L’Ivabradine : Nouvelle avenue thérapeutique en insuffisance cardiaque Par Francis Quintal UMF Cité-de-la-Santé de Laval Université de Montréal Salle Z-210 14h55 Mai 2016

Introduction L’insuffisance cardiaque chronique avec diminution de la FeVG: Maladie fréquente (2-3%) dans la population1 Mortalité et la morbidité élevées1,3 Arsenal thérapeutique limité1,3 Contrôle de la FC inadéquate malgré dose BB optimale4 Effets secondaires / CI à limitant l’usage des BB4

Introduction (suite) Prémisse de base: Une fréquence cardiaque de repos élevée = Facteur de risque indépendant1,2,3,4,5 Ivabradine: Inhibiteur spécifique des canaux If du noeud sinusal = Effet chronotrope isolé1,2,3,4,5

Introduction (suite) P: Patients souffrant d’IC avec FeVG réduite Question PICO: P: Patients souffrant d’IC avec FeVG réduite I: Ajout de l’Ivabradine au traitement standard C: Usage unique de ce traitement standard O: Amélioreration de la qualité de vie et diminution de la mortalité dans cette population

Pharmacologie Cellules pacemaker du noeud sinusal et Funny Current1,2,3,4,5: Phase d’hyperpolarisation: Activation du courant If; Entraîne une nouvelle dépolarisation des cellules; Responsable de l’automaticité du noeud sinusal; L’Ivabradine est un inhibiteur sélectif et spécifique des canaux If du noeud sinusal; Diminue l’automaticité des cellules du noeud sinusal : Effet chronotrope isolé.

Pharmacologie (suite)6

Aspects légaux Approbation européenne (2005)7: Insuffisance cardiaque chronique stable et symptomatique Fraction d’éjection réduite (FeVG < 35 %) Rythme sinusal Fréquence cardiaque au repos sous traitement bêta- bloqueurs optimal > 75 bpm Approbation américaine (2015)8: Via priorisation de type Fast Track Mêmes critères sauf : FC au repos > 70 bpm

Méthode RECHERCHE : Medline, Pubmed, OVID LIMITES: Pas de restriction temporelle MOTS CLÉS: Heart Failure (156 264) AND Ivabradine (854) AND Beta Blockers (18 351) AND Quality of Life (233 054) RECHERCHE COMBINÉE: 12 articles obtenus CRITÈRES D’EXCLUSION: Angine et Ivabradine (5) Revue d’experts (3) Langue étrangère (1)

Méthode (suite) ARTICLES RETENUS: 3 articles retenus3,4,5 Recherche dans les références des articles retenus: 2 articles supplémentaires1,2

Méthode (suite) 5 articles retenus: 1) Étude SHIFT1 2) Sous-analyse de l’étude SHIFT2 3) Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine3 4) Étude APULIA4 5) Étude INTENSIFY5

Méthode (suite) Étude SHIFT (2010)1 (et sa sous-analyse)2: Essai clinique randomisé Double aveugle Groupe Ivabradine (3268), Groupe placebo (3290) Multicentrique (Europe) Durée : 41 mois Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine (2008)3: Simple aveugle Groupe Ivabradine (30), Groupe placebo (30) Durée : 3 mois

Méthode (suite) Étude APULIA (2013)4: Étude INTENSIFY (2014)5: Étude cohorte prospective Groupe Ivabradine (110) Groupe placebo (111) Durée: 1 mois Étude INTENSIFY (2014)5: Étude longitudinale descriptive Pas de groupe placebo Durée : 4 mois

Résultats

Résultats (suite)

Discussion : Étude SHIFT1 Cadre méthodologique le plus rigoureux Présente la plus grande envergure (6558 patients) Essai clinique randomisé à double aveugle Puissance élevée (90%), risque d’erreur bêta faible Peu de perte au suivi Durée de l’étude prolongée : 41 mois Résultats: Diminution statistiquement significativement de la mortalité et des hospitalisations attribuées à l’insuffisance cardiaque de 26 %

Discussion (suite): Sous-analyse SHIFT2 Bénéfices plus importants: Sous-population la plus a risque d’événements cardiovasculaires Résulats: (>75 bpm): Diminution de la mortalité liée à l’insuffisance cardiaque de 39% Éléments importants 1) Fréquence cardiaque atteinte sous traitement 2) Importance de la diminution de la fréquence cardiaque Bénéfice maximal: FC initiale >75 bpm FC atteinte: <60 bpm Diminution > 10 bpm

Discussion (suite): Points importants SHIFT: NNT = 26 (26 patients ont besoin d’être traités pendant 1 an pour prévenir un décès de cause cardiovasculaire ou une hospitalisation pour cause d’IC décompensée)1 NNT = 17 (17 patients avec une FC initiale >75 bpm)2 < 75 bpm : Incidence des issues mesurées plus faible

Discussion : Impact of Off-Label use of Ivabradine3 Plusieurs limites: Échantillon limité à 60 patients Erreur de type bêta (+prob) Simple aveugle Population limitée aux IC de cause ischémique Résultats: Améliore significative plusieurs aspects de la maladie: Capacité à l’exercice et consommation maximale d’oxygène FeVG et NT-proBNP

