travaux dirigés Pharmacologie générale -le volume apparent de distribution -La clairance -La demi vie -La dose efficace 5O -La dose léthale 50 -Calcul de la bio disponiblité absolue d’un médicament Pr M.SLIMANI

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Cinétique lors d’une administration unique non IV (per os par exemple) Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d'extraction de l'organe 10 20 4 8 12 16 temps [h] lC] (ou [Q]) A = compartiment d’administration A Q = Vd . [C] élimination Pr M.SLIMANI

- Graphiquement avec Vd = Dose/C0 (pour un système monocompartimental) Le volume de distribution peut être obtenu : Vd = CL/ke avec CL = clairance et ke = pente d’élimination  - Graphiquement avec Vd = Dose/C0 (pour un système monocompartimental) Pr M.SLIMANI

Mesure du volume de distribution (Vd) et de la constante d’élimination (ke) Vd = Q / Ci C = Ci*exp(-ke.t) Log(C)=Ci - ke.t ke = pente de la droite injection i.v. de la quantité Q au temps 0. Ci Pr M.SLIMANI

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Clairances La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps.  Elle est la résultante des différents processus d’élimination impliquant plusieurs organes : reins, foie, poumons,.... Le sang traversant successivement différents organes épurateurs, leurs effets s’additionnent et la clairance plasmatique totale est la somme des clairances de chaque organe. Ainsi, pour un médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R),  on a : CL = CLH + CLR. La clairance d’un organe répond à la formule générale CL = Q x E, avec Q = débit sanguin irriguant l’organe et E = coefficient d’extraction. Ce concept est T1/2 = Ln2 / ke = 0.693/ke) CL = ke x Vd, donc T1/2 = (Ln2 x Vd) / CL Pr M.SLIMANI

Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d'extraction de l'organe La clairance et la demi-vie sont reliées par la notion de volume de distribution (Vd), paramètre pharmacocinétique de distribution : Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d'extraction de l'organe Pr M.SLIMANI

Effet en fonction de la dose L'effet bénéfique ou toxique d'un principe actif a une intensité qui dépend de la dose administrée et par conséquent de sa concentration plasmatique ou tissulaire. Si l'on trace une courbe effet/dose, la dose étant exprimée en échelle logarithmique, on obtient une courbe sigmoïde qui montre que jusqu'à une certaine dose aucun effet n'apparaît (AB) puis que l'effet augmente avec la dose (BD) jusqu'à atteindre un effet maximum ou plateau (E). La dose qui donne 50% de l'effet maximum s'appelle la dose efficace 50 (DE 50). Pr M.SLIMANI

Effet d'un médicament en fonction de la dose Pr M.SLIMANI

Rapport efficacité/toxicité en fonction de la dose Comme, d'une manière générale, l'augmentation des doses augmente à la fois l'efficacité et la toxicité, il faut tenir compte du rapport efficacité/toxicité en fonction de la dose. Cette courbe montre qu'il existe une dose optimum. Pr M.SLIMANI

Deux types d'antagonistes Un ligand peut-être défini comme agoniste (vis-à-vis d’un récepteur). Agoniste : toute molécule, qui après sa liaison spécifique à un récepteur, provoque un effet comparable à celui du ligand endogène (intérieur du corps). Efficacité de l’agoniste : effet maximal induit par cet agoniste (Emax). Puissance de l’agoniste : évaluée grâce à la DE50 (dose efficace 50) 50 % de l’effet max. Plus la DE50 est petite meilleure est la puissance. Effet max (efficacité) dépend de l’activité intrinsèque de l’agoniste (α). α = 1, agoniste entier (not endogène, meilleure efficacité) α < 1, agoniste partiel Antagoniste substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d'effet mais qui peut bloquer l'action du médiateur endogène en s'opposant à sa liaison au récepteur ou à différents constituants de la voie de transduction du signal. Deux types d'antagonistes Antagonisme compétitif: l'antagoniste se lie sur le même site que l'agoniste Antagonisme non compétitif: l'antagoniste se lie à un autre site du récepteur Pr M.SLIMANI

