Vaccin HPV : Pourquoi vacciner la jeune fille? – Pr Khaled NEJI 3 éme Congrès de la STMG 26/11/2011

Epidémiologie du Kc du col OMS : environ 500 000 nouveaux cas /an dans le monde dont plus de 90 % dans les pays en développement ++++. 260 000 Décès / an . Les pays riches ont développé des stratégies de dépistage ( Prévention secondaire /FCV) et de ttt efficaces. En tunisie: 2é cancer chez la femme 17,2% des cancers feminins (Kc sein : 27%)

LE CANCER DU COL UTERIN Cancer sexuellement transmissible!? ! Cancer viro induit Human papilloma virus HPV oncogènes (95% des cas).

LE Human Papilloma Virus : HPV ? virion non enveloppé, la capside est à symétrie cubique constituée de 72 capsomères, de 55 nm de diamètre  ADN bicaténaire, circulaire, fermé, réplication dans le noyau cellulaire. Virus nu, il est particulièrement résistant dans le milieu extérieur

Types de HPV responsables du cancer du col Pourcentage cumulatif 54 71 77 80 83 85 87 53,5 16 17,2 18 6,7 45 2,9 31 Génotype du VPH 2,6 33 2,3 52 Parmi les nombreux types oncogènes de VPH, sept types (VPH-16, 18, 45, 31, 33, 52 et 58) sont incriminés dans 87 % des cas de cancer du col de l’utérus. Sur les sept, les VPH-16 et 18 sont de loin les plus répandus et CAUSENT PLUS DE 70 % DES CAS DE CANCER DU COL DE L’UTÉRUS. Le VPH-16 est responsable d’un peu plus de la moitié des cas, et le VPH-18 d’environ 17 % des cas. Viennent ensuite le VPH-45 (près de 7 %) et le VPH-31 (environ 3 %). Référence Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, Díaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer. 2004;111(2):278-285. 2,2 58 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Pourcentage de cas du cancer du col de l’utérus attribuables au génotype Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–85.

Histoire naturelle du cancer du col

Maladie « éradicable » grâce à un dépistage efficace et précoce / FCV.

Le dépistage organisé / FCV permet: Réduction de la mortalité par cancer du col utérin. Diminution des cancers du col à un stade avancé Augmentation des cancers découverts à un stade préinvasif qui ont un excellent pronostic

Etat des Lieux En Tunisie Cancer découvert souvent à un stade très tardif Absence de Dépistage Masse Organisé / FCV Mortalité par cancer élevée. france tunisie

DÉPISTAGE DIFFICILE À RÉALISER VACCINATION DE MASSE+++

L’infection naturelle n’est pas un gage de protection après une infection naturelle /HPV , la concentration d’anticorps est faible1. Or, Des taux faibles d’anticorps ne protègent pas contre une réinfection ou une réactivation du virus1. Les lymphocytes B, situés dans le tissu lymphoïde du tractus génital, sont activés par la liaison des antigènes viraux à leurs anticorps de surface1. Les anticorps neutralisants dirigés contre le VPH reconnaissent les protéines L1 de la capside et réagissent à leur contact, empêchant d’emblée l’introduction du virus dans les cellules1. Chez les femmes infectées par des types oncogènes du virus, seulement 50 % environ développeront des anticorps contre le VPH, et les taux d’anticorps détectables sont faibles après une infection naturelle2,3. Il a été démontré que la séroconversion pouvait survenir jusqu’à 18 mois après l’infection naturelle, et pouvait être carrément absente chez certaines femmes atteintes d’une infection persistante3. Références 1. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. 2. Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, Bratti MC, Rodriguez AC, Sherman ME, Wang S, Clayman B, Burk RD. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(2):324-327. 3. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, Lee SK, Kuypers J, Kiviat N, Galloway DA. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis. 2000;181(6):1911-1919. 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919.

Vaccins HPV (VLP) HPV L1 : proteine majeure de la capsule virale , sert comme antigene pour l’ immunisation L1 proteines se rassemble en virus-like particles (VLP) HPV VLP

Les Ac générés par le vaccin dans le sérum parviennent au siège de l’infection, c.-à-d. dans les sécrétions cervicovaginales par transsudation .

