LES INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES Dr. Vanessa LOPEZ UF de Radiopharmacie Service de Médecine Nucléaire Cours IFSI 2e Année 2016

PLAN - Syndrome anticholinergique QUELQUES CHIFFRES … TOXIDROME ou SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE : - Syndrome anticholinergique - Syndrome adrénergique ou sympathicomimétique - Syndrome cholinergique - Syndrome opioïde - Syndrome myorelaxant - Syndrome stabilisant de membrane - Syndrome sérotoninergique - Syndrome hyperthermie maligne - Syndrome pyramidal - Syndrome extra-pyramidal - Cas particulier du Paracétamol TRAITEMENT : - Les antidotes et antagonistes - L’épuration digestive - Le lavage gastrique - le charbon activé - L’épuration rénale - L’épuration extra-rénale

1. QUELQUES CHIFFRES…(1) Entre 150.000 et 200.000 intoxications aiguës volontaires sont hospitalisées en France chaque année, 90% sont d’origine médicamenteuse. 15% des 11.000 décès par suicide enregistrés chaque année. Une intoxication est à l’origine de 2% environ des accidents de la vie courante, soit plus de 100.000 intoxications chaque année. Les centres antipoison français reçoivent environ 200.000 appels / an. La mortalité des intoxications aiguës est assez faible (< 1%) pour l’ensemble des intoxications médicamenteuses.

1. QUELQUES CHIFFRES… (2) La question du traitement optimal est néanmoins posé, en termes d’efficacité, de charge de travail et de coût. On peut distinguer quelques grandes tendances actuelles : - l’importance du traitement symptomatique précoce, - un certain renouveau dans l’utilisation des antidotes - une réévaluation de l’efficacité des méthodes d’épuration, digestive en particulier.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE Ensemble de symptômes cliniques, biologique et/ou électrocardiographique évocateur d’une pathologie toxique. Toxidrome = tableau clinique caractéristique mais non spécifique d’une intoxication, (non spécifique d’une étiologie toxique) Une poly-intoxication ou des complications peuvent modifier le tableau clinique. Une même classe médicamenteuse ou même produit peut induire un ou plusieurs toxidromes. Intérêts de connaître les principaux toxidromes : - pouvoir évoquer une pathologie toxique dans les situations douteuses ou difficiles, - poser l’indication ou la contre indication d’un antidote, - un élément d’évaluation de la gravité et de la surveillance. La surveillance clinique des intoxications doit être constante et rapprochée, d’autant que l’évolution diverge de celle attendue.

PLAN - Syndrome anticholinergique TOXIDROME ou SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE : - Syndrome anticholinergique - Syndrome adrénergique ou sympathicomimétique - Syndrome sérotoninergique - Syndrome cholinergique - Syndrome opioïde - Syndrome myorelaxant - Syndrome stabilisant de membrane - Syndrome hyperthermie maligne - Syndrome pyramidal - Syndrome extra-pyramidal - Cas particulier du Paracétamol

Les Paramètres à surveiller PA et fréquence cardiaque, ECG Fréquence Respiratoire Température Diaphorèse et sialorrhée Coloration de la peau État de conscience Pupilles Convulsions Rétention urinaire Péristaltisme

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE a) Syndrome anticholinergique (Antidépresseurs tri et tétracycliques, phénothiazines, quinidine, atropine, antihistaminiques, antiparkinsoniens, datura) = blocage du récepteur muscarinique cholinergique au niveau du système nerveux central et/ou périphérique. Manifestations neuropsychiques : confusion, hallucinations, un délire, dysarthrie, mydriase bilatérale, tremblements accentués par les efforts, agitation, mouvements tonico- cloniques. signes neuro-végétatifs : sécheresse des muqueuses, rétention d’urine (globe vésical), constipation, tachycardie. Signes neurologiques : coma +++ , agitation convulsions qui sont précoces et en font la gravité.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE Muscarine contenu dans l’amanite phalloïde. Les travaux de Claude Bernard, Baeyer, Schmiedeberg, Dixon et Hunt, ont permis à Dale en 1914, de classer les effets de l’Ach en 2 groupes: - ceux produits par la nicotine et inhibé par le curare - ceux produits par la muscarine et inhibé par l’atropine

