Bases de pharmacologie Marcel-Louis Viallard MD, PhD EA 4569, Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité Unité de médecine palliative et de la douleur, Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades, Paris APHP Certaines diapositives sont empruntées à Guillaume Hache (Aix en Provence, faculté de pharmacie)

Objectifs Comment choisir ? Sur quels arguments ? le bon antalgique le bon anxiolytique le bon neuroleptique Sur quels arguments ? Passer de connaissances indispensables à une compétence en thérapeutique

Que faut-il savoir ? Pharmacocinétique Pharmacodynamie Demi-vie d’élimination Délai et durée d’action Métabolisme Elimination

Quelques Références utiles Pierre Beaulieu & Chantal Lambert. Précis de pharmacologie : du fondamental à la clinique. Presses de l’université de Montréal 2010 J. K. Aronson, David Grahame Grahame-Smith. Oxford textbook of clinical pharmacology and drug therapy Oxford 2013 James Ritter, Lionel Lewis, Timothy Mant, Albert Ferro A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 5Ed (A Hodder Arnold Publication) 2008 ML Viallard, C Tanguy. Traité d’anesthésie pour infirmiers anesthésistes. Ed Heures de France. 2003 (pas pub, les droits d’auteurs sont tombés)

ADME Administration, Diffusion, Métabolisme, excrétion

Eléments essentiels Demi-vie de distribution et délai d’action ne sont pas identiques Demi-vie d’élimination et durée d’action ne sont pas identiques Le métabolisme du principe actif est un élément essentiel  dégradation en principe actif ou pas ? Concentration plasmatique +++ Diffusion +++

Modifications pharmacocinétiques chez l’IRC Absorption digestive normale (sauf si anti acides et sels de calcium)  de la liaison protéique fraction libre (AVK, salicylés, barbiturique)  sensibilité des récepteurs  de l’élimination si excrétion rénale prédominante

Médicaments de l’anxiété et de l’agitation-confusion

Benzodiazepines

Diazepam Eléments de pharmacocinétique a. Voie d’administration Per os, l’absorption se fait au niveau du grêle et le pic plasmatique est atteint en 3 heures. En intra rectal, le pic est atteint en deux heures. En intramusculaire, ce pic est atteint en 4 heures mais de façon très inconstante et incomplète. En intraveineux, le pic plasmatique est atteint en 1 heure. b. Diffusion très forte affinité pour les protéines plasmatiques (liaison à 90 %). distribution totale avec tendance à l’accumulation dans les tissus adipeux. passage des barrières hémato encéphalique et placentaire. c. Métabolisme catabolisme hépatique - par N déméthylation en déméthyldiazépam - puis hydroxylation en oxazépam (Séresta) - puis N méthylation - enfin glucuroconjugaison. Deux métabolites sont des dérivés actifs. d. Elimination Principalement urinaire sous forme active à 30 %, le reste sous forme inactive. Elle est partiellement biliaire.

Diazepam Mode d’action fixation stéréospécifique rapide sur ces récepteurs aux benzodiazépines mais aussi réversibles. répartis dans : - cortex frontal et occipital, hippocampe et amygdales - cervelet et moelle épinière. De nombreux récepteurs aux bzd sont couplés aux récepteurs du système GABA. La fixation des bzd aux récepteurs ↑ l’affinité du GABA quand la bzd pas fixée. D’autres systèmes seraient en lien plus ou moins étroits avec les récepteurs aux benzodiazépines : les récepteurs opiacés, glycinergiques, ... On peut considérer que le mode d’action est donc une excitation du système GABAergique. Le GABA étant un neuromédiateur inhibiteur, cela impliquerait l’inhibition due aux benzodiazépines.