Les anticorps neutralisants migrent dans l’épithélium cervical par transsudation Les Anticorps neutralisent le virus et l’empêchent de pénétrer dans les cellules*. Des titres élevés d’anticorps sont associés à un taux d’efficacité d’environ 100 % contre les lésions CIN 2+ causées par les VPH-16/18 sur une période de 6,4 ans**. Épithélium Les données cliniques démontrent un lien entre la présence d’anticorps neutralisants au siège de l’infection et la protection contre l’infection par le VPH. Les papillomavirus sont parfaitement adaptés au tissu naturel de l’hôte et, au moment de la différenciation des cellules épithéliales de la peau ou des muqueuses, ils détournent la machinerie cellulaire à leurs propres fins1. Le cycle est amorcé lorsque des particules infectieuses atteignent la couche basale de l’épithélium, se fixant aux cellules et s’y introduisant par l’intermédiaire de microdéchirures épithéliales1. Bien entendu, une immunisation efficace contre le VPH exige la présence d’anticorps anti-VPH au siège même de l’infection, c.-à-d. dans le tractus génital. Récemment, à la suite de la vaccination parentérale avec différentes VLP L1 du VPH, des titres relativement élevés d’anticorps spécifiques du vaccin ont été détectés dans les sécrétions vaginales tant chez des singes que chez des sujets humains2. Étant donné que la majorité des IgG dans le tractus génital proviendrait de la transsudation d’anticorps sériques, on peut présumer qu’une plus grande concentration d’anticorps sériques serait corrélée à des titres plus élevés d’anticorps dans les sécrétions cervicales2. Les études concluantes menées sur des animaux révèlent qu’il faut au minimum une réponse anticorps robuste contre la protéine L1 du VPH pour qu’un vaccin soit efficace, et que la présence soutenue d’anticorps détectables au siège de l’infection est nécessaire pour une protection continue3. Références 1. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/1-10. 2. Giannini SL et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine. 2006;24(33-34):5937-5949. 3.Stephen I et al. Chapter 11: HPV vaccines: Commercial. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/99-105. Couche basale Derme Vaisseau sanguin *Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22 Muňoz et al. Vaccine 2006. S3/1-S3/10. **Muňoz X et al. Vaccine 24S3, S1 (2006)

Les vaccins HPV en 2011    Deux vaccins  recombinants quadrivalent (Gardasil® ) contient 4 VLP des HPV 16, 18, 6 et 11 et le vaccin bivalent (Cervarix® ) deux VLP des HPV 16 et 18. La réponse immunitaire humorale est constante et plus forte que celle observée après l’infection naturelle. Pour le vaccin bivalent, Ac HPV 16/18 demeurent très élevés, (titres 15fois plus élevés que ceux de l’infection naturelle) après 4, 5 ans. La réponse sérologique est plus forte chez les adolescentes de 11 à 15 ans que chez les femmes plus âgées +++.

Cout VACCIN HPV cervarix Bivalent Vaccine2 Vaccine Type Bivalent HPV-16 and HPV-18 VLP , L1 capsid component Cout 270 DT (3 injections) Concentration 20 µg HPV 16 20 µg HPV 18 Adjuvant 500 µg Aluminum Hydroxide with 50 µg 3-deacylated monophosphoryl lipid A (AS04)

Caractéristiques Vaccin prophylactique et non thérapeutique. Protège contre les virus oncogènes 16 et 18 responsables de 70% des cancers du col. Si vaccination de toute la population; protection de 70% à 80% seulement. Durée de l’immunité inconnue.

Qui vacciner? Quand vacciner? As-tu le mode d’emploi???

Le comité technique des vaccinations et le conseil supérieur d'hygiène publique de France recommande: La vaccination des jeunes filles de 14 ans afin de les protéger avant qu’elles ne soient exposées au risque d’infection HPV . La vaccination des jeunes filles et femmes de 15 à 23 ans qui n’auraient pas eu de rapports sexuels ( ou au plus tard dans l’année suivant le début de leur vie sexuelle ).

Protocoles de vaccination en 3 injections Cervarix® (GSK) J0 - Mois 1 – M ois 6 Rappel ? Pas de consensus

