Le dépistage du cancer du sein, mise au point Catherine Hill Institut Gustave Roussy

Des idées fausses 1. «Il est toujours mieux de détecter les cancers plus tôt, quand ils sont plus petits» Les exemples du cancer de la prostate et du neuroblastome de l’enfant démontrent le contraire. Le dépistage du cancer de la prostate détecte énormément de cancers latents qui ne seraient jamais devenus symptomatiques et induit donc des traitements inutiles très invalidants. Plus de la moitié des neuroblastomes trouvés par le dépistage auraient régressé spontanément. Ces deux dépistages ne sont donc pas recommandés.

Des idées fausses 2. Le dépistage du cancer du sein prévient le cancer du sein Avancer le diagnostic du cancer n’est pas de la prévention au sens strict du mot prévenir. Pour prévenir le cancer du sein, il faut réduire les expositions aux facteurs de risque, dans l’ordre d’importance : l’alcool (un verre par jour augmente le risque de 7%), l’inactivité physique, l’obésité ou le surpoids, le traitement de la ménopause, … et savoir qu’avoir un premier enfant avant 30 ans et allaiter longtemps réduit le risque.

Des idées fausses 3. Le risque de cancer du sein est très élevé L’information « une femme sur huit sera confrontée à cette maladie au cours de sa vie » est trompeuse. Ce risque est calculé en exposant une population fictive aux risques observés dans chaque classe d’âge une année donnée. Si on suit 100 femmes de la naissance à 100 ans et plus, on attend 13 cancers du sein, aux risques observés en 2012, d’où une femme sur 8 (8  100/13)

Mais pour une femme donnée, ce n’est pas le risque cumulé sur la vie entière aux risques de 2012 qui est pertinent. Au minimum, il faut prendre son âge en compte, et aussi choisir un horizon raisonnable. Quel est, par exemple, le risque de cancer du sein en 20 années de suivi pour une femme de 40 ans ? Pour une femme de 60 ans ?

Mais pour une femme donnée, ce n’est pas le risque cumulé sur la vie entière aux risques de 2012 qui est pertinent. Au minimum, il faut prendre son âge en compte, et aussi choisir un horizon raisonnable. Quel est, par exemple, le risque de cancer du sein en 20 années de suivi pour une femme de 40 ans ? 4% Pour une femme de 60 ans ? 6%

Conséquences du dépistage, quelques définitions Le dépistage va détecter un cancer du sein a) certains ne seront pas mortels soit l’avance du diagnostic a permis un traitement plus efficace: bénéfice du dépistage. soit ils seraient restés latents si on ne les avait pas détectés. D’où traitement(s) inutile(s): conséquence délétère du surdiagnostic. b) d’autres seront quand même létaux. 2. Des mammographies positives entraineront des examens complémentaires non invasifs ou invasifs (biopsie) qui concluront qu’il ne s’agit pas d’un cancer ; on parle alors de faux positif. 3. Des cancers du sein seront découverts entre deux dépistages, on les appelle cancers d’intervalle.

Estimation des conséquences du dépistage Pour 1000 femmes de 50 ans dépistées tous les 2 ans pendant 20 ans, il y aura: 1. 75 cancers du sein diagnostiqués 5 décès par cancer du sein évités 17 cas de surdiagnostic 16 décès par cancer du sein 2. 200 femmes avec > 1 mammo faux positive, 30 avec 1 biopsie éliminant un cancer, 3. 3 cancers d’intervalle. Sources: 1. cancerresearchUK.org 2. et 3. Loberg 2015

Mais les experts ne sont d’accord ni sur le bénéfice ni sur le surdiagnostic, quelques références de 2015 : Très pour: Kopans (Breast Cancer Res Treat 2015) à partir de 40 ans, très peu de surdiagnostic Raisonnable et très argumenté (Myers JAMA 2015) argumenté (Loberg 2015) Pas très convaincue: Barratt (Nature 2015), le titre est : « The risks of overdiagnosis » Très contre: Bleyer (Cancer 2015) Autier (Nature Rev. Clinical Oncology), doubtful benefit from 40 years of age

Les experts ne sont pas d’accord sur le surdiagnostic D’après Loberg et al. Breast Cancer Research 2015 et cancerresearchUK

Estimation du surdiagnostic La mise en place d’un programme de dépistage chez des patientes d’une classe d’âge donnée se traduit par : - une augmentation de l’incidence liée à l’avance du diagnostic et au surdiagnostic dans cette classe d’âge - suivie d’une diminution de l’incidence des cancers aux âges ultérieurs Sans surdiagnostic : excès d’incidence - déficit = 0 Avec surdiagnostic : excès d’incidence -  déficit  = surdiagnostic

Sans surdiagnostic : E = D D’après Paci et al. Breast Cancer Research 2006

Avec surdiagnostic S = E – D

L’estimation du nombre de surdiagnostic dépend beaucoup du suivi pris en compte

Estimation du surdiagnostic Le surdiagnostic peut être estimé en comparant l’incidence dans une population dépistée et une population non dépistée si les risques de cancer du sein sont comparables dans les deux populations, et si on tient compte de l’avance du diagnostic par le dépistage.

