Centre Alexis Vautrin et Qualité de vie : moteur de la stratégie thérapeutique dans les cancers colo-rectaux métastatiques ? T. CONROY Centre Alexis Vautrin et CHU de Nancy UPRES EA 1124

QdV moteur de la stratégie thérapeutique en maladie métastatique ? • Avis d ’experts : MRC, EORTC, FDA • Conférence de consensus « Prévention, dépistage et prise en charge des cancers du côlon » janvier 1998 : « A toutes les étapes, la qualité de vie doit être privilégiée » • ASCO : « Qualité de vie et survie doivent être les critères à privilégier en situation palliative » J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 671-9

POURQUOI MESURER LA QdV ? • intervention en soi : susceptible d’améliorer la perception de la qualité des soins • meilleure connaissance : - des conséquences d’une action de soins : intérêt descriptif - de la maladie : intérêt pronostique • comparaison de groupes : essais randomisés • aide à la décision : individuelle ou collective

QUALITE DE VIE LIEE A LA SANTE : DEFINITION La qualité de vie est définie de manière fonctionnelle par les perceptions des patients concernant leurs performances dans 4 domaines : - physique - psychologique - social et - symptomatique H. SCHIPPER et al In : Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials, B. Spilker ed 1996

INSTRUMENTS PSYCHOMETRIQUES • génériques : échelles visuelles analogiques (EVA) SF-36, Duke, SIP, NHP, PQVS, HADS, RSCL • spécifiques de cancer : indice de Spitzer, FLIC, FACT-G EORTC QLQ-C30 • modules colorectaux : QLQ-CR 381, FACT-C2, ASCT3 1 SPRANGERS M. et al Eur. J. Cancer 1999 ; 35 : 238-47 2 WARD W.L. et al Qual. Life Res. 1999 ; 8 : 181-95 3 BOSSET J.F. et al Lyon Chir. 1993 ; 89-135

SLOAN J.A. et al J. Clin. Oncol. 1998 ; 16 : 3362-73 COMPARAISON DE QUESTIONNAIRES Qui doit remplir le questionnaire : le médecin ou le malade ? Auto-questionnaires (FLIC vs EVA unique vs Spitzer) vs EVA remplie par le médecin : étude randomisée sur 128 patients en soins palliatifs : - scores attribués par les médecins 12 % inférieurs à ceux des patients (p < 0,0001) - effet « plafond » de l’indice de Spitzer SLOAN J.A. et al J. Clin. Oncol. 1998 ; 16 : 3362-73

CONROY T. et al Proc ASCO 2001 ; 20, Part 1 : 401a COMPARAISON DE QUESTIONNAIRES Quel questionnaire est le mieux accepté par les patients ? • 3 questionnaires en ordre aléatoire remplis par 60 patients atteints d ’un cancer colo-rectal • acceptabilité : questions temps moyen confuses dérangeantes de réponse EORTC 0,56 % 0,05 % 7’ 52 ’’ FACT-G 1,9 % 1 % 10’ 14 ’’ FLIC 1,1 % 0,22 % 8’ 27 ’’ • questionnaire préféré des patients : EORTC 47 % ; FACT-G 20 % ; FLIC 12 % (p = 0,02) CONROY T. et al Proc ASCO 2001 ; 20, Part 1 : 401a

Ce que mesure l’EORTC QLQ-C30 Version 3.0 : profil de 30 questions : - 28 items avec réponses de 1 à 4 («pas du tout» à «beaucoup») • 5 échelles fonctionnelles : * physique (5) - activités (2) - psychologique (4) cognitif (2) - social (2) • 3 échelles de symptômes : * fatigue (3), nausées et vomissements (2), douleur (2) • 6 échelles comportant une seule question : * dyspnée, troubles du sommeil, anorexie, constipation, diarrhée * difficultés financières - 1 échelle de santé globale et une qualité de vie (items cotés de 1 à 7 de «très mauvaise» à «excellente»)

INTERET DESCRIPTIF • contrepoids aux insuffisances du jugement clinique : toxicités ou symptômes sous-estimés par les médecins : exemples : dépression, dyspnée, nausées • identification de préoccupations spécifiques : - femmes, sujets jeunes, stomisés - bien-être familial, vie sexuelle, amaigrissement - toxicités « mineures » : anorexie, conjonctivite, fatigue, irritabilité, insomnie

LA QUALITE DE VIE AU DIAGNOSTIC DE METASTASES EST PRONOSTIQUE DE SURVIE exemple de l’EORTC QLQ-C30 en analyse multifactorielle, sont pronostiques de survie : - l’anorexie (n = 142) Hilgenfeld 1997 - l’anorexie, la forme physique, les activités courantes, le domaine social, les nausées, la fatigue, les douleurs, les troubles du sommeil et la QdV globale (n = 231) Schöffski 1996 - l’anorexie, la fatigue, l’état psychologique, la QdV globale (n = 192) Mormont 2000

VALIDATION DE LA CHIMIOTHERAPIE PALLIATIVE : essais randomisés chimiothérapie (CT) de 1ère ligne vs traitement symptomatique • MFL d’emblée versus MFL lors des symptômes (n = 43) : maintien de la QdV si MFL d ’emblée GLIMELIUS 1992 • FUFOL - Platine (n = 26) SCHEITHAUER 1993 15 patients avec scores FLIC perturbés : 7/10 améliorés par la chimiothérapie versus 2/5 par le traitement symptomatique • FUDR intraartériel hépatique (n = 100) ALLEN-MERSH 1994 - améliore la survie et maintient une QdV normale - scores RSCL et HADS plus fréquemment normaux si CT