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CALCUL DE LA DL 50 -La dose minimum mortelle chez l'animal ,ou des létale , est toujours délicate à déterminer de façon précise. Habituellement, dans le cadre des essais aigue portant sur les produits chimiques en vue de leur autorisation de mise sur le marché (AMM),établir la dose léthale50 (DL50) définie comme l'estimation statistique d'une dose unique de produit supposé tuer 50 % des animaux en expérimentation Lorsque les substances à essayer se présentent sous forme de gaz ou de vapeurs ,on établit non plus la DL50 ,mais la CL50 ou concentration létale 50,c'est-à-dire la concentration atmosphérique entrainant la mort de la moitie de la population animale en expérimentation pour une durée d'expérimentation déterminée. L'essai se fait alors par inhalation. On peut également retenir comme valeur le TL 50 ou temps létal 50 pour une concentration déterminée du toxique dans l'air Pr M.SLIMANI

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1. Cinétique après administration extravasculaire et biodisponibilité L’administration d’un médicament par voie i .v. est réservée aux situations où un effet rapide est recherché ou aux médicaments qui ne peuvent pas être administrés par voie extravasculaire car peu ou mal absorbés. L’étape d’absorption existe pour toutes les voies d’administration extra-vasculaire (voie orale, cutanée, intra-musculaire, pulmonaire,…). Elle peut s’accompagner d’une perte en médicament, correspondant à une fraction non absorbée et qui n’atteindra pas la circulation générale. La phase d’absorption peut être limitante et l’étude de ce processus est indispensable et obligatoire pour chaque voie d’administration envisagée. 1. Cinétique après administration extravasculaire et biodisponibilité Après administration d’une dose unique par voie extra-vasculaire, la concentration n’augmente pas instantanément comme dans le cas d’une administration i.v. car le médicament doit franchir des barrières biologiques avant d’arriver à la circulation générale . Pr M.SLIMANI

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L’évolution des concentrations au cours du temps est la résultante de l’entrée du médicament dans l’organisme et de son élimination. A la différence de l’administration i.v. unique, les processus d’absorption et d’élimination coexistent et l’aspect de la courbe variera avec les durées respectives de chacune de ces phases : Phase d’augmentation des concentrations : les concentrations augmentent tant que l’absorption est plus importante que l’élimination Pic de concentration : à un niveau de concentration donné, la vitesse d’élimination est égale à la vitesse d’absorption et la concentration atteint une valeur maximale (Cmax). Phase de décroissance des concentrations : les processus d’absorption et d’élimination coexistent toujours mais la vitesse d’élimination est supérieure à la vitesse d’absorption Pr M.SLIMANI

On distingue : La biodisponibilité absolue, correspondant au rapport de la quantité absorbée par une voie d’administration donnée à celle obtenue par voie i.v. (égale à 100%, par définition). La biodisponibilité relative, permettant de comparer entre elles deux formes du médicament administrées par la même voie (ex. comprimé vs sirop). La comparaison porte alors sur les 3 paramètres : F, Cmax et Tmax. La démonstration que ces paramètres sont comparables permet de définir la bioéquivalence des deux formes. La bioéquivalence des formes sera un critère essentiel pour la reconnaissance d’un médicament générique. Pr M.SLIMANI

Calcul de la surface sous la courbe (SSC) par la méthode des trapèzes Pr M.SLIMANI

Mode de calcul de la biodisponibilité - La biodisponibilité absolue d’un médicament est déterminée par référence à l’administration i .v. de ce même médicament pour laquelle, par définition, la biodisponibilité est totale et immédiate. On l’obtient par la relation : F (%) = [SSCforme étudiée / SSCi.v.] x 100 Eventuellement corrigée du rapport des doses administrées si celles-ci sont différentes : F(%) = [Dose i.v. x SSCforme étudiée / Dose forme étudiée x SSCi.v.] x 100 Pr M.SLIMANI

Biodisponibilité par voie orale de 3 médicaments Pr M.SLIMANI