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE b) Syndrome adrénergique sympathicomimétique (Théophilline, caféine, salbutamol, amphétamines, cocaïne à faible dose, LSD, éphédrine et phénylpropanolamine) Troubles sont d’ordre neurologique (effets psycho- stimulants): tremblements, agitation et convulsions avec survenue d’un accident cérébral possible Troubles cardio-vasculaires avec palpitations, tachycardie sinusale, hypotension ou hypertension artérielle et troubles du rythme ventriculaire. Gastrites, hémorragies digestives, mydriase. Hyperglycémie une acidose métabolique de type lactique, une hypokaliémie, une hyperleucocytose et une hypophosphorémie. phénylpropanolamine ou noréphédrine :( ptés décongestionnantes par VC) action alpha adrénergique.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE c) Syndrome sérotoninergique : (IMAO, ISRS, lithium, antidépresseurs tricycliques, ecstasy et le L-tryptophane) Mécanisme d’action : - excès de sérotonine - La sérotonine est un neuromédiateur qui intervient dans la thermorégulation, la régulation du sommeil, de l’humeur, et de l’appétit. Signes cliniques : - nausées, agitation, comportement agressif, paresthésies - agitation, confusion - tremblements, myoclonies - hypertonie, rigidité musculaire (trismus, rhabdomyolyse) - mydriase, sueurs profuses, hyperthermie, frissons - HTA, tachycardie, tachypnée Diagnostic différentiel : Syndrome malin des NL Très rare avec la lévotonine (surtout si associat° avec IMAO). Les ATd Tricyclique inhibe NAD, dopamine et sérotonine. IMAO : en inhibant la monoamine oxydase, il empêche la dégradation de la sérotonine.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE d) Syndrome cholinergique (Insecticides organophosphorés, carbamates, physostigmine, champignons vénéneux) L‘ACH est un neuromédiateur du SNA et ce au niveau central comme au niveau périphérique. Syndrome muscarinique douleurs abdominales (++), nausées, vomissements myosis (+++), bronchoconstriction (+++), bradycardie (+) vomissements (+++), diarrhée (++), hypersalivation Syndrome nicotiniques tachycardie (+), HTA fasciculations (++), crampes, paralysie notamment des muscles respiratoires Effets centraux délire (++), anxiété, confusion convulsions, coma Paralysie des centres respiratoires. Muscarine contenu dans l’amanite tue mouche. Le traitement repose sur l'atropine à la dose de 2 mg qui antagonise les effets parasympathiques muscariniques périphériques et les effets centraux. Le pralidoxime (Contrathion®) est l'antidote spécifique des insecticides organophosphorés et des carbamates anticholinergiques à la dose de 200 à 400 mg dans sérum salé isotonique en 30 mn toutes les 6 heures.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE e) Syndrome opioïde (Morphine, morphino-mimétique, méthadone) Dépression respiratoire avec un ralentissement de la fonction respiratoire Perte du contrôle volontaire de la respiration. Dépression du SNC (coma avec myosis serré). Nausées, vomissements, iléus. Bradycardie sinusale, hypotension artérielle. OAP Iléus : occlusion intestinale par diminution du péristaltisme intestinal.

Différentiation syndrome adrénergique et syndrome sérotoninergique par la notion d’ingestion d’un agent sérotoninergique. Dans le syndrome adrénergique la pression artérielle peut augmenter ou diminuer selon l’effet alpha ou bêta adrénergique. Intoxication amanite phalloïde uniquement muscarine (affinité sur les récepteurs muscarinique mais pas nicotinique de l’ach).

Les toxidromes du royaume La reine : Grosse dame surexcitée au visage rouge écarlate et aux yeux entièrement noirs, elle peine à articuler tellement sa bouche est sèche et son coeur bat la chamade. Elle a un globe vésical majestueux, et ses bruits intestinaux se sont éteints.

Les toxidromes du royaume La reine : Grosse dame surexcitée au visage rouge écarlate et aux yeux entièrement noirs, elle peine à articuler tellement sa bouche est sèche et son coeur bat la chamade. Elle a un globe vésical majestueux, et ses bruits intestinaux se sont éteints. Syndrome anticholinergique

Les toxidromes du royaume Le roi belliqueux : Il court, s’énerve, s’impatiente, parle fort ! Tout comme la reine, il est rouge comme une tomate. Sa pression s’élève à la moindre contradiction, son coeur bat haut et fort. Ses pupilles sont dilatées. On dirait même que les yeux vont lui sortir de la tête. Voilà qu’il s’énerve davantage ! Il tremble, devient fiévreux et va même jusqu’à entrer en convulsions. Et contrairement à la reine, dont la peau est sèche, lui dégouline de transpiration !