VPH-16/18 Critères d’évaluation Vaccin anti-VPH-16/18 avec AS04 Vaccin bivalent : protection soutenue pendant une période atteignant 6,4 ans Analyse combinée de l’étude initiale d’efficacité et du suivi prolongé VPH-16/18 Critères d’évaluation Vaccin anti-VPH-16/18 avec AS04 Témoin Efficacité du vaccin n % IC à 95 % Nouvelle infection 4 70 95 87,4 – 98,7 Infection persistant pendant 6 mois 34 100 90,0 – 100 Infection persistant pendant 12 mois 20 81,8 – 100 Méthodologie de l’étude : Jeunes femmes de 15 à 25 ans Séronégatives pour les VPH-16 et 18 Cytologie négative pour l’ADN de 14 virus oncogènes à haut risque Répartition aléatoire dans 2 groupes : vaccin anti-VPH-16/18 ou placebo Vaccin ou placebo à une dose de 0,5 mL par voie i.m. à 0, 1 et 6 mois Cytologie cervicale pour la recherche de l’ADN du VPH-16/18 par PCR à 0, 6, 12 et 18 mois Le vaccin est demeuré très efficace contre les nouvelles infections à VPH-16 et/ou à VPH-18 pendant une période atteignant 6,4 ans. L’efficacité du vaccin à long terme contre l’infection persistante par le VPH-16 et/ou le VPH-18 était de 100 % selon la définition de l’infection persistante à 6 mois et à 12 mois. Le vaccin a été associé à un taux élevé d’efficacité contre les anomalies cytologiques dues au VPH-16 et/ou au VPH-18. Le vaccin s’est avéré efficace à 100 % contre les CIN 1+ et les CIN 2+ causées par le VPH-16 et/ou le VPH-18, aucun sujet vacciné n’ayant présenté une lésion CIN pendant 6,4 ans. Treize femmes appartenant au groupe ayant reçu le vaccin ont développé une nouvelle infection par le VPH-31, comparativement à 30 femmes du groupe témoin; l’efficacité du vaccin s’est avérée de 59,8 % sur une période de 6,4 ans. Aussi, 5 femmes ayant reçu le vaccin ont développé une nouvelle infection par le VPH-45, comparativement à 21 femmes qui, elles, avaient reçu le placebo, ce qui correspond à une efficacité de 77,7 %. Quelques femmes ont présenté une infection par le VPH-31 (5 dans le groupe recevant le vaccin et 7 dans le groupe témoin) ou par le VPH-45 (2 dans le groupe recevant le vaccin et 3 dans le groupe témoin) persistant pendant 6 mois. Référence Romanowski B, de Borba PC, Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet. 2009;374(9706):1975-1985. CIN 1+ 15 100 73,4 – 100 CIN 2+ 9 51,3 – 100 Romanowski B et al. Lancet 2009. 374:1975-1985.

Tolérabilité et innocuité Vaccin bivalent Témoin Vaccin quadrivalent Adjuvant N = 15 020 N = 8 747 N = 5 086 N = 3 470 Point d’injection Douleur 83 % 59 % 84 % 75 % Grade 3 8 % 2 % S.O. Fièvre 5 % 10 % 9 % N = 9 319 N = 9 325 N = 11 813 N = 9 701 Effet indésirable grave dû au vaccin 0,1 % Décès liés au vaccin Les deux vaccins sont généralement sûrs et bien tolérés. Les effets indésirables le plus souvent signalés étaient la douleur et la fièvre, le vaccin bivalent ayant été associé à un taux légèrement plus élevé de symptômes de grade 3. Pour les deux vaccins, les effets indésirables graves sont comparables à ceux notés avec le vaccin témoin, et aucun décès n’a été signalé. Références 1. Descamps D, Hardt K, Spiessens B, Izurieta P, Verstraeten T, Breuer T, Dubin G. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention: a pooled analysis of 11 clinical trials. Hum Vaccin. 2009;5(5):332-340. 2. Monographie canadienne de Gardasil 3. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. Descamps D et al. Human Vaccines 2009; 5:332-340. Monographie canadienne de Gardasil Paavonen J et al. Lancet 2009; 374:301-314.

3eme cancer de la femme

Disponibilité ce jour en Tunisie Frein : cout du vaccin:270DT Vaccination de masse estimée 45 milliards Réticence des décideurs Prescription aléatoire à ce jour Mais prévenir un cancer du col coute bcp moins cher que la prise en charge d’un cancer du col au stades avancés Pourtant ce cancer trouve sa meilleur indication dans les pays qui n’ont pas de politique de DMO

I E C vise les adolescentes, Les mères, personnel de santé. Adapter le message à l’environnement socio-culturel de la population concernée Ne pas choquer (expliquer le but du vaccin) ne doit amoindrir ni celui le dépistage /FCV ni celui de la protection vis-à-vis des autres IST (Sida ).

Risque : Abandon du Dépistage / FCV Le risque d’introduire une vaccination contre le cancer du col est l’abandon du dépistage car la femme pense être protégée contre tous les cancers du col. Il serait préjudiciable que la vaccination qui, préviendrait au plus que 70%des cancers du col, fasse négliger le renforcement et l’organisation du dépistage par FCV La vaccination et le dépistage demeurent complémentaires +++.

vaccination anti HPV ++ CANCER DU COL Prévention primaire: Eviction des FDR vaccination anti HPV ++ Prévention secondaire: dépistage / FCV et ttt des lésions précancéreuses