Le thème 3A est divisé en trois parties : 3-A1 : la réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée. 3-A2 : L’immunité adaptative, prolongement de l’immunité innée. 3-A3 : Le phénotype immunitaire au cours de la vie.

SI = système de perception de signaux de danger provenant du non soi ou du soi modifié SI = système en équilibre dynamique. (rupture d’équilibre ?) SI= 2 types de défenses aux stratégies différentes mais qui fonctionnent ensemble

le rôle de l'anté-immunité ou « défenses naturelles », constituée de barrières : • mécaniques (revêtement cutanéo-muqueux, flux d'air et de liquide, péristaltisme intestinal, mouvements ciliaires…), • physicochimiques (acidité gastrique, certaines enzymes comme la pepsine ou le lysozyme, peptides antibactériens) • écologiques (flore microbienne commensale, par compétition et par excrétion de substances antimicrobiennes). Globalement, ce système est efficace et nous nous en sortons bien..

SOI non-SOI SOI modifié Des exemples d’éléments du non soi : des virus, des bactéries Donc il y a globalement : SOI non-SOI SOI modifié

CMH,Les molécules qui marquent le soi Synthèse des molécules de CMH Association CMH + peptide Peptides : fragments issus de la lyse des agents infectieux phagocytés Présentation du peptide CMH,Les molécules qui marquent le soi Des cellules ont des CMH qui présentent des fragments antigéniques Donc les cellules affichent le soi, le soi modifié par une infection ou un cancer

Les cellules du système immunitaire

Le sang, la lymphe et les cellules immunitaires Le plasma est le liquide représentant la portion non cellulaire du sang. Il contient des substances dissoutes, organiques comme des protéines -albumines, globulines, fibrinogène, - et inorganiques -sels minéraux-. Le sérum est du plasma dont plusieurs protéines ont été enlevées (le fibrinogène en particulier) à la suite de sa coagulation: sérum = plasma - fibrinogène. Les anticorps sont des molécules toujours présentes dans le sérum La lymphe est collectée à partir du liquide interstitiel qui baigne les cellules. Elle circule dans les vaisseaux lymphatiques. Elle contient des protéines des graisses absorbées au niveau intestinal après les repas; elle s’enrichit en lymphocytes au cours de sa circulation. Le tableau ci-dessous indique la composition cellulaire du sang pour un adulte qui ne présente pas d’infection Hématies ou globules rouges 4 500 000 à 5 000 000 par mm3 de sang leucocytes ou globules blancs 6000 à 8000 par mm3 de sang polynucléaires ou granulocytes: neutrophile 60 à 65 % éosinophiles 1 à 2 % basophiles 0.5 à 1 % lymphocytes: 25 à 30 % monocytes: 6 à 8 % plaquettes 200 000 à 300 000 par mm3 de sang Les cellules immunitaires sont les leucocytes; les hématies ont un rôle de transport des gaz respiratoires

Les organes du système immunitaire

L'immunité innée et l'immunité adaptative. Si ces 2 mécanismes sont présents chez les animaux vertébrés, il n'y a que la réponse innée qui permet la défense chez les invertébrés. La réponse innée existe dès la naissance et ne nécessite pas d'adaptation vis-à-vis des microbes concernés. Les cellules impliquées dans ce moyen de défense sont : Les macrophages Les cellules dendritiques Et les mastocytes présents dans tous les tissus de l'organisme. Les granulocytes circulant dans le sang Ces cellules surveillent en permanence la présence de microbes et les détruisent en cas d'intrusion. La réponse adaptative (qui sera étudiée dans le prochain chapitre) nécessite une reconnaissance préalable du microbe afin de décider de la meilleure stratégie pour l'éliminer; elle fait intervenir les différents lymphocytes circulant en permanence dans la lymphe et dans le sang.

L'immunité innée est présente dès la naissance et ne nécessite pas d'apprentissage (d'où le terme d' « innée »).

1-dérèglement 2-détection 3-Sécrétion de médiateurs de l’inflammation 4-inflammation 5-amplification 6-élimination

La réaction inflammatoire, un exemple d’immunité innée signes purement cliniques Jusqu’au 19ème siècle "rubor et tumor cum calore et dolore" Cornelius Celse des connaissances relativement anciennes et presque figées : lésions – morphologie des connaissances relativement récentes et en mutation permanente : physiopathologie

La réaction inflammatoire a des caractères communs, quel que soit l’organe où elle se produit et quelle qu’en soit la cause.

Organisation du tissu à l’état physiologique

exemple de blessure tissulaire (+/- infection)

La phase d’INITIATION ou phase vasculaire 1 vasodilatation active Le débit sanguin augmente les capillaires sont distendus par les hématies 2 passage dans le tissu conjonctif de liquide intra-vasculaire 3 diapédèse des polynucléaires 3 2 1

La phase d’AMPLIFICATION ou phase cellulaire Formation d’un granulome inflammatoire • phagocytes : macrophages + polynucléaires • cellules immunologiquement compétentes : LB + LT • fibroblastes : reconstitution tissulaire

La phase de RÉSOLUTION

1-Détection du danger 1994 Polly Matzinger In the Danger Model, tourists and immigrants are accepted, until they start breaking windows. Only then, do the police move to eliminate them. In fact, it doesn’t matter if the window breaker is a foreigner or a member of the community. That kind of behavior is considered unacceptable, and the destructive individual is removed. "Tolerance, Danger and the Extended Family“ Ann. Reviews of Immunology, 12, 991-1045.