Les toxidromes du royaume Le roi belliqueux : Il court, s’énerve, s’impatiente, parle fort ! Tout comme la reine, il est rouge comme une tomate. Sa pression s’élève à la moindre contradiction, son coeur bat haut et fort. Ses pupilles sont dilatées. On dirait même que les yeux vont lui sortir de la tête. Voilà qu’il s’énerve davantage ! Il tremble, devient fiévreux et va même jusqu’à entrer en convulsions. Et contrairement à la reine, dont la peau est sèche, lui dégouline de transpiration ! Syndrome adrénergique

Les toxidromes du royaume L’héroïne : Maigrichonne, pâle, somnolente, son pouls est difficilement perceptible. Comme sa respiration, tout va au ralenti. Elle a deux microscopiques points noirs en guise de pupilles. Ses intestins, tout comme ceux de la reine, se font discrets. Se serait-elle laisser tenter par les belles fleurs de pavot qui poussent dans le pré voisin ?

Les toxidromes du royaume L’héroïne : Maigrichonne, pâle, somnolente, son pouls est difficilement perceptible. Comme sa respiration, tout va au ralenti. Elle a deux microscopiques points noirs en guise de pupilles. Ses intestins, tout comme ceux de la reine, se font discrets. Se serait-elle laisser tenter par les belles fleurs de pavot qui poussent dans le pré voisin ? Syndrome opioïde

Les toxidromes du royaume Le fou du roi : Ses pupilles sont minuscules et son coeur bat lentement, tout comme chez notre héroïne. Contrairement à cette dernière, toutefois, il s’énerve et s’agite. Il est tellement cinglé qu’il en semble confus ! Il transpire, bave, s’échappe dans son pantalon. Oups! Aurait-il une gastro-entérite ? Vomissements, diarrhées s’ensuivent ! Notre clown a deux faces ! En effet, peu de temps après, il se ramollit, ses muscles ne le portent plus et il s’effondre. Son coeur s’accélère tandis que sa pression artérielle monte en flèche. Il a les artères temporales à fleur de peau ! Ses pupilles se dilatent. Il entre dans le coma, puis se met à s’agiter sous l’action de violentes convulsions généralisées.

Les toxidromes du royaume Le fou du roi : Ses pupilles sont minuscules et son coeur bat lentement, tout comme chez notre héroïne. Contrairement à cette dernière, toutefois, il s’énerve et s’agite. Il est tellement cinglé qu’il en semble confus ! Il transpire, bave, s’échappe dans son pantalon. Oups! Aurait-il une gastro-entérite ? Vomissements, diarrhées s’ensuivent ! Notre clown a deux faces ! En effet, peu de temps après, il se ramollit, ses muscles ne le portent plus et il s’effondre. Son coeur s’accélère tandis que sa pression artérielle monte en flèche. Il a les artères temporales à fleur de peau ! Ses pupilles se dilatent. Il entre dans le coma, puis se met à s’agiter sous l’action de violentes convulsions généralisées. Syndrome cholinergique

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE f) Syndrome de myorelaxation (BZD et apparentés, myorelaxants, barbituriques, carbamate, alcool) Coexistence d’effets anxiolytiques, sédatifs, anti- convulsivants et myorelaxants ( ces 4 effets sont variables selon les molécules et de la dose ingérée.) Dysarthrie, confusion et troubles de la vigilance : somnolence ou coma calme, hypotonique, hyporéflexique, sans signe de localisation. Tachycardie ou bradycardie sinusale, hypotension artérielle. Dépression respiratoire centrale et périphérique a l’origine de pneumopathie d’inhalation.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE g) Syndrome stabilisant de membrane (Antidépresseur tri et tétra-cycliques, chloroquine, béta bloquants, antiarythmiques de classe I, dextropropoxyphène, cocaïne, carbamazépine, et les phénothiazines.) = cardiotoxicité directe par blocage des canaux sodiques Troubles cardiologiques (sur l’ECG : un aplatissement diffus des ondes T, un allongement du QT, un élargissement des QRS et d’arythmie ventriculaire). Évolution ultime => une bradycardie réfractaire suivie d’asystolies ou de troubles sévères du rythme ventriculaire. La forme grave associe : convulsions, un syndrome de détresse respiratoire aigu, une hypokaliémie, et une acidose métabolique. => L’intérêt de l’ ECG est d’établir le diagnostic positif, de suivre l’évolution et d’indiquer la thérapeutique. Elle est la conséquence de l'interaction non spécifique de certaines substances lipophiles avec les lipoprotéines de la membrane des cellules myocardiques, entraînant une altération de ses propriétés électrophysiologiques.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE h) Syndrome d’hyperthermie maligne : (Psycho stimulants type ecstasy, neuroleptiques, halogénés) Mécanisme d’action : une libération du calcium dans le réticulum sarcoplasmique du muscle strié provoque une contraction musculaire permanente et une augmentation de la température corporelle (théorie périphérique). blocage des récepteurs D2 pré et post synaptiques qui stimule le système cholinergique et induit un syndrome extrapyramidal (théorie centrale). Signes cliniques : une hyperthermie > à 38°C, troubles de la conscience, des troubles neurovégétatifs, une hypertonie généralisée des membres, ou une rigidité des muscles du cou. Sur le plan biologique il peut exister une rhabdomyolyse. Maladie héréditaire génétique lié à une anomalie au niveau des muscles striés.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE i) Syndrome pyramidal : (Hypoglycémiants, antidépresseurs polycycliques, phénothiazines, antihistaminiques, méprobamate, lithium cocaïne à forte dose) Mécanisme d’action : altération de la voie motrice volontaire principale. Signes cliniques : un coma agité, associé à des myoclonies et des convulsions j ) Syndrome extra-pyramidal : (Phénothiazines, butyphérones, thioxanthènes, benzamides substituées) = une altération sur l’ensemble des noyaux gris moteurs, des fibres afférentes et efférentes situées dans les régions sous corticales et sous thalamiques. un coma (rare), un syndrome parkinsonien avec des mouvements choréoathétosiques, des tremblements, une hyperréflexie, une hypertonie, akinésie

