Notions de Pharmacocinétique X. Viviand Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille

La Relation Dose-Effet

Alfentanil & Stimuli Douloureux Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036-1045, 1993

Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ? • Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration

Pharmacocinétique : Définition & Intérêts • Etude de l'évolution des concentrations d'un médicament en fonction du temps • "Ce que fait l'organisme au médicament" • Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée

La Relation Dose-Effet

Pharmacocinétique : Recueil des Taux • Site de prélèvement (artériel ou veineux) • Précision de la méthode de dosage • Durée de la période de prélèvement • Prise en compte des taux précoces • Type d'administration (bolus vs perfusion continue)

Comment Etablit-On un Modèle PhK ? • Recueil des taux sanguins • Modélisation mathématique

Lissage des Points Expérimentaux • Régression non linéaire • Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de vraisemblance)

Modèle Pharmacocinétique Compartimental

Exemple de Paramètres PhK du Propofol V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987

Hypothèses du Modèle Compartimental • Injection dans un compartiment unique (V1) • La concentration s'équilibre instantanément • L'élimination ne se produit qu'à partir du compartiment central • La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt) entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1) • Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques

Facteurs Expliquant la Décroissant des [C] • Elimination : disparition définitive du mdt de l'organisme • Distribution : passage du mdt du compartiment central vers les compartiments périphériques

Clairance

Calcul de la T1/2 

Paramètres PhK Dérivés • Demi-vie d'élimination (T1/2) T1/2 • Volume Total de Distribution (VdSS) • Clairance métabolique ou d'élimination (CL en ml/min) ln (2) 

Exemple de Paramètres PhK du Propofol V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987

Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol

Phénomènes de Distribution : Thiopental d'après Price

CSHT & Analogie Hydraulique

Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques From Peacock et al, 1990

Demi-vie Contextuelle & Morphiniques 120 fentanyl 90 Temps nécessaire à la baisse de la concentration alfentanil 60 30 sufentanil rémifentanil 120 240 360 480 600 Durée de la perfusion en minutes Hugues et al,, Anesthesiology 1992

CSHT & T1/2 à l'Etat d'Equilibre Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991

La Relation Dose-Effet

Pharmacodynamie: Définition & Intérêts • Etude des effets des médicaments sur les organes cibles • "Ce que fait le médicament à l'organisme" • Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée

Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite

Propofol & Fenêtre Thérapeutique Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama T et al, Anesthesiology 1999

Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.

Notion d'Hystérèse

Modèle Pharmacocinétique Compartimental

Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques

Importance de la Constante Ke0

T1/2 Pression Artérielle Systolique

AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES La variabilité interindividuelle La synergie entre agents IV hypnotique et les morphiniques

La Variabilité Pharmacocinétique • Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids) • Pathologie sous-jacente : - obésité - insuffisance rénale - insuffisance hépatique … • Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 %

Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)

PhK & Sujet Agé Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502

Comment Diminuer Cette Variabilité ? Théoriques : études de sous-populations pharmacocinétique de population adaptation Bayésienne En pratique : s'adapter au patient !!!

Notion de Pharmacocinétique de Population Rémifentanil V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55) V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55) V3=5,42; CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55) ke0=0,595-0,007*(age-40) Minto, Anesthesiology

Etude Interactions : Isobologramme Mdt A + B Médicament B Médicament A

Prise en Compte des Interactions Kazama T et al, Anesthesiology 1998

Intubation sous Propofol Seul CE50 (mg/L) CE95 (mg/L) Laryngoscopie 10,9 (9,9-11,9) 17,7 (16,1-19,6) Intubation + laryngoscopie 19,6 (17,0-22,0) 36,5 (31,3-44,1) Intubation + fibroscopie 19,9 (17,6-22,6) 38,9 (34,6-47,4) Fentanyl : 1 ng/ml - 34,7 % Fentanyl : 3 ng/ml - 46 % Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872

Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

Administration Optimale : Propofol-Sufentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

Induction : Pic [C] et Vitesse d ’Administration Propofol : 100 mg Ludbrook GL et al. BJA 1997;79:505

Induction Lente & Effet Hémodynamique Peacock JE & al. BJA 1990;65:346-352

Induction Lente & Autres Effets Stockes DN & al. Anesth Analg 1991;72:578-84

Propofol & Dose Induction : Facteurs Age (r = - 0,655) Lean Mass Body (r = 0,325) Central Blood Volume (r = 0,540) Hepatic Blood Flow (r = 0,357) Kazama T et al. Anesthesiology 2001;94:205

Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam

TCI & Lignes de Perfusion

Le Bolus IV

La Perfusion à Débit Constant • Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de la dose

Les Perfusions Successives

Le Débit Hypervariable

En Conclusion la Pharmacocinétique : • Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration