DIU National Infections Ostéo-Articulaires Lundi 9 janvier 2017 12h-13h Epidémiologie de la résistance aux antibiotiques et sensibilité in vitro aux nouvelles molécules Pr. Vincent CATTOIR Service de Bactériologie-Hygiène hospitalière, CHU de Rennes CNR de la Résistance aux Antibiotiques (laboratoire associé « Entérocoques ») Faculté de Médecine, Université de Rennes 1 Email: vincent.cattoir@chu-rennes.fr

Pathogènes multi-résistants Enterococcus spp. Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Caractéristiques communes : 1. Pathogènes opportunistes 2. Infections nosocomiales 3. Multi-résistance aux ATB 4. Transferts de gènes fréquents 5. Adaptés à l’environnement hosp. 6. Epidémies hospitalières Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. Rice, JID 2008

Evolution de la résistance chez S. aureus 26% S. Aureus sauvage S. aureus R à la pénicilline (>90 %) méticilline (SARM) Vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) Entérocoques résistants à la vancomycine [ERV] (2000s) Vancomycin-intermediate S. aureus (VISA/hVISA) Pénicilline G (1950s) Méticilline (1970s) Vancomycine (1990s)

Résistance à la méticilline chez S. aureus Cassette SCCmec DR orfX S. aureus SASM ccrAB2 Tn554 pUB110 mecA mecR1 mecI 20-80 kb SARM PLP2a

Prévalence du SARM dans le monde (2015)

Prévalence du SARM en Europe (2014) Nord 17,4% Sud ECDC EARS-Net

Evolution du SARM (2000-2014) Akova, Virulence 2016

SARM communautaire PVL(+) Diffusion mondiale de souches de SARM communautaires PVL(+) (forte prévalence aux EU [USA300], faible prévalence en Europe – sauf Grèce)

MecC mecA mecC (70% id.) mecB Souches animales principalement SARM multi-sensibles aux autres ATB Garcia-alvarez et al., LID 2011

Résistance aux glycopeptides Vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) 1 2 4 8 16 32 Vanco Vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) 1 2 4 8 16 32 Vanco hVISA = likely the precursor of VISA Hetero-VISA (resistant subpopulation at a frequency of 10-4-10-6) 1 2 4 8 16 32 Vanco Holmes et al., JCM 2012

VRSA 1ère description en 2002 (Michigan, EU) avec l’acquisition de l’opéron vanA par un SARM (à partir d’un ERV) Nombre limité de souches cliniques (n = 35) : Continent Country No. North America US 13 South America Brazil 1 Asia India Iran Pakistan 16 3 Europe Portugal Toutes des souches de SARM vanA (+) Facteurs de risque : plaies cutanées chroniques, TTT par vancomycine, co-colonisation/co-infection par SARM/ERV Chang et al., NEJM 2003, Sievert et al., CID 2008; Melo-Cristino et al. Lancet 2013; Moravvej et al., IJAA 2013; Limbago et al., JCM 2014; Rossi et al., NEJM 2014

VISA et hVISA (59% ST239 [CC8]) MRSA selected after prolonged vancomycin therapy Zhang et al., PLoS One 2015

Importance clinique des hVISA NS van Hal & Paterson, AAC 2011

Résistance aux nouveaux ATB Sensibilité in vitro des bactéries à Gram + isolées aux EU et en Europe (2009-2013) SARM : 46% aux EU 24% en Europe Bensaci & Sahm, DMID 2016

Sensibilité au tédizolide Ract et al., RICAI 2016

Sensibilité aux céphalosporines anti-SARM Activité in vitro de la ceftaroline et du ceftobiprole sur des souches de S. aureus (n = 100) et SCN (n = 100) impliquées dans des IOA sur prothèse (CHU de Caen, 2011-2014) Species (number of isolates) Antibacterial agent MIC (mg/l) % of susceptible isolates MIC50 MIC90 Range S. aureus All isolates (n = 100) Ceftaroline 0.25 0.5 0.06-1 100 Ceftobiprole 1 0.125-4 98 MSSA (n = 81) 99 MRSA (n = 19) 0.25-1 2 1-4 95 CoNS 0.06 ≤0.03-1 ≤0.03-2 MS-CoNS (n = 73) 0.125 MR-CoNS (n = 27) 0.125-2 Manlandain et al., RICAI 2015 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11