Discussion: APULIA4 Plusieurs limites: Résultats: Petit échantillon (221 patients) Pas de randomisation Très courte durée: 1 mois Issue mesurée : Subjective Résultats: Questionnaire standardisé (le SF-36) : Amélioration significative de l’indice global physique et mental

Discussion: INTENSIFY5 Plusieurs limites: Devis de recherche à visée descriptive Pas de groupe de comparaison Courte durée: 4 mois Menée en milieu externe, par des omnipraticiens Résultats: Diminution : Classes NYHA III (-22.4%) et IV (-1.4%) Augmentation: Classes NYHA I (+14.4%) et II (+9.4%)

Discussions: Quelques dernières considérations Données européennes: Attention à la généralisation des résultats à la population nord-américaine; Non approuvé à l’heure actuelle par Santé Canada;

Conclusion: Réponse à la question PICO L’ajout de l’Ivabradine au traitement standard dans la population souffrant d’insuffisance cardiaque: Améliore la qualité de vie des patients3,4,5 Diminue la mortalité liée à l’IC1,2 Bénéfices plus marqués pour les patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires2 : FC initiale >75 bpm

Conclusions (suite): Ces notions sont importantes, car l’IC: = Maladie prévalente = Mortalité et morbidité élevées = Arsenal thérapeutique limité

Perspectives futures: Rôle potentiel de l’Ivabradine dans la MCAS: Études BEAUTIFUL9, SIGNIFY10, INITIATIVE11 Entresto (Sacubitril-Valsartan)12 : ARA et un inhibiteur de la Neprilysin (ARNI) Étude PARADIGM-HF

Références Swedberg, K., Komajda, M., Böhm, M., Borer, J. S., Ford, I., Dubost-Brama, A., . . . Tavazzi, L. (2010). Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. The Lancet , 376 (9744).  875-885. doi : 10.1016/S0140-6736(10)61198-1 Böhm, M., Borer, J., Ford, I., Gonzalez-Juanatey, J.R., Komajda, M., Lopez-Sendon, J., . . . Tavazzi, L., Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clinical Research in Cardiology, 102 (1). 11-22. doi : 10.1007/s00392-012-0467-8 Sarullo, F.M., Fazio, G., Puccio, D., Fasullo, S., Paterna, S., Novo, S., Di Pasquale, P. (2010). Journal of Cardiovascular Pharmacology & Therapeutics. 15(4). 349-55. doi : 10.1177/1074248410370326 Riccioni, G., Masciocco, L., Benvenuto, A., Saracino, P., De Viti, D., Massari, F., . . . Speziale, G. (2013). Ivabradine improves quality of life in subjects with chronic heart failure compared to treatment with beta-blockers: results of a multicentric observational APULIA study. Pharmacology. 92(5-6). 276-80. doi : 10.1159/000355169 Zugck, C., Martinka, P. et Stockl, G. (2014). Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice. Advances in therapy, 31(9), 961-74. doi : 10.1007/s12325-014-0147-3   Takeshi, K.,Wilson Tang, W.H. (2016) Pathophysiologic Insights into Heart Rate Reduction in Heart Failure: Implications in the Use of Beta-Blockers and Ivabradine. Current treatment options in cardiovascular medicine, 18 (13). 1-15. doi : 10.1007/s11936-015-0435-5

Références (suite) European Medicines Agency. (2014). EPAR summary for the public : Procoralan (Publication n° EMA/762499/2014). Repéré à http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/000597/WC50004358 5.pdf U.S. Food and Drug Administration. (2015). FDA approves Corlanor to treat heart failure. Repéré à http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm44297 8.htm Fox, K., Ford, I., Steg, P., Tendera, M., . . . Ferrari, R. (2008). Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL):
a randomised, double- blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 372. 807–16. doi : 10.1016/S0140- 6736(08)61170-8 Tardif, J.C., Ford, I., Tendera, M., Bourassa, M., . . . Fox, K. (2005). Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. European Heart Journal. 26. 2529–2536. doi:10.1093/eurheartj/ehi586 Fox, K., Ford, I., Steg, P., Tendera, M., . . . Ferrari, R. (2014). Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure. The New England Journal of Medecine. 371 (12). 1091-1099. doi : 10.1056/NEJMoa1406430 McMurray, J., Packer, M., Desai, A., Jianjian Gong, M., Lefkowitz, M., Rizkala, A., . . . Zile, M. (2014). Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. The New England Journal of Medecine. 371(11). 993-1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077

Références (suites) Les images de la présentation sont tirées des références internet suivantes: 13- Coralan. Repéré à http://guides.bib.umontreal.ca/disciplines/20-Citer-selon-les- normes-de-l-APA?tab=108. 14- Heart Disease. Repéré à https://www.emaze.com/@AFWZRRRC/HEART-DISEASE. 15- Copeland, R. (2010). The Pivotal Role of Heart Rate in Cardiovascular Disease. Repéré à http://slideplayer.com/slide/5955108/. 16- Ivabradine: Pure Heart Rate Reduction. Repéré à http://www.doctorshangout.com/forum /topics/ivabradine. 17- Novartis Pharmaceutical. Repéré à http://www.multivu.com/players/English/7488651- novartis-fda-approval-entresto/.