Le surdiagnostic est un pourcentage Il n’a a pas de consensus sur le dénominateur qui peut être le nombre de cancers du sein diagnostiqués : - sans (ou avec) dépistage - dans une population suivie de 0 à 100 ans (vie entière) 50 à 100 ans (à partir de l’âge du dépistage) 50 à 69/74 ans (âges du dépistage) ou trouvés par le dépistage

Estimations du surdiagnostic en % de l’ensemble des cas attendus sans dépistage, d’après Puliti J Med Screen 2012, mise à jour

L’estimation du surdiagnostic ne fait pas consensus Les estimations publiées varient de 0% à 54%. Exprimées en % des cas attendus en l’absence de dépistage, les estimations les plus correctes vont de 1% à 10% (Puliti J Med Screen 2012) Marmot (Lancet 2012) l’estime à 11% des cas dans le groupe invité au dépistage et suivi à long terme (et à 19% dans le groupe invité au dépistage, suivi aux âges du dépistage)

Les experts ne sont pas d’accord sur le surdiagnostic D’après Loberg et al. Breast Cancer Research 2015 et cancerresearchUK

Les experts ne sont pas d’accord sur le bénéfice Bénéfice essais 20%? Bénéfice essais 20% 19% surdiagnostic Bénéfice observ. 40% 6,5% surdiagnostic D’après Loberg et al. Breast Cancer Research 2015 et cancerresearchUK

Estimation de la réduction du risque de décès par cancer du sein A partir des essais randomisés, estimation la plus fiable en principe mais technique d’imagerie ancienne A partir des études d’observation : étude de mortalité post-incidence, enquête cas-témoins, études de cohortes, géographiques, historiques, estimations sujettes à divers biais mais technique plus récente.

1. Synthèse de l’ensemble des essais par divers auteurs Référence Réduction du risque de décès par cancer du sein Invité dépistage/Non invité (Intervalle de confiance à 95%) Marmot Lancet 2012 20% (11% à 27%) Duffy J Med Screen 2012 21% (14% à 27%) Gotzsche (Cochrane) 2013 19% (13% à 26%) 3 essais considérés adéquats 10% (<0% à 21%) Fitzpatrick-Lewis (Canada) 2011 21% (10% à 32%) Nelson (Etats-Unis) 2009 19% (  ?% à ?%)

Essai(s) en cours au Royaume Uni Entre 2011 et 2016 (ou plus longtemps), tirage au sort équilibré par petits groupes dans 90% des consultations de dépistage entre invitations supplémentaires au dépistage ou pas. Deux essais : 2 millions de femmes randomisées avant 50 ans et 1 million de femmes randomisées à 70 ans et plus [déjà 0.7 million en mars 2012]

2. Synthèse des études observationnelles Type d’étude et référence Réduction du risque de décès par cancer du sein Invité /Non invité (IC95%) Mortalité post incidence   Broeders 2012 25% (19%-31%) Cas-témoins 31% (17%-43%) Cas-témoin récent* Massat 2015 31% ( 6%-50%) * Cette étude montre que l’effet du dépistage est totalement expliqué par la taille de la tumeur, l’extension ganglionnaire, le stade, le grade, l’histologie et la latéralité, la prise en compte du traitement n’ayant qu’un effet minime

Les essais et certaines enquêtes d’observation mesurent le résultat de l’invitation au dépistage et non du dépistage réalisé. Si la compliance n’est pas parfaite, c’est-à-dire s’il y a : des femmes non dépistées dans le groupe dépistage et des femmes dépistées dans le groupe témoin, ils en sous estiment le bénéfice (par dilution). On peut estimer l’effet du dépistage réalisé (Cuzick, Statistics in Medicine 1997), prenons l’exemple de l’essai Age (femmes de 39 à 41 ans)

Correction :  1,4 ( 24%/17%) Réduction du risque 24%

Bénéfice du dépistage réalisé, estimé à partir des essais Si l’invitation au dépistage réduit le risque de décès par cancer du sein de 20%, il est raisonnable de penser que le dépistage réalisé pourrait réduire ce risque de 28% (20% x correction 1,4). Il n’y a pas de consensus sur la prise en compte de la participation, certains la prennent en compte, d’autres non, beaucoup ne précisent pas ce qu’ils font. L’excellente synthèse de l’American Cancer Society (Myers JAMA 2015) ne prend pas la participation en compte dans la synthèse des essais