Sensibilité aux céphalosporines anti-SARM Manlandain et al., RICAI 2015 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SASM n=81 0,5 1 0,06-4 SARM n=19 2 1-4 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11 BPR CMI (mg/l) CMI50 CMI90 Intervalle SCN-SM n=73 0,12 0,5 ≤0,03-1 SCN-RM n=27 1 0,12-2 S. epidermidis n=50 S. capitis n=15 S. lugdunensis n=11

Premières souches d’ERV

Diffusion rapide des ERV aux EU 30 1st National Guidelines (CDC/HICPAC) 25 20 1st Assessment ICU Vancomycin resistance (%) 15 Non ICU 10 5 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2003 1ers cas d’ERV = E. faecalis en 1987 (Saint Louis, MO) 1ères épidémies = E. faecium en 1989 (New York City, NY) Source : NNIS system, CDC Sahm et al., AAC 1989 Frieden at al., Lancet 1993

Prévalence actuelle des ERV aux EU

Prévalence actuelle des ERV en Europe * * 21% 45% 9% 0.6% 25% 8% 20% 2,6% 27% *Only blood isolates Source: EARS-Net, ECDC

Alphabet Van From Cattoir & Leclercq, JAC 2013

Remplacement d’E. faecalis par E. faecium 96% 4% <1% E. faecium 66% vanA 34% vanB <1% vanD E. faecalis 83% vanA 17% vanB Bourdon et al., JAC 2011

Clonal complex 17 (CC17) Subpopulation of hospital-adapted clones of E. faecium that have subsequently acquired resistance to vancomycin CC17 isolates share common characteristics: HLR to ampicillin and fluoroquinolones Presence of a pathogenicity island, harbouring virulence genes (esp et hylEfm) Presence of the specific IS16 Homan et al., JCM 2002 Willems et al., EID 2005 Leavis et al., PLoS Pathog 2007

Résistance à l’ampicilline 95-98 % de souches ampi-R chez E. faecium ERV Pas d’E. faecalis ampi-R (sauf EU, Liban, Argentine) 92% 92% 77% 83% 91% Sources : EARS-Net, ECDC NRC France

Résistance aux nouveaux ATB Sensibilité in vitro des bactéries à Gram + isolées aux EU et en Europe (2009-2013) Pas de résistance chez E. faecalis Bensaci & Sahm, DMID 2016

Sensibilité au tédizolide Ract et al., RICAI 2016

Sensibilité au tédizolide Ract et al., RICAI 2016

Résistance aux β-lactamines Modification des PLP Diminution de perméabilité Surexpression d’efflux actif -lactamases

Résistance aux β-lactamines Pénicillines C1G C2G, C3G Associations ß-lactamine/ inhibiteur de ß-lactamases Carbapénèmes Enzymes Classe A Pase A TRI A BLSE A Carbapénèmase B Carbapénèmase C Case D OXA

x 5,7 x 6,0 Explications : BLSE +++ (-pAmpC) Résistance aux C3G E. coli K. pneumoniae 2002 2005 1,9% Explications : BLSE +++ (-pAmpC) 5,1% x 5,7 x 6,0 2014 2014 10,9% 30,7 % ECDC EARS-Net

Evolution des E-BLSE E. coli hospitalier et communautaire Trystram & Jarlier, Enquête BMR AP-HP 2011

Diffusion des CTX-M 2001-2002 Endemic Outbreak

Diffusion des CTX-M 2005 2007 Endemic Outbreak

Résistance aux carbapénèmes E. coli 0,1% 0,0% 2002 2014 ECDC EARS-Net

Résistance aux carbapénèmes K. pneumoniae Explications : EPC +++ 0,1% 0,9% 34,6% 7,2% 36,2% 31,2% 62,7% 6,3% 2005 2014 ECDC EARS-Net

