng/l pour HAI Se 82.6% Spe 75.1% Seuil Aldostérone post CAPT à 13.9ng/l Se 69.6% Spe 74% Courbes ROC : pas de différence significative ROSSI et al Hypertension 2007;50:424-431 J Hypertens 2007;25:1433-42

ALDOSTERONE DES VEINES SURRENALIENNES (KT) LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAI ALDOSTERONE DES VEINES SURRENALIENNES (KT) SCAN AUS Stowasser et al, J. Hypertens. 1998 et 2003 I Rossi et al JCEM 2001 F Plouin et al 2001 – JHTA 2008 Cathétérisme succès 94%, VSRG >VSD Complications 1%

LE DIAGNOSTIC D’HAP- DISTINCTION ADENOME HAI ALDOSTERONE DES VEINES SURRENALIENNES (KT) % DE PATIENTS avec APA SELON AVS CRITERES AVS EN FAVEUR DE L’APA VALIDATION DU KT : Cortisol VS/VCI > 2 LATERALISATION SECRETION ALDOSTERONE Gradient A/C > 5* * 4 : 1 proposé par les récentes recommandations 2008 JCEM 2008 ; 93 : 3266 Etude PAPY 2006

ALDOSTERONE DES VEINES SURRENALIENNES (KT) Exemple : latéralisation gauche de la sécrétion d’Aldosterone Aldosterone (A) Cortisol (C) VSD SRG [A/C vsg] / [A/C vsd] Rapport 2.4 29 12.2 Cvsg/Cvci : 5.1

Definition de la Concordance TDM/IRM surrénales et AVS RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE CHIRURGICAL : ADENOME vs HAI 38 études, 950 patients Definition de la Concordance TDM/IRM surrénales et AVS Latéralisation AVS et Anomalies TDM/IRM, du même côté Symétrie de sécrétion AVS et Anomalies TDM/IRM bilatérales Résultats : Non concordance TDM/IRM et AVS 37,8 % des patients Décision en référence à TDM/IRM Surrénalectomie inappropriée 14,6 % [AVS en faveur d’une sécrétion bilatérale] Surrénalectomie récusée inappropriée 19,6 % [AVS en faveur d’une latéralisation de sécrétion] Surrénalectomie ‘’du mauvais côté’’ 3.9% [AVS en faveur d’une latéralisation de sécrétion controlatérale Kempers MJE, Lenders JWM, Ann. Intern Med 2009;151:329-357

RECONNAÎTRE UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE CHIRURGICAL L’ENJEU : LA PREDICTION DU SUCCES CHIRURGICAL Rapport aldostérone/rénine NON Stimulation posturale de l’aldostérone Test de freination CAPT/SAL Latéralisation de la sécrétion d’aldostérone (AVS) OUI Age < 55 ans Réponse Spironolactone

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DE L’HAP BENEFICE DE LA CHIRURGIE – Etudes retrospectives FREQUENCE DU SUCCES CHIRURGICAL : GUERISON OU AMELIORATION DE L’HTA 52% LA CORRECTION DE LA KALIEMIE EST LA REGLE D’après Plouin PF, COMETE network , Nephrol Dial Transplant 2004

n=89 32% 46% 78% Critères AHA (mesure clinique) Guérison HAP 88% 93% L’expérience Française : la Cohorte SFHTA COMETE-Conn Etude prospective - Résultats tensionnels et biologiques n=89 Guéris Améliorés Bénéfice 32% 46% 78% Critères AHA (mesure clinique) Guérison HAP 88% 93% 24% Répondeurs MAPA<135/85 Kaliémie normale SFHTA Groupe COMETE CONN

HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE ALGORITHME DECISIONNEL POUR LE DIAGNOSTIC Hypertension Artérielle + kaliémie < 3.9 mmol/l potassium urinaire > 20 mmol/24 h Rapport Aldostérone sur Rénine > 23 (rénine active) > 30 (ARP) ou  64 pmol/mU Scanner Surrénalien Test Postural / Test de freination* Aldostérone Veines Surrénaliennes AVS°° Adénome Hyperplasie Bilatérale Normal ou Ambigu°° *tests dynamiques selon équipes

HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE ALGORITHME DECISIONNEL POUR LE TRAITEMENT tumeur unilat. ≥1 cm HTA familiale Non* âge ≤55 ou HTR non non non oui oui Oui* Southern blot KT surrénal latéralisé non chimère Spironolactone non Tt standard Chirurgie DXM oui Tt standard * Confirmation par tests dynamiques selon équipes D’APRES PF PLOUIN GROUPE COMETE CONN