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE Cas particulier du Paracétamol : Toxique pour une dose ingérée > ou = à 125mg/kg soit 6-15g pour un adulte. Il provoque une cytolyse hépatique (nécrose centrolobulaire) 2 à 3 jours après sa prise. Dans les formes les plus sévères une tubulopathie aigue. La paracétamolémie n’est interprétable qu’à partir de la 4ème heure. Avant cette heure, c’est la dose ingérée présumée qui motivera le début du traitement par la N Acétyl cystéine (antidote) sans attendre le dosage. Le nomogramme permet de déterminer le risque d’hépatite cytolytique en fonction de la paracétamolémie et de l’heure d’absorption. La N Acétyl cystéine n’est pleinement efficace qu’administrée dans les 8 premières heures

Nomogramme ou diagramme de Rumack Matthew ou de Prescott

Nomogramme ou diagramme de Rumack Matthew ou de Prescott Le nomogramme n'est utilisable que si : l’'ingestion aiguë est unique le moment de l'ingestion est connu le patient n'a pas de facteurs risques (affection hépatique, alcoolisme chronique, induction du métabolisme hépatique, malnutrition).

Prise en Charge Chez les patients, non à risques : En cas de dose ingérée connue d'au-dessous de la dose toxique minimale*  pas de traitement immédiat procéder au dosage de la paracetamolémie. En cas de dose ingérée connue d'au dessus de la dose toxique minimale* ou en cas de dose inconnue, commencer le traitement par la N-acétylcystéine dans les huit heures suivant l'ingestion + dosage de la paracetamolémie. Charbon activé: Si un patient se présente en l'espace d'une heure suivant l'ingestion de + de 7.5 g, administrer une dose unique de charbon activé (suspension aqueuse) par voie orale. S'il est prévu de donner la N-acétylcystéine per os, différer le traitement de 1-2 h après l'administration de charbon activé.

Utilisation de l’antidote : La N acétyl cystéine Dose totale 300 mg/kg, durée totale 20h. Efficacité optimale dans les 8 à 10 h suivant l’ingestion. IV en Europe. Effets secondaires : nausées, vomissements, réactions anaphylactoïdes plus rares

3. TRAITEMENT 1. LES ANTIDOTES ET ANTAGONISTES : a) Définition : Un antidote est un véritable médicament dont l’action spécifique a pu être établie chez l’animal et chez l’homme, capable soit de modifier la cinétique du toxique, soit d’en diminuer les effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l’utilisation améliore le pronostic vital ou fonctionnel de l’intoxication Certains antidotes peuvent modifier à eux seuls l’évolution clinique de l’intoxication ; d’autres constituent une thérapeutique d’appoint au traitement symptomatique.

