Gestion clinique de la co-infection VIH et tuberculose DIU des grands Lacs Juin 2016 Promotion 10 – Session 1 Cours conçu par Cédric Arvieux & Matthieu Revest – Université de Rennes 1

Objectifs Savoir poser le diagnostic de tuberculose. Savoir introduire le traitement antituberculose et le traitement antirétroviral. Savoir prendre les décisions et gérer les principaux effets indésirables conjugués des traitements VIH/TB. Savoir prendre en charge un syndrome de reconstitution immunitaire lié à la tuberculose.

Pourquoi s’y intéresser?

Parallélisme VIH/TB VIH en 2014 37 millions de personnes infectées 2 millions de nouvelles infections 1,3 millions de morts 15 millions sous traitement (40%) Tuberculose en 2014 2 milliards de personnes infectées 9,6 millions de nouvelles infections 1,5 millions de morts 28% des cas en Afrique TB & VIH 2014 1ère infection opportuniste 1,2 millions de TB sont VIH+ (12%) 1ère cause de décès (400 000 personnes) 74% des co-infections se situent en Afrique 51% des tuberculoses sont également dépistés pour le VIH (seulement !) 79% en Afrique (c’est mieux !) En 2014, la Région africaine comptabilisait 28 % du nombre de cas mais la plus lourde charge par rapport à sa population : 281 cas pour 100 000 habitants, soit plus du double de la moyenne mondiale de 133.

Effets du VIH sur la TB Plus de cas de TB maladie: Risque x 7 par rapport à une patiente VIH-négatif Diagnostic de TB plus difficile: Crachats plus souvent négatifs Plus de formes extra-pulmonaires Augmentation: Des effets secondaires des médicaments anti-TB De la mortalité Des rechutes Des tuberculoses résistantes aux traitements

Effet de la TB sur le VIH 1ère infection opportuniste 1ère cause de mortalité Aggravation du déficit immunitaire Accélération de la réplication virale Problème des interactions médicamenteuses

La présentation clinique de la tuberculose évolue en fonction du déficit immunitaire lié au VIH CD4 Tuberculose pulmonaire 500 Tuberculose des séreuses 300 Tuberculose méningée 200 <100 Tuberculose disséminée Temps

Roger Roger ne se sent pas très bien depuis un peu plus de deux mois. Il a beaucoup perdu de poids (-12 kg), il est fatigué, il tousse/crache depuis plusieurs mois. Vous ne disposez