Types de carbapénémases

KPC : Klebsiella pneumoniae carbapenemase 2001

KPC en 2007 Norvège Suède Danemark Finlande Allemagne Hollande Pologne Belgique Suisse USA Hongrie Angleterre Chine Irelande Italie France Grèce Israël Provinces de Jiangsu Shangai Zhejiang Espagne Portugal Hong-Kong Corée du Sud Canada Taïwan Porto Rico Inde Colombie Brésil Argentine Cas isolés Plusieurs épidémies Endémicité

Diffusion mondiale d’un clone unique de K. pneumoniae ST258 KPC en 2014 Norvège Suède Danemark Finlande Allemagne Hollande Pologne Belgique Suisse USA République tchèque Angleterre Hongrie Chine Irelande Italie France Grèce Israël Provinces de Jiangsu Shangai Zhejiang Espagne Portugal Hong-Kong Epidémie de souche Diffusion mondiale d’un clone unique de K. pneumoniae ST258 Corée du Sud Canada Taïwan Porto Rico Inde Colombie Brésil Argentine Cas isolés Plusieurs épidémies Endémicité

NDM : New Delhi Metallo-β-lactamase 2009 Lancet Infectious Diseases 2011

Dissémination de NDM depuis le sous-contient indien

Diversité clonale des souches productrices de NDM Norway Sweden Germany Belgium UK France Switzerland Italy Pakistan Iraq India Epidémie de gène Diffusion mondiale de souches diverses possédant des des plasmides variés Canada USA Japan Oman Australia E. coli K. pneumoniae ST10 ST101 ST156 ST410 ST782 ST11 ST15 ST147 ST90 ST131 ST405 ST648 ST14 ST25 ST340

OXA-48 et OXA-48-like (OXA-162 / OXA-181 / OXA-204 / OXA-232 / OXA-244 / OXA-245) 1ère description en 2004 Turquie Endémique en Turquie et des les pays du Maghreb

Dissémination européenne de OXA-48 depuis les pays du Maghreb Epidémie de plasmide Diffusion chez de souches d’entérobactéries diverses d’un même plasmide hyper-conjugatif Cas isolés OXA-181 Plusieurs épidémies Endémicité

Episodes à EPC en France 23 % d’infections N = 2026 cas OXA-48 : 78 % NDM : 14 % KPC : 6 % VIM : 5 % K. pneumoniae : 59 % E. coli : 34 % E. cloacae : 12 % Bilan InVS 04/09/2015

Résistance plasmidique à la colistine Décrite en Chine (porc) : gène mcr-1 CMI x 8-16 Transférable par transformation chez des souches cliniques d’E. coli, K. pneumoniae et P. aeruginosa Protéine MCR-1 = phosphoéthanolamine transférase (modification du lipide A) Liu et al., LID 2015

Résistance plasmidique à la colistine Modèle d’infection de cuisse chez la souris Prévalence chez l‘animal et l’homme (Chine)  efficacité in vivo 1,2% Liu et al., LID 2015

Inhibiteurs de β-lactamases (IBL) RPX7009 Relebactam (ex. MK-7655) Avibactam (ex. NXL104, AVE1330A) Diazabicyclo-octanones (DBO)  Acide boronique Drawz & Bonomo, CMR 2010

Comparaison des spectres TAZ/AVI Van Duin & Bonomo, CID 2016

Comparaison CAZ / CAZ-AVI Différence 1024 512-2048 128-256 1 2-4 b CMI50/CMI90 Drawz et al., AAC 2014

Activité in vitro du CAZ-AVI 97,5 à 100 % de souches sensibles 67 à 97,5 % de souches sensibles van Duin & Bonomo, CID 2016

Activité in vitro du TOL-TAZ (1) 93 à 100 % de souches sensibles 42 à 89% de souches sensibles van Duin & Bonomo, CID 2016

Activité in vitro du TOL-TAZ (2) 46 à 99% de souches sensibles van Duin & Bonomo, CID 2016