3. TRAITEMENT LES ANTIDOTES ET ANTAGONISTES : b) Mécanismes d’action : 3 grands mécanismes : Modification de la toxicocinétique : diminution de la biodisponibilité du toxique limite son accès à la cellule ou à l’organe cible. limitant la résorption du toxique par adsorption (charbon activé) ou formation de complexes insolubles éliminés par les fèces (neutralisation des fluorures par les sels de calcium) neutralisant le toxique dans le compartiment sanguin (chélateurs des métaux, hydroxocobalamine (CN), immunothérapie) inhibant l’activation d’un métabolite toxique (éthanol ou fomépizole pour les glycols et le méthanol) favorisant une voie d’élimination (chélation des métaux lourds) ou détoxication (N-acétylcystéine, thiosulfate de sodium)

3. TRAITEMENT Modification de la toxicodynamie : en déplaçant le toxique de son récepteur, l’antidote s’oppose à ses effets au niveau biochimique le plus fin par : - un antagonisme spécifique (naloxone, flumazénil) .C’est aussi le mode d’action des bêtamimétiques, bêtabloquants et de l’atropine  - une manipulation de constante d’affinité (oxygène hyperbare) La réactivation d’un récepteur enzymatique (pralidoxime), par rupture d’une liaison covalente spontanément irréversible. =>Traitement «spécifique» des effets du toxique. L’antidote agit en aval du site d’action du toxique et corrige les conséquences biochimiques (glucagon) et métaboliques (glucose, vitamine K). Pralidoxime régénère ACHesterase dans le cas d’une intoxication par les organophosphorés.

3. TRAITEMENT c) Indications : La plupart des intoxications aiguës ne nécessitent qu’une réanimation symptomatique. Le traitement spécifique est rarement indispensable en urgence. L’indication d’un antidote doit tenir compte : - de la durée d’action respective du toxique et de l’antidote. Ex :la naloxone a une durée d’action plus courte que la plupart des opiacés qu’elle doit antagoniser =>nécessité d’injections répétées ou d’une perfusion  - du risque iatrogène : l’utilisation sans précaution de naloxone peut faire apparaître des signes de sevrage aigu en cas de dépendance aux opiacés. L’utilisation sans précaution du flumazénil dans une intoxication polymédicamenteuse peut être responsable de l’apparition de convulsions.  - de la faible disponibilité et du coût souvent élevé de l’antidote (anticorps anti-digitalique, immuno-sérum spécifique). Si intoxication Tricyclique + BZD et trtt par flumazenil => levé de l’effet anticonvulsivant des bzd et risque de convulsion

3. TRAITEMENT Ainsi l’antidote : peut être utile en urgence : c’est le cas du flumazénil et de la naloxone, utilisés comme aide au diagnostic de troubles neuropsychiques, d’un coma, ou pour lever une dépression respiratoire aiguë est indispensable dans les premières heures de l’évolution d’une intoxication potentiellement grave par un toxique lésionnel (paracétamol) alors que les signes cliniques sont absents  peut optimiser une thérapeutique symptomatique déjà éprouvée. => En pratique, l’utilisation d’un antidote reste limitée

Méthanol / Ethylène Glycol Alcool éthylique ou 4-méthylpyrazole AVK TOXIQUES ANTIDOTES Méthanol / Ethylène Glycol Alcool éthylique ou 4-méthylpyrazole AVK Vitamine K1 Atropiniques Physostigmine Arsenic / Mercure Dimercaprol (BAL®) BZD Flumazénil (Anexate®) Cyanures Hydroxycobolamine dans thiosulfate de Na (Cyanokit®) EDTA Dicobaltique(Kéloyanor®) Digitaliques Ac anti-digitaliques (Digidot®) Insecticides organophosphorés Carbamates Atropine Pralidoxine (Contrathion®) Opiacés Naloxone (Narcan®) Paracétamol N-Acétylcystéïne (Fluimicil®) Poisons méthémoglobinisants Bleu de méthylène Les insecticides organophosphorés (IOP)= inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Le contrathion® hydrolyse la liaison des IOP avec l’acétylcholinestérase, régénérant de ce fait l’enzyme et son activité, il dégrade neutralise également les IOP en se liant à eux. La physostigmine inhibe l’acétylcholinestérase => augmentation de l’ACH. Anexate® : antagoniste spécifique du récepteur aux BZD. Bleu de méthylène : activation intra érythrocytaire d’une voie réduction de la méthémoglobine.