Correction aussi dans les études observationnelles Type d’étude Référence Réduction du risque (IC 95%)* Population Invitée Participante Mortalité post incidence   Broeders 2012 25% (19%-31%) 38% (31%-44%) Cas-témoins 31% (17%-43%) 48% (35%-58%) Cas-témoin récent Massat 2015 31% ( 6%-50%)

Les experts ne sont pas d’accord sur le bénéfice Bénéfice essais 20%? Bénéfice essais 20% 19% surdiagnostic Bénéfice observ. 40% 6,5% surdiagnostic D’après Loberg et al. Breast Cancer Research 2015 et cancerresearchUK

Quand on propose le dépistage du cancer du sein à une femme, ce qui est pertinent c’est la réduction absolue du risque, pas la réduction relative Le risque de mourir d’un cancer du sein est en général très surestimé, aussi bien par les médecins que par la population et par les médias

Estimation par les femmes des risques de décès à partir de 50 ans et si le suivi est de 10 ans (enquête sur 4000 femmes, Etats-Unis, Royaume-Uni, Italie et Suisse, Domenighetti 2003) Sans dépistage 801 en vie 39 décès autre 160 décès K sein Source: Biller-Andorno N, Jüni P. N Engl J Med 2014 22 mai

Avec dépistage Sans dépistage Estimation par les femmes de la réduction du risque de décès si on fait une mammographie tous les deux ans à partir de 50 ans et si le suivi est de 10 ans (enquête sur 4000 femmes, Etats-Unis, Royaume-Uni, Italie et Suisse, Domenighetti 2003), et risques de décès observés aux Etats-Unis en 2008 Avec dépistage Sans dépistage 80 décès K sein 881 en vie 160 décès K sein 801 en vie 39 décès autre cause 39 décès autre cause Source: Biller-Andorno N, Jüni P. N Engl J Med 2014 22 mai

Avec dépistage Sans dépistage Effet réel du dépistage mammographique sur la mortalité par cancer du sein en 10 ans, calculé à partir des données de mortalité observées en 2008 aux Etats-Unis sous l’hypothèse d’une réduction du risque de 20% de la mortalité par cancer du sein chez 1000 femmes de 50 ans invitées au dépistage. Avec dépistage Sans dépistage 5 décès K sein 956 ou 957 en vie 4 décès K sein 956 en vie 39 décès autre cause 39 ou 40 décès autre cause Source: Biller-Andorno N, Jüni P. N Engl J Med 2014 22 mai

Risque de mourir d’un cancer du sein en France en 2012 Si on suit 1000 femmes de la naissance à la mort en leur faisant courir les risques observés en 2012, on aura 40 décès par cancer du sein : 0,5 entre 30 et 39 ans 1,7 entre 40 et 49 ans 3,7 entre 50 et 59 ans 5,9 entre 60 et 69 ans 8,2 entre 70 et 79 ans 20,1 à partir de 80 ans

Ce risque de mourir d’un cancer du sein observé en France en 2012 est déjà réduit par la pratique répandue du dépistage

Recours à la mammographie dans les deux ans, données 2008-2009 de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires de l’Assurance maladie, régime général En 2010-2011 77% des femmes de 50 à 54 ans qui viennent pour un premier dépistage organisé ont déjà eu une mammographie

1999 2005 2008-2009

Dépistage entre 50 et 74 ans peu de progrès dans la couverture Organisé Autre Total 2008-2009 45% + 15% = 60% 2012 53% + 10% = 63% 2013 63,9%? 2014 62,9% D’après R. Ancelle-Park La lettre du sénologue 2013; 63: 37 Et le quotidien du médecin 2015; 9407: 3

Munis de ces informations, nous pouvons maintenant calculer la réduction absolue du risque apportée par le dépistage Comme exemple, nous allons faire ce calcul dans la classe d’âge 40 à 49 ans, sur la base d’une réduction du risque de 28%. Il faut préciser la durée du suivi. Nous avons pris 10 ans.