Diazepam action système nerveux a. Système nerveux central Narco - hypnotique modéré d’action lente et longue. Inducteur du sommeil plus qu’hypnotique vrai surtout secondaire à son action anxiolytique. Sédatif et anxiolytique. Amnésiant rétro & antérograde, anticonvulsivant quelle que soit la forme de convulsion traitée. Action myorelaxante centrale par dépression de la réticulée facilitatrice. Dépression des centres respiratoires. b. Système nerveux autonome Peu d’action.

Diazepam action cardio-vasculaire c. Actions myocardiques Peu ou pas bathmotrope avec bradycardie très modérée. Ne modifie pas l’inotropisme, le bathmotropisme et le dromotropisme. Myorelaxations fibres musc striées  ↓ travail cardiaque d. Actions vasculaires Discrète diminution de la tension artérielle par vasodilatation artérielle veineuse et capillaire modérée. Myorelaxation fibres musc lisses et striées Amélioration de la circulation coronaire par vasodilatation coronaire. Diminution de la MVO2 et du travail cardiaque

Diazepam action respiratoire Dépression respiratoire d’origine centrale avec diminution du Vt et de la fréquence respiratoire à très fortes doses. Dépression de la réponse au CO2 et risque d’apnée à de fortes posologies surtout lors de l’utilisation intraveineuse directe. Myorelaxation fibres musc striées et lisses, ↓ du travail ventilatoire

Diazepam Autres effets Passage de la barrière placentaire avec risque de dépression du nouveau-né lors de l’accouchement. Diminution de la pression intra oculaire Antihistaminique mineur. Induction enzymatique. Mauvaise tolérance locale, douleur à l’injection intramusculaire et irritant veineux. Tachyphylaxie, accoutumance, toxicomanie avec syndrome de sevrage obligeant à un arrêt progressif et non brutal en cas d’administration prolongée. Quelques cas d’allergie au diazépam ont été décrits.

Midazolam Eléments de pharmacocinétique a. Voie d’administration Per os, absorption au niveau du grêle et pic plasmatique atteint en 1 heure. En intra rectal, pic atteint en 1/2 heure. En intramusculaire, pic atteint en 2 heures mais de façon très inconstante et incomplète. En intraveineux, pic plasmatique atteint en 1 min. b. Diffusion très forte affinité pour les protéines plasmatiques (liaison à 90 %). distribution totale sans tendance à l’accumulation dans les tissus adipeux. passage des barrières hémato encéphalique et placentaire. c. Métabolisme catabolisme hépatique N déméthylation en déméthyldiazépam puis hydroxylation puis N méthylation enfin glucuroconjugaison. Ses métabolites sont des dérivés actifs. d. Elimination Principalement urinaire sous forme inactive. Elle est partiellement biliaire.

Midazolam Mode d’action existence de récepteurs spécifiques centraux avec fixation stéréospécifique rapide réversibles. Mêmes récepteurs que Diazépam (pour toutes Bzd). couplés aux récepteurs du système GABA. Idem toutes les autres BZD

Midazolam action système nerveux a. Système nerveux central Narco - hypnotique puissant et de courte durée. induit un sommeil de bonne qualité suivi d’un réveil assez rapide et également de bonne qualité. Sédatif et anxiolytique. Amnésie antérograde plus importante qu’avec le diazépam, anticonvulsivant quelle que soit la forme de convulsion traitée mais il ne s’agit pas d’une indication du produit. Action myorelaxante centrale par dépression de la réticulée facilitatrice. Dépression des centres respiratoires à forte concentration ou après injection rapide. b. Système nerveux autonome Peu d’action.