3. TRAITEMENT 2. L'EPURATION DIGESTIVE : L’épuration digestive ne modifie pas la gravité immédiate d’une intoxication. une véritable prescription médicale raisonnée et ne doit pas être systématique. CI : en fonction de la nature du toxique (produits caustiques, agents moussants, hydrocarbures, et dérivés du pétrole), et pour des raisons inhérentes aux patients (troubles de la conscience non intubé, antécédents de chirurgie gastrique, varices œsophagiennes, ulcère gastrique évolutif). Remise en cause par de nombreux auteurs 2.1 Les vomissements provoqués le sirop d’ipéca : aucun intérêt si n’est pas réalisé tout de suite après ingestion.

3. TRAITEMENT 2.2 Le lavage gastrique : N’est pas une urgence et ne doit se faire que dans des conditions de sécurité parfaites dans le strict respect des contre-indications. L’intoxication la plus fréquemment rencontrée dans les services d’urgence - ingestion de psychotropes, peu de symptômes, admission plus de trois heures après l’ingestion - ne justifie pas un lavage gastrique. Seules les ingestions aiguës récentes d’un toxique lésionnel ou de toxiques fonctionnels à fort potentiel toxique peuvent justifier un lavage gastrique. Quant à l’indication de mise en place d’une sonde naso-gastrique pour aspiration digestive, parfois recommandée en pré-hospitalier, elle ne repose que sur des données anecdotiques non validées. Le lavage gastrique ne doit pas être envisagé à moins que le patient n’ait ingéré une quantité de toxique menaçant le pronostic vital et qu’il puisse être réalisé dans les 60 minutes suivant l’intoxication. Même dans ce cas, aucun effet clinique bénéfique n’a été retrouvé dans les études contrôlées…».

3. TRAITEMENT 2.3 Le charbon activé : Les seules preuves d’efficacité du charbon activé administré en une dose unique sont des preuves pharmacocinétiques obtenues chez le volontaire sain avec des doses non toxiques des produits étudiés (retard du pic de concentration plasmatique). Efficace dans ces conditions vis à vis de nombreux produits, mais il n’existe aucune preuve d’efficacité du charbon activé en clinique humaine. Sa place dans le traitement des intoxications aiguës n’est pas très claire. Il est en tous cas ni plus ni moins efficace que le lavage gastrique dans la plupart des situations toxiques aiguës ; par contre, il est simple à administrer et présente peu d’effets secondaires. L’administration de charbon activé peut être envisagée si le patient a ingéré une quantité potentiellement toxique d’un poison (adsorbable par le charbon activé). Administration à dose unique ou doses répétées (++Carbamazépine, Phénobarbital, Théophylline, …).

3. TRAITEMENT 3. L’épuration rénale : La plupart des toxiques ont un métabolisme hépatique exclusif, le volume de la diurèse n’a donc aucune incidence sur leur épuration. L’intérêt de l’épuration rénale suppose qu’une proportion significative du toxique est éliminée sous forme active par voie rénale L’amélioration de l’épuration par augmentation du volume de la diurèse ou manipulation du pH urinaire ne concerne ainsi qu’un très petit nombre de produits : le phénobarbital, l’aspirine, ou les herbicides chlorophénoxy (alcalinisation +++)

3.TRAITEMENT 4. L’épuration extra-rénale : a) l’hémodialyse : Meilleure indication grâce aux progrès de l’analyse toxicologiques +++ le méthanol, l’éthylène-glycol, le lithium b) l’exsanguino-transfusion : Le traitement des hémolyses intravasculaires d’origine toxique, mais aussi celui des méthémoglobinémies graves ne répondant pas au traitement spécifique par le bleu de méthylène Traitement d’urgence des intoxications aiguës graves par les chlorates de sodium ou de potassium (hémolyse et méthémoglobinémie) L'hémodialyse est une méthode d'épuration du sang par la création d'un circuit de circulation extra-corporelle et son passage dans un dialyseur. L'exsanguino-transfusion est une technique permettant le remplacement d'une grande partie du sang d'un individu.

4. CONCLUSION L’antidote vient le plus souvent en complément du traitement symptomatique ; il n’est le seul traitement de l’intoxication que dans un petit nombre de cas. L’épuration digestive ne doit plus être systématique. L’épuration rénale n’a que de rares indications validées et la notion de diurèse forcée doit être abandonnée. L’hémodialyse a quelques indications bien codifiées (intoxication grave par le méthanol).