Suite à une blessure, un pathogène pénètre dans l’organisme via la peau ou les muqueuses. Dès son entrée, il est reconnu par les cellules de l'immunité innée comme les cellules dendritiques, les macrophages, les granulocytes, les mastocytes. Ces cellules sont capables d’identifier les pathogènes, grâce à des récepteurs qui reconnaissent des motifs moléculaires caractéristiques des micro-organismes.

PAM = mécanisme d’action conservé chez les organismes !!!!! PAMP , des molécules qui donne le signe danger!!! PAM = mécanisme d’action conservé chez les organismes !!!!!

Structure du récepteur Toll-like TLR3 humain. 2-détection Structure du récepteur Toll-like TLR3 humain. les TLR chez l’homme: Toll like receptor

Pathogen associated molecular pattern Pattern recognition receptor PAMP Pathogen associated molecular pattern PRR Pattern recognition receptor

DISTRIBUTION DES TLR DANS L’ORGANISME : cellules ayant un contact avec le milieu externe : cellules épithéliales pulmonaires , cellules intestinales et cellules de la peau cellules du système immunitaire : macrophage , mastocytes, polynucléaire , lymphocytes B et T , cellules dendritiques

Les PRR ou TLR sont exprimés par toutes les cellules de l'immunité innée et chaque type cellulaire en possède un certain jeu Tous les PRR ne sont pas membranaires, certains sont cytoplasmiques Ces localisations différentes et le nombre important de récepteurs permettent de contrer une grande partie des stratégies d'évitement développées par les micro-organismes Au niveau fonctionnel, on distingue ceux qui permettent la phagocytose et ceux qui permettent l'activation des cellules.

3-Sécrétion de médiateurs de l’inflammation

L’inflammation a pour but de reconnaitre, détruire et éliminer les pathogènes Lors de l'intrusion de micro-organismes, les macrophages, les cellules dendritiques et les mastocytes produisent de nombreux médiateurs cellulaires pour déclencher et stimuler la réponse inflammatoire, comme l'histamine, les cytokines proinflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-α...) et des éicosanoïdes (molécules dérivées de l'oxydation d'acides gras à 20 atomes de carbone, prostaglandines, thromboxane, prostacycline, leucotriènes).

4-inflammation

5-amplification Sortie d’un granulocyte d’un vaisseau sanguin irriguant un site inflammatoire

Explication des 4 signes cliniques de l’inflammation aigue. Causes des signes Explications Douleur Terminaisons nerveuses l ésées Message de douleur part des extrémités lésées et va renseigner le système nerveux central Rougeur Dilatation des vaisseaux sanguins Histamine,cox Dilatation des vaisseaux, plus de sang Chaleur gonflement Sortie de la lymphe et des cellules phagocytaires et les lymphocytes Histamine , cox et cytokine Sorties des cellules des vaisseaux

6-élimination La phagocytose Phagocytosis of bacteria occurred by the “zippering” extension of tightly apposed membranes around the particle (a and b), leading to the formation of tight phagosomes (a and c) Phagocytosis also occurred by a macropinocytic-like mechanism (d and e) and led to the formation of spacious phagosomes (f)

La phagocytose, phase effectrice de l’inflammation aigue 1 2 3 Les cellules phagocytaires parviennent au site de l’inflammation par attraction chimique ou chimiotactisme. Elles peuvent éliminer des bactéries mais aussi des cellules infectées, des cellules mortes ou des matières inertes comme les poussières ou goudrons dans la paroi alvéolaire des fumeurs.

Expériences historiques de Metchnikoff (1882) “These wandering cells in the body of the larva of a starfish, these cells eat food... but they must eat up microbes too! Of course the wandering cells are what protect the starfish from microbes! Our wandering cells, the white cells of our blood—they must be what protects us from invading germs.” Ilya Ilich Metchnikoff prix Nobel 1908 pour ses travaux sur la phagocytose. Leukocyte with Incorporated Bacilli, Illustrating Phagocytosis (Metchnikoff). Starfish Bipinnaria Larva

La phagocytose.