Midazolam action cardio-vasculaire et respiratoire Idem Diazépam Une action vasodilatatrice artérielle, veineuse et capillaire plus marquée Diminue la pré charge et la post charge donc le travail myocardique Une action myorelaxante (fibres striées ou lisses) Facilite le travail ventilatoire qu’il diminue ainsi que les besoins en oxygène

Les différentes benzodiazépines

Choisir une benzodiazépine

Une BZD peut en cacher une autre

Anxiolytiques non BZD

hydroxyzine L’hydroxyzine ou Atarax est commercialisé sous forme de comprimés à 25 et 100 mg et d’ampoule injectable de 100 mg. Délai d’action de 2 heures pour la voie orale, 30 min pour la voie intramusculaire. Durée d’action de 7 heures environ. Métabolisme hépatique. Sédative, peu voire pas anxiolytique, anticonvulsivant et amnésiant. Entraîne une hypotonie et une ataraxie souvent désagréable Antihistaminique, antiémétique et antiprurigineux. N’EST PAS UN ANXIOLYTIQUE DE PREMIERE INTENTION même chez le sujet âgé ou l’enfant

Cyamémazine (Tiercan)® (Cf. Neuroleptiques pour la pharmaco) Neuroleptique incisif puissamment anxiolytique Modérément sédatif à faible posologie 25 à 100 mg / jr en 2 voire 3 prises (adulte) 1 à 4 mg/kg/jr en 2 voire 3 prises (enfant > 6 ans) Intérêt dans les accès de panique, de frayeur ou terreur

NEUROLEPTIQUES

Chlorpromazine (largactil) Phénothiazidique Eléments de pharmacocinétique a. Absorption Bonne et rapide par toutes les voies, se distribue à tous les tissus se fixe essentiellement au niveau des poumons, du foie et du cerveau. b. Métabolisme Hépatique aboutissant à de nombreux métabolites complexes avec auto-induction sur le cytochrome P450. c. Elimination Urinaire avec 1 % sous forme inchangée, 50 % sous forme métabolisée (il existe 156 métabolites), 40 % par voie fécale sous forme métabolisée. d. Délais délai d’action de quelques minutes par voie IV, 15 à 30 min en IM, 60 à 90 min en per os.

Chlorpromazine Mode d’action Antipsychotique, neuroleptique répondant aux 5 critères de Delay et Denicker : crée un état d’indifférence psychique et diminue l’activité mentale sans action hypnotique. Action intense et régulièrement efficace contre l’agitation et l’excitation Action sur les psychoses aiguës et chroniques. Induit des syndromes extrapyramidaux avec d’importantes réactions secondaires neurovégétatives. Niveau d’action sous corticale. Action cellulaire : donneur d’électron avec oxydation du NADPH2 en NADP, orientation du G6P vers la voie des pentoses avec diminution des lactates, action anti ATPasique avec stockage de l’ATP, repolarisation membranaire avec entrée de potassium et sortie de sodium. Relaxation générale, imperméabilisation membranaire de la mitochondrie et du lysosome. Limitation des processus cataboliques et de la thermogenèses, dépression de l’axe hypothalamo - surrénalien. Donc protecteur cérébral et diminue le métabolisme de base …

Chlorpromazine action système nerveux a. Système nerveux central Sédatif et +/- anxiolytique : à faible dose, quiétude, à forte dose indifférence affective, sédation psychomotrice avec conservation de la conscience et de l’intellect. Cet effet s’estompe au cours des administrations prolongées. Antipsychotique : anti autistique, anti maniaque et anti hallucinatoire et anti névrotique. Rend indifférent à la sensation douloureuse, protecteur. A l’EEG : à faible dose, pas d’action, à dose modérée, augmentation du rythme de base et accentuation du rythme thêta, à forte dose, sommeil physiologique. Autres effets : myorelaxant, hypothermie centrale, dépression du centre du vomissement, excitation pyramidale (akinésie, hypertonie, spasticité musculaire), accoutumance possible mais pas de dépendance. b. Système nerveux autonome Parasympatholytique, alpha-lytique, antihistaminique, anti dopaminergique et anti sérotoninergique.