LA IATROGENIE MEDICAMENTEUSE

PLAN Définitions Quelques chiffres Iatrogénie et automédication Iatrogénie et inobservance des traitements Conséquences cliniques Médicaments en cause Circonstances Prévention de l’iatrogénie médicamenteuse Pharmacovigilance

DEFINITIONS Accidents thérapeutiques « Ne recouvre pas la seule intervention du médecin, mais tout ce qui est du domaine de l'action médicale (thérapeutique ou diagnostique), y compris par extension, l'automédication » Ensemble des effets néfastes des traitements pour les malades, qu'il y ait ou non caractère évitable. Les effets indésirables sans mauvais usage des thérapeutiques, ou aléas non fautifs (allergie imprévisible, impasse thérapeutique,…) Les effets indésirables avec mauvais usage des thérapeutiques, que ce « mauvais usage » soit le fait du médecin ou d'autres soignants (le pharmacien ou l'infirmière), du malade lui-même, par automédication inappropriée ou mauvaise observance du traitement. Les iatrogénies directement imputables aux effets indésirables des médicaments sont habituellement bien connues.

QUELQUES CHIFFRES Incidence de la iatrogénie : - 4% à 10 % des hospitalisations seraient imputables à un évènement iatrogène [1]. Parmi ces évènements, 25 à 50% seraient en rapport avec une imprudence ou une erreur, du prescripteur notamment ou du malade lui-même, donc « théoriquement évitable » . Peu de données en Médecine Générale : 0,5 - 2 % des consultations en médecine générale liées à des effets indésirables des médicaments. [1] Doucet J., Chassagne P. Affections iatrogéniques Impact Internat 1997 ;  19 : 425-431

IATROGENIE ET AUTOMEDICATION (1) 15 % des admissions aux urgences sont imputables à un EI médicamenteux(enquête APNET 2003). Deux types de pratiques : les médicaments d'automédication ou par conseil du pharmacien (réputés peu dangereux). improvisée par le recours aux médicaments de la « pharmacie familiale » (réels dangers : médicaments dangereux, périmés, sans notices, parfois en grande quantité, accessibles aux enfants ...). => expose ainsi à trois types de dangers : automédication inappropriée, tentative d'autolyse ; accident chez les enfants.

IATROGENIE ET AUTOMEDICATION (2) Certains médicaments sont dangereux ex : aspirine, antalgiques dérivés des AINS => hémorragie digestive. L'automédication concerne aussi les populations à risques (personnes âgées et poly pathologies...) danger d'interactions entre des traitements prescrits par le médecin et auto prescrits.

IATROGENIE ET INOBSERVANCE DES TRAITEMENTS Arrêt d'un traitement indispensable (quelquefois à cause d’un effet indésirable bénin) peut aggraver une maladie (insuffisance coronaire, HTA, diabète...). Qualité de l'observance fortement influencée par la relation médecin-malade (bien-fondé d’une prescription « personnalisée », efforts d'explications du médecin).

CONSEQUENCES CLINIQUES Motifs d’hospitalisation (enquête APNET) : Hypoglycémie, Ulcère gastroduodénal compliqué, autre saignement, Hypotension orthostatique avec malaises Hypokaliémie, insuffisance rénale, Manifestation allergique. Motifs de consultation de médecine générale : Troubles cutanés (29 %) Affections gastro-intestinales (29 %) Troubles neuropsychiques (27 %)

MEDICAMENTS EN CAUSE Les plus fréquents / accidents graves : Diurétiques (troubles métaboliques, insuffisance rénale) Anticoagulants (hémorragie,...) Anti-inflammatoires non stéroïdiens (hémorragie,..). Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (HTA, IR) Les psychotropes seraient, quant à eux, responsables de 10 à 30 % des hospitalisations iatrogènes en urgence, surtout chez les personnes âgées (mauvaises pratiques : mauvaises indications, associations médicamenteuses injustifiées, dangereuses et trop nombreuses, posologies excessives ou à l'inverse infra- thérapeutiques,traitements trop prolongés, … Le risque individuel de iatrogénie médicamenteuse est de 15% environ à 65 ans contre 6 % à 60 ans [2] [6] Carpentier F., Bannwarth B., Queneau P. Iatrogénie. Diagnostic et prévention L’essentiel en thérapeutique générale: de l’évaluation à la prescription Paris: Med-line (2003).  458-471

CIRCONSTANCES (1) Aléas non fautifs, à imputer en l'absence de toute erreur ou imprudence de quiconque : allergie imprévisible, impasse thérapeutique, absence de recommandations thérapeutiques, … Imprudences, négligences et erreurs : posologie excessive (surdosage), mauvaise indication (d’abord un bon diagnostic...), traitement trop prolongé (dépendance et tolérance), non-respect d'une CI (risque de surdosage) =>Iatrogénies médicamenteuses évitables car dues à : une insuffisance des connaissances du prescripteur, ou erreurs d'exécution des ordonnances.