La mortalité par cancer du sein entre 40 ans et 49 ans est égale à 1,7 pour 1000 en 10 ans (0,17 pour 1000 personnes-années) en France en 2012. Si 36% de ces femmes ont eu un dépistage, et si ce dépistage a réduit le risque de 28%, alors le risque de décès est de 1,94 pour 1000 en 10 ans chez les femmes non dépistées et de 1,40 pour 1000 en 10 ans chez les femmes dépistées. Le bénéfice est de 0,54 pour 1000 femmes en 10 ans (0,54=1,94-1,40) et il faut dépister 1 800 femmes (1/0,54 pour 1000) pour éviter 1 décès par cancer du sein en 10 années

L’avantage apporté par le dépistage augmente avec l’âge au premier dépistage, parce que le risque augmente avec l’âge Age Risque de décès par cancer du sein en 10 ans, France % dépistage en France Réduction du risque avec dépistage réalisé Femmes à dépister pour éviter 1 décès en 10 ans 40 1,7 pour 1000 36 % 28% 1 800 50 3,7 pour 1000 61% 800 60 5,9 pour 1000 62% 500 70 8,2 pour 1000 55% 370 Source INSERM cepiDC données 2012 Assurance maladie

Conclusion de cette section et conséquences Le bénéfice du dépistage augmente beaucoup avec l’âge. Le surdiagnostic dépend probablement moins de l’âge Les faux positifs sont plus fréquents chez les femmes plus jeunes. Pour toutes ces raisons, il n’est pas recommandé aujourd’hui de commencer le dépistage avant 50 ans.

Estimation des conséquences du dépistage Pour 1000 femmes de 50 ans dépistées tous les 2 ans pendant 20 ans, il y aura: 1. 75 cancers du sein diagnostiqués 5 décès par cancer du sein évités 17 cas de surdiagnostic 16 décès par cancer du sein 2. 200 femmes avec > 1 mammo faux positive, 30 avec 1 biopsie éliminant un cancer, 3. 3 cancers d’intervalle. Sources: 1. cancerresearchUK.org 2. et 3. Loberg 2015

Un bilan complet (cancerresearchuk.org) Au bout de 20 ans, parmi 1000 femmes participant au dépistage régulièrement, 75 femmes recevront un diagnostic de cancer du sein et seront traitées, parmi ces 75 femmes 16 décèderont de leur cancer du sein 59 seront traitées avec succès et survivront à leur cancer 1000 femmes ne participant pas au dépistage, 58 femmes recevront un diagnostic de cancer du sein 21 décèderont de leur cancer du sein 37 seront traitées avec succès et survivront à leur cancer Donc pour 1000 femmes dépistées, 5 vies sont sauvées (21-16) au prix de 17 femmes diagnostiquées et traitées pour un cancer qui ne leur aurait jamais posé de problème (75-58),

Une autre estimation Pour 1 000 femmes de 50 ans dépistées tous les deux ans jusqu’à 69 ans et suivies jusqu’à 79 ans: - On évite 7 à 9 décès parmi les 30 décès par cancer du sein attendus sans dépistage (19 entre 50 et 69 ans) - On aura 4 cas de surdiagnostic (67 cancers sont attendus en l’absence de dépistage). - 170 femmes seront reconvoquées au moins une fois pour un examen non invasif qui sera négatif. - 30 femmes seront reconvoquées pour un examen invasif qui sera négatif Paci et al. Cancer, Epidemiology, Biomarkers and Prevention 2014

Un autre bilan au Royaume-Uni Entre Avril 2009 et Mars 2010, 2 millions de femmes de 50 à 70 ans ont eu un dépistage du cancer du sein au Royaume-Uni. 15 500 ont eu un diagnostic de cancer du sein. Environ 1,300 décès par cancer du sein ont été évités chaque année. Mais 4 000 des15,500 cancers trouvés par le dépistage sont des surdiagnostics. Donc un cancer dépisté sur 4 ne serait jamais devenu symptomatique. Pour chaque décès par cancer du sein évité, environ 3 femmes seront traitées pour un cancer qui ne leur aurait jamais posé de problème.

Discussion Les débats ont été peu scientifiques, défendre le dépistage en disant qu’il est recommandé par les autorités, ou qu’il est bien fait, ou que l’éthique est respectée, n’est pas une réponse adéquate aux questions qui continuent à se poser, les principales étant: quel est le bénéfice apporté par un dépistage réalisé ? et quel est le risque de surdiagnostic ? Le dépistage n’est pas une affaire de religion, il faut examiner les données et les comprendre.

Une femme qui refuse le dépistage du cancer du sein est beaucoup moins déraisonnable qu’une femme qui continue à fumer car le tabac tue un consommateur régulier sur deux.

Et le risque de décès par cancer radio-induit par les mammographies Age en années Fréquence dépistage Cancers induits p. 1000 Cancers évités p. 1000 Diffé-rence 40 à 47 Annuelle 0,4 1 0,6 47 à 73 Tous les 3 ans 0,2 5 4,8 Wald et al. Risk of solid cancers following radiation exposure: estimates for the UK population. https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/334311/RCE-19_for_website_v2.pdf