EMULSIONS MEDICAMENTEUSES: POSSIBILITES, LIMITATIONS ET PERSPECTIVES (III)

LIMETHASON® (Dexamethasone palmitate) Propriétés: Corticoïdes de synthèse différant des glucocorticoïdes physiologiques (cortisone et hydrocortisone) par des effets métaboliques et de rétention hydrosodée réduits, utilisés pour leur effet anti-inflammatoire, antiallergique, et immunodépresseur à forte dose.

LIMETHASON® (Dexamethasone palmitate) Solubilité aqueuse : 89 mg/l Acide palmitique Dexamethasone palmitate Hydrocortisone Dexamethasone phosphate

LIMETHASON® (Dexamethasone palmitate) Traitement de l’arthrite rhumatoïde La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique. Il s’agit d’une maladie articulaire qui s’accompagne d’une inflammation de la synoviale et qui va durer. La synoviale est la membrane qui tapisse l’intérieur de la cavité articulaire et qui a pour fonction de sécréter le liquide articulaire : le liquide synovial qui lubrifie l’articulation.

Activation des macrophages et production de TNF-a et IFNg Activation des LT contre autoantigènes (protéines des cartilages ou de la synovie) Activation des macrophages et production de TNF-a et IFNg TNF-alpha stimule fibroblastes, osteoclastes, et chondrocytes qui libèrent métalloproteases. Métalloprotéases détruisent les jointures Morand et al. Nature Reviews Drug Discovery advance online publication; published online 13 April 2006 | doi:10.1038/nrd2029

LIMETHASON® (Dexamethasone palmitate) « Microsphères » lipidiques (100 à 300 nm) Capture par le SRE et les cellules inflammatoires Hydrolyse par estérases en dexamethasone Activité anti-inflammatoire > stéroïdes hydrosoluble (méthylprednisolone, dexamethasone phosphate) Diminution des effets indésirables

LIPO-NSAID® (Flurbiprofen axetil DCI) Flurbiprofène : Inhibition de la biosynthèse des prostaglandines Insoluble dans l’eau Sel sodique de flurbiprofène : irritation et douleur en i.v. Flurbiprofène axetil : Prodrogue : Estérification du flurbiprofène 50 mg dans 5 ml Hydrolyse par estérases sanguines Analgésie plus rapide et moins d’effets indésirables que flurbiprofène

LIPO-NSAID® (Flurbiprofen axetil DCI) -(acetyloxy)ethyl ester

EMULSIONS DERIVEES DE L’INTRALIPID® Diazepam Perfluorocarbone Amphotericine B Cyclosporine Miconazole INSTABILITE PHYSIQUE

EMULSIONS INNOVANTES Diazemuls ® Diazepam Kabi-Pharmacia Epilepsie Europe Sédation Canada anxiété… Australie Liple ® Alprostadil Green Cross Pathologie Japon vasculaire périph. (PGE 1) Fluosol-DA ® Perfluorodecalin Substituts Worldwide Perfluorotripro- sanguins pylamine Green Cross

Caractéristiques Physico-chimiques de Principes Actifs peu Hydrosolubles MP Solubilité (mg/g) à 37 °C, pH 7.5 PA °C MW pKa log P Aqueuse a b Griseofulvin 220 352.8 n/a 2.2 14.6 18.4 38.8 Diazepam 125 284.7 3.4 2.9 - 115.6 318 Danazol 226 337.5 n/a 4.5 0.8 8.7 41.1 Cinnarizine - 368.5 7.5 5.8* < 0.15 8.3 30.2 1.9 Halofantrine 85 500.4 5.6 8.9* < 0.1 12.6 60.7 a : 5 mM NaTDC/1.25 mM PC b : 20 mM NaTDC/5 mM PC * Valeurs calculées, ACD-labs

Solubilité de Principes actifs dans des Mélanges Huileux Solubilité à l’équilibre (mg/g) à 37 °C PA log P SBO Captex Maisine Capmul Griseofulvin 2.2 0.5 0.9 1.9 4.4 Diazepam 2.9 18.3 30.3 44.0 59.1 Danazol 4.5 3.9 8.7 11.9 21.6 Cinnarizine 5.8* 27.0 40.7 36.2 36.4 Halofantrine 8.9* 47.3 89.0 49.1 26.1 SBO = soy bean oil, long chain triglyceride (C18) Captex 355 = medium chain triglyceride (C8/C10) Maisine 35-1 = partial glycerides (C18), mainly mono-glyceride Capmul MCM = partial glycerides (C8/C10), mainly mono-glyceride