CIRCONSTANCES (2) Erreurs de prescription : erreur de médicament, de forme galénique ou de voie d'administration, erreur de posologie (dose ou de fréquence des prises), prescription simultanée de deux (ou plus) médicaments qui vont interagir, erreur de malade, omission de renseignements indispensables à l'exécution de l'ordonnance. Interactions médicamenteuses : se caractérisent par un changement de la réponse à un médicament (intensité, durée,...) induit par la présence d’un autre médicament.

CIRCONSTANCES (3) Surdosage et toxicité des médicaments : erreur de prescription, mésusage accidentel ou volontaire de la part du patient, présence d’un facteur de risque (insuffisance hépatique et/ou rénale... avec non respect des précautions / CI), apparition d’effets toxiques d’autant plus « rapidement » que l’index thérapeutique est étroit, idiosyncrasie : l’effet ne survient que chez des gens qui présentent une particularité (souvent génétique) mais l’effet est en général dose-dépendant, exagération de l’effet recherché (hypoglycémiants, anticoagulants,…).

CIRCONSTANCES (4) Dépendance et tolérance Pharmacodépendance : perte de liberté de s’abstenir du médicament Tolérance : l’administration répétée induit une diminution des effets d’une dose fixe; nécessite d’augmenter les doses afin d’obtenir l’effet recherché. => Durée limitée (1 mois) de la prescription des hypnotiques. Réactions immuno-allergiques : après une sensibilisation de plusieurs jours, ou lors d’un nième contact = tentative de protection de l’organisme contre une substance qui lui est étrangère. Imprévisible, hormis ceux qui l’ont déjà présenté une fois (manifestations cutanéo- muqueuses, vasculaires, hémato, rénale,…

PREVENTION IATROGENIE MEDICAMENTEUSE Mieux connaître pour mieux prévenir : Recueil de données sur le terrain Étude des pratiques thérapeutiques Évaluation régulière du risque. = Mission actuelle des CRPV Formation, information (formations initiale et continue) : médecin, pharmacien, IDE. Education thérapeutique des patients. Informatisation : logiciels d'aide à la prescription (risques, incompatibilités, IM,accès aux recommandations...) l’informatisation du dossier médical

PHARMACOVIGILANCE Identification, évaluation, et prévention du risque des EI résultant de l’utilisation des médicaments (Art.R. 5144-35 CSP) Pourquoi déclarer ? Nécessité de santé publique (seuls EI les + importants sont détectés lors des essais) Identification de nouveaux risques => mises en garde, limitations d’utilisation, retrait du produit. Qui doit déclarer ? Tout membre d’une profession de santé Que faut il déclarer ? EI, EI grave, EI inattendu, le mésusage (utilisation non conforme aux recommandations) à l’exclusion de l’usage abusif. Comment déclarer ? Au CRPV sur fiche Cerfa (http://agmed.sante.gouv.fr)

PHARMACODEPENDANCE

DÉFINITION DE L’OMS « État psychique et quelquefois physique résultant de l'interaction entre un organisme vivant et une drogue. Cette interaction se caractérise par des modifications du comportement et par d'autres réactions qui engagent toujours fortement l'usager à prendre la drogue de façon continue ou périodique afin de retrouver des effets physiques ou quelquefois d'éviter le malaise de privation. Cet état peut s'accompagner ou non de tolérance. Un même individu peut être dépendant de plusieurs drogues. »

Sujet en état de dépendance vis à vis d’un médicament (+++ stupéfiants) est incapable d’en contrôler l’usage. État de dépendance ou toxicomanie = utilisation de substances toxicomanogènes à des fins non thérapeutiques

Dépendance psychique : liée à une sensation de « plaisir » à consommer le toxique. Dépendance physique : il s’agit d’une adaptation physiologique de l’organisme au produit => L’arrêt de la consommation du PA s’accompagne de manifestations physiques (sevrage).

La pharmacodépendance peut être +/- accompagnée de tolérance ou accoutumance se traduisant par une réduction progressive de l’activité du produit, obligeant le consommateur à augmenter régulièrement les doses.

Symptômes du sevrage sont sévères surtout si dépendance aux stupéfiants : morphine, héroïne, opium,… voire à l’alcool (delirium tremens). Autres médicaments (hypnotiques, anxiolytiques,…) ou certaines drogues « licites » (tabac, alcool, café,…) sont également susceptibles d’induire un état de dépendance psychique et/ou physique.