La phagocytose = phase d’élimination de l’intru Le scénario de la destruction des microbes est le suivant. Adhésion : le microbe étant reconnu et fixé par les récepteurs PRR Ingestion : les microbes sont emprisonnés dans des replis membranaires constituant des vésicules : les phagosomes. Digestion : par des enzymes lytiques préalablement sécrétées par les ribosomes et les appareils de Golgi des cellules phagocytaires. Excrétion : rejet des déchets digestifs (le pus) hors de la cellule par exocytose.présentation des molécules sur le cmh

Cancer lésion infection dérèglement Cancer lésion infection Signaux de danger détection Cellules de l’immunité innée (dans tous les tissus): Macrophages, mastocytes, cellules dendritique Sécrétion de médiateurs de l’inflammation COX2 histamine bradykinine 4 signes cliniques : Rougeur, chaleur, gonflement, douleur inflammation Afflux de cellules de l’immunité innée (monocytes et granulocytes amplification Phagocytose présentation de l’Ag à d’autres C élimination

L’aspirine : un anti-inflammatoire non stéroïdien 2000 ans avant J-C : utilisation par les Sumériens des feuilles de saules, pour soigner les fièvres et les douleurs. 400 avant J-C, HIPPOCRATE prescrit une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l'accouchement et faire baisser la fièvre. C'est au XIXe siècle que les progrès réalisés en chimie d'extraction et d'analyse permettent d'isoler et d'identifier les principes actifs responsables des propriétés thérapeutiques de ces remèdes. En 1825, FONTANA, chercheur italien, isole le principe actif du saule blanc et le nomme salicine. En 1829, le français LEROUX réalise l'analyse de la salicine. En 1838, PIRA prépare à partir de la salicine l'acide salicylique, plus efficace que la salicine. En 1853, GERHARDT, chimiste français, synthétise à partir de l'acide salicylique l'acide acétylsalicylique. En 1897, HOFFMAN, chimiste allemand, invente un procédé de synthèse et synthétise de l'acide acétylsalicylique : c'est la naissance de l'Aspirine, mise sur le marché le 1er février 1899.

L’aspirine : un anti-inflammatoire non stéroïdien 2000 ans avant J-C : utilisation par les Sumériens des feuilles de saules, pour soigner les fièvres et les douleurs. Visualisation de la molécule d'aspirine avec Rastop. L'aspirine est un donneur du groupe acétyl (devenant acide salicylique). L'acétyl se fixe sur le groupe OH de la sérine (un acide aminé de la cyclo-oxygénase). La COX se trouve ainsi inhibée de façon irréversible

Des substances médicamenteuses ont été mises au point afin de limiter ces effets, ce sont les antiinflammatoires. Leurs actions permettent de bloquer le déclenchement de la réaction inflammatoire ou de stimuler les mécanismes de rétrocontrôles négatifs. On distingue principalement les corticoïdes Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l'aspirine et l'ibuprofène mais aussi le naproxène, le ketoprofène, le diclofénac, l'acide niflumique, le tenoxicam..

3-A1 : la réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée. L'immunité innée ne nécessite pas d'apprentissage préalable, est génétiquement héritée et est présente dès la naissance. Elle repose sur des mécanismes de reconnaissance et d'action très conservés au cours de l'évolution. Très rapidement mise en œuvre, l'immunité innée est la première à intervenir lors de situations variées (atteintes des tissus, infection, cancer). C'est une première ligne de défense qui agit d'abord seule puis se prolonge pendant toute la réaction immunitaire. La réaction inflammatoire aigüe en est un mécanisme essentiel. Elle fait suite à l'infection ou à la lésion d'un tissu et met en jeu des molécules à l'origine de symptômes stéréotypés (rougeur, chaleur, gonflement, douleur). Elle prépare le déclenchement de l'immunité adaptative.

2011 prix Nobel de médecine et physiologie médaille d'or 2011 du CNRS Jules Hoffmann (CNRS / Université de Strasbourg) Bruce Beutler (USA) Ralph Steinman (Canada)  travaux sur l’activation du système immunitaire inné découverte des cellules dendritiques et de leur rôle dans l’immunité adaptative

Immunité et évolution.

L’immunité innée et l’immunité adaptative sont intimement liées. L’activation des cellules de l’immunité innée et surtout des cellules dendritiques par les PRR fournissent au système immunitaire un « signal de danger » qui va induire le développement de la réponse immunitaire adaptative en activant les lymphocytes .

Comparaison immunité innée - adaptative

A voir?

Le SI: un système en équilibre dynamique barrière peau, muqueuse antigène + signal danger LT PAMP inflammation NK TLR régulation LB T reg immunité adaptative immunité innée

3-A2 : L’immunité adaptative, prolongement de l’immunité innée. Alors que l'immunité innée est largement répandue chez les êtres vivants, l'immunité adaptative est propre aux vertébrés. Elle s'ajoute à l'immunité innée et assure une action plus spécifique contre des molécules, ou partie de molécule. « ……… » Le système immunitaire, normalement, ne se déclenche pas contre des molécules de l'organisme ou de ses symbiotes. Cela est vrai notamment pour la réponse adaptative. Pourtant, les cellules de l'immunité adaptative, d'une grande diversité, sont produites aléatoirement par des mécanismes génétiques complexes qui permettent potentiellement de répondre à une multitude de molécules. La maturation du système immunitaire résulte d'un équilibre dynamique entre la production de cellules et la répression ou l'élimination des cellules auto-réactives.