DIAZEMULS® (Diazepam DCI) N O Cl Excipients Diazemuls ® (mg/ml) Huile de soja purifiée 150 mg Phospholipides 12 mg Monoglycérides acétylés 50 mg Glycérol 22.5 mg Eau ppi 1 ml diazepam 0.5 % diazepam pH = 8.0 Comparaison entre Diazemuls (i.v.) et Valium (i.v.): Phase de distribution identique Phase d’élimination identique Séparation rapide du PA des lipides émulsionnés

Valium® (Diazepam DCI) N O Cl Excipients Propylène glycol Alcool éthylique à 96% Benzoate de sodium Alcool benzylique Eau (pH 6.5) diazepam Action plus rapide par voie rectale (en moins de 5 min) ou par voie orale (en 30 à 60 min) que par IM. Intrarectale : A: 10 mg; E et N 0.5 mg/kg IM: A: 10 à 20 mg; E: 0.2 à 0.3 mg/kg

LIPLE® (Alprostadil PGE1 DCI) Puissant vasodilateur Inhibiteur de l’agrégation plaquettaire Effets secondaires : diarrhées, vomissements Incorporation de PGE1 dans une émulsion lipidique augmente l’activité biologique et diminue les effets secondaires Augmentation de la stabilité de PGE1 à pH 4.5-6.0 Concentration 3 µg/ml

LIPLE® (Alprostadil PGE1 DCI) Excipients Liple ® (mg/ml) Huile de soja purifiée 100 mg Phospholipides 18 mg Acide oléique 2.4 mg Glycérol 22.1 mg Eau ppi 1ml 5 mg PGE1 dans 1 ml émulsion pH = 4.5 – 6.0 200 à 300 nm. Accumulation des globules lipidiques dans les tissus inflammatoires et lésions artérielles Ulcères et pathologies artérielles obstructives…

FLUOSOL-DA® (Perfluorodecalin, Perfluorotripropylamine DCI) Manhattan Project Fluorocarbones : Résistant aux réactions chimiques Haute pression de vapeur Bas point d’ébullition Basse tension de surface Faible viscosité Très faible solubilité dans l’eau Faible solubilité dans les huiles Solubilité dans les gaz Usine de séparation de l'uranium à Oak Ridge

FLUOSOL-DA® (Perfluorodecalin, Perfluorotripropylamine DCI) Gaz incorporés dans les fluorocarbones O2 CO2 N2 NO CO Stérilisation possible Clark et Gollan, 1966

FLUOSOL-DA® (Perfluorodecalin, Perfluorotripropylamine DCI) Solubilité de l’oxygène 2.5 x plus importante que dans le sang; solubilité du CO2 inchangé Taille des particules de fluorocarbone : 1/70 hématie Clark et Gollan, 1966

Dichlorodifluoromethane (Freon-12 , réfrigérant, gaz propulseur, fin 1995) Isoflurane (anesthésie) Perfluorooctane sulfonate (surfactant anionique) 5-Fluorouracile (antimétabolite) Fluoxetine (antidépresseur)

FLUOSOL-DA® (Perfluorodecalin, Perfluorotripropylamine DCI) Excipients Fluosol-DA ® (mg/ml) PD,PT (7:3) 20 mg Phospholipides 5 mg Pluronic F-68 34 mg Potassium oléate 0.4 mg Glycérol 10 mg Eau ppi 2ml Nécessité d’un compromis entre stabilité de l’émulsion et concentration de fluorocarbones F-decalin/ F-tripropylamine 7:3 plus stable que F-decalin seule Faible demi-vie intra-vasculaire Rétention de fluorocarbone dans les organes (F-decalin : T 1/2 = 7 jours F-tripropylamine : T 1/2 = 65 jours) Congélation nécessaire

FLUOSOL-DA® (Perfluorodecalin, Perfluorotripropylamine DCI) Produit instable à température ambiante Faible concentration en fluorocarbone Arrêt de production

Diminution de la rétention dans les organes : perfluorooctylbromide : Oxygent ® Imagent ® 90% perflubron (m/v) !! Vitamine E (oxydation phospholipides) + tampon phosphate