CHIMIOTHERAPIE DE 1ère LIGNE toutes les options ne confèrent pas la même QdV : • effet délétère d ’une modulation par interféron a • raltitrexed < LV5FU2 = FU continu MAUGHAN 2000 • chimiothérapie jusqu’à progression < CT 12 semaines MAUGHAN 2001

Qualité versus quantité de vie ? - 5-FU 450 mg/m2/j + AF 30 mg/m2 en perf. continue pendant 5 jours (HADS, RSCL, SIP ; n = 35) - floxuridine IAH (RSCL, SIP ; n = 51) - 5-FU 2,6 mg/m2 + AF hebdo et /ou IFNa (EORTC QLQ-C30 ; n = 194) Détérioration de la QdV et survie allongée = poids des toxicités EARLAM S. et al J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 2022-9 SCHÖFFSKI P. et al Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996 ; 15 : 213

POLYCHIMIOTHERAPIE DE 1ère LIGNE n taux de QdV auteurs réponse globale LV5FU2 210 21,9 % ns SEYMOUR 1999 FOLFOX 4 210 50 % de GRAMONT 2000 5FU AF 169 21,9 % ns DOUILLARD 2000 CPT 11/5FU AF 169 34,8 % FUFOL Mayo 221 21 % ns SALTZ 2000 CPT11/FUFOL 222 39 % = absence de corrélation entre taux de réponse supérieur et amélioration de la QdV globale

EXPLICATIONS POSSIBLES • faible compliance (39 - 89 % oxali ; 60 % irinotécan) • niveau élevé de QdV à l’inclusion • patients sortis d’essai avant dégradation de QdV ? • poids des toxicités ? • manque de sensibilité du QLQ-C30 ? • réellement pas de différence de QdV • adaptation à la situation (« response shift ») ----> intérêt d’un thentest ?

CUNNINGHAM D. et al Lancet 1998 ; 352 : 1413-8 TRAITEMENTS DE DEUXIEME LIGNE vs TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE : essais randomisés • sulfate d’hydrazine n = 128 ; échelle visuelle analogique dégradation plus rapide de la QdV avec l’hydrazine LOPRINZI C.L. et al J. Clin. Oncol. 1994;12:1121-5 • irinotécan n = 279 ; questionnaire EORTC QLQ-C30 - amélioration : domaine physique, cognitif, social, fatigue, douleur, dyspnée, anorexie constipation, santé globale - détérioration : diarrhée - pas de différence : domaine psychol., QdV globale CUNNINGHAM D. et al Lancet 1998 ; 352 : 1413-8

INFLUENCE DU MODE D’ADMINISTRATION • FUFOL en hospitalisation de jour vs à domicile : pas de différence BORNAS 2001 • 5 FU continu vs FUFOL : perfusion permanente vs 5j IV bolus pas de différence ROSS 1996, MOINPOUR 2000 • Capecitabine vs FUFOL : comprimés vs 5j IV bolus pas de différence TWELVES 2001, HOFF 2001

LIMITES DE LA MESURE DE LA QUALITE DE VIE • choix d’un instrument validé et adapté au contexte culturel • méthodologie : moment de remise du questionnaire, rythme d’évaluation, analyse des données manquantes, sorties d’étude • magnitude de l ’effet pas toujours clairement exprimée • analyse statistique : correction pour tests multiples • manque de sensibilité des outils spécifiques ? • utilisation en recherche, mais quel intérêt en routine ? • compliance et récupération des questionnaires

LV5FU2 ± OXALIPLATINE Changements des scores de QdV depuis l’inclusion (moyenne ± écarts types) 50 40 LV5FU2 30 + Oxaliplatine 20 10 QdV pire meilleure -10 -20 -30 -40 -50 2 mois 4 mois 6 mois 8 mois

COMPLIANCE AU QUESTIONNAIRE n = nombre de patients en traitement 250 n = 417 n = 395 n = 310 n = 224 n = 121 200 30 36 QdV manquante 65 67 QdV connue 150 72 64 100 178 173 48 65 134 129 50 93 81 42 32 53 48 23 24 Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe A B A B A B A B A B Inclusion 2 mois 4 mois 6 mois 8 mois

MODULE METASTASES DE CANCER COLORECTAL : Phase I Questions importantes pour les patients (n = 40) fièvre douleurs abdominales stress appétit douleurs dorsales adaptation amaigrissement manque d’énergie estime de soi bouche sèche besoin de repos souci du futur fourmillements vie sociale libido réduite goût des aliments loisirs communication désir d’être actif mobilité plaisirs de la vie

CONCLUSIONS • autoévaluation nécessaire car clinique insuffisante • QdV est multifactorielle ---> échelles complexes • méthodologie rigoureuse nécessaire à l’interprétation • compliance optimale indispensable • intérêt descriptif et pronostique • validation de la chimiothérapie en maladie métastatique • l’effet du traitement sur la QdV est lié à son efficacité plutôt qu’à sa toxicité • approche validée, mais outils perfectibles • démarche appréciée des patients