Chlorpromazine action cardio-vasculaire et respiratoire c. Actions myocardiques Chronotrope positif, inotrope négatif à faible dose, positif à forte dose, Bathmotrope négatif, le débit cardiaque reste constant si le remplissage est adéquat. A l’ECG : augmentation de QT et diminution de l’amplitude de l’onde T. d. Actions vasculaires Hypotension artérielle modérée surtout orthostatique mais également en cas de station allongée, diminution de la perméabilité capillaire (s’oppose à l’apparition de l’oedème) et empêche la vasoconstriction en cas de choc. e. Effets respiratoires Assèchement des sécrétions des voies aériennes supérieures, diminution de la fréquence respiratoire et modérée de l’ampliation, potentialisation de la dépression respiratoire des morphinomimétiques. A forte dose, dépression respiratoire. Effet bronchodilatateur.

Chlorpromazine action urogénitale et digestive a. Appareil urogénital Utérus : Pas de modification des contractions. Passage rapide de la barrière foeto - placentaire. Rein : Action diurétique avec diminution de la sécrétion d’ADH et de la réabsorption, améliore le flux sanguin rénal atonie des voies excrétrices, parfois il existe une coloration pourpre ou rose des urines. b. Appareil digestif Possibilité d’ictère par « hépatotoxicité », diminution du hoquet, constipation par atonie intestinale colique et vésiculaire, augmente l’appétit action antiémétique avec effet protecteur contre l’ulcère de stress.

Chlorpromazine autres actions a. Actions sur les muscles striés Au niveau de la fibre musculaire striée : myorésolution par action membranaire, parfois à forte dose syndrome extrapyramidal. b. Actions sur les muscles lisses Sur la fibre musculaire lisse : vasoplégie, et diminution du péristaltisme. c. Œil Tendance au myosis inconstant, diminution de la pression intra oculaire. Il a été décrit des dépôts oculaires après traitement par le Largactil. d. Divers Sang : Leucopénie au début suivie d’une hyperleucocytose (traitements au long cours) Accélération de la vitesse de sédimentation. Diminution de l’agrégation plaquettaire chez le nouveau-né et la femme enceinte, agranulocytose chez le sujet âgé. Métabolisme : traitement au long cours, diminution du poids testiculaire et de la libido, galactorrhée. Hypothermie par augmentation de la thermolyse et diminution de la thermogenèses. Glycosurie voire même diabète, diminution du métabolisme de base et diminution du pool des catécholamines. Peau : photosensibilité parfois allergie cutanée.

Halopéridol : pharmacocinétique a. Absorption-Diffusion Per os, IM/IV, en IV action en 2 à 3 min, effet maximal au bout de 10 min et pendant 30 min durée d’action de 4 à 10 h, se distribue dans tous les tissus, passage des barrières hématoencéphalique et foeto placentaire. b. Métabolisme 80 % est dialkylé au niveau du foie puis glycuroconjugué. c. Elimination Rénale : 90 % sous forme inactivée, 10 % sous forme active, élimination par les fécès d’environ 25 %. Demi-vie plasmatique est de 2 h.

Halopéridol Action système nerveux a. Système nerveux central Sédatif. Antipsychotique. Antiémétique. Protecteur cellulaire. Diminution de la consommation en oxygène au niveau cérébral et diminution de 50 % de la pression intra crânienne. A l’EEG, diminution de la fréquence. Peu ou pas hyperthermisant. Hypnogène. b. Système nerveux autonome Sympatholytique, peu anti cholinergique, alpha moins, parasympatholytique et antihistaminique.

Halopéridol : autres actions a. Actions myocardiques et vasculaires Ino, bathmo, chronotrope négatif à forte dose avec ↓ du débit cardiaque. Légère diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne. Vasodilatation artérielle, veineuse, hypoTA au changement de position. b. Effets respiratoires Analeptique par action centrale, effet morphine like, ↓ compliance par effet musculaire à haute dose. c. Appareil urogénital et digestif Utérus : potentialise ocytociques, avec morphinomimétiques, diminue les contractions utérines. Rein : ↓ stimulation dopaminergique, induit vasodilatation rénale. Lève le spasme du detrusor morphino induit Puissant antiémétique, lève le spasme du sphincter d’Oddi morphino induit d. Autres syndrome extrapyramidal. hypothermie modérée, ↓ VO2, antihistamique.

Benzamides 1 - Métoclopramide ou Primpéran 2 - Sulpiride ou dogmatil 0,5 mg/kg, inhibe la Trigger zone, augmente la vidange gastrique et est spasmolytique au niveau des sphincters digestifs. antiémétique le plus courant. 2 - Sulpiride ou dogmatil surtout anti délirant, antiémétique et puissant sédatif. 3 - Ipride ou Tiapridal Très sédatif et diminuant les mouvements anormaux, Fréquemment utilisé dans les sevrages éthyliques aigus.

ANTIDEPRESSEURS, ANTIEPILEPTIQUES et ANTALGIE

Antidépresseurs tricycliques Mécanismes d’action : Blocage de la recapture des monoamines (sérotonine et noradrénaline) Renforcement des contrôles inhibiteurs descendant dans la transmission du message nociceptif Blocage des canaux sodiques Effet Antalgique en 3 à 7 jours Antidépresseur en 12 à 21 jours

Clomipramine, Anafranil® Comprimés 25, 50 et 75 mg IV, IM Dépression : 100 à 200 mg / 24h de façon progressive Antalgie : 10 à 100 mg /24h le plus souvent Risques : hypotension nausées troubles de vigilance

Amitriptyline, Laroxyl ® Gouttes de 1 mg Comprimés de 25 ou 50 mg IM, IV : 50 mg Dépression : 50 à 100 mg / 24h de façon progressive Antalgie : 5 à 50 mg /24h le plus souvent Provoque une somnolence plus importante

Surveillance Traitement de 4 à 6 semaine au moins, si possible 6 mois Paliers de 2 à 3 jours Surveillance de la fonction hépatique si traitement très long

Antiépileptiques et antalgie La plupart ont des effets bloqueurs des canaux sodiques Gabapentine et Prégabaline agissent plus sur les canaux calciques Valproate de sodium inhibe le système GABAergique Agissent sur les sensations de brûlure et sur les paroxysmes Leur efficacité sur l’ alodynie n’est pas établie Rivotril et epitomax : pas d’efficacité avérée et ne doivent pas être utilisés dans cette indication de douleur neuropathique:

Gabapentine Analogue stucturel du GABA Effets secondaires : somnolence, ataxie ,léthargie ... Excrétée inchangée : voie rénale fonction de la filtration glomérulaire Extraction par dialyse: 35% ½ vie d’élimination pour le patient dialysé = 132h Pour le patient dialysé: dose de charge maxi 300mg suivie de 300mg après chaque dialyse Une dose de 300mg / j ne doit pas être dépassée pour les patients hémodialysés

Prégabaline Analogue structurel du GABA En cas d’insuffisance rénale Éliminée sous forme inchangée par voie rénale Réduction des doses: maximum 600mg /j si clearance > 60 ml /mn 75 mg /j en dose maxi de départ si clearance entre 30 et 60 ml/mn (max:300mg/j ) Commencer par 25 mg si clearance < 15 ml/mn (maxi150mg/j) en une dose unique Ajouter une dose supplémentaire après chaque hémodialyse de 4h Effets secondaires : somnolence, étourdissements , oedèmes périphériques

Carbamazépine, Tégrétol® Intérêt dans les douleurs fulgurantes désafférentation névralgies CI quand troubles du rythme et hypersensibilité Prudence quand : hypertension intra oculaire Insuf. hépatique, rénale ou cardiaque

Carbamazépine, Tégrétol® Posologie progressive 1 jusqu'à 3 comprimés augmentation tous les 2 jours d'1/2 cp Surveillance somnolence, vertige nausées, anorexie, constipation sécheresse de la bouche, trouble de l'accommodation fonction hépatique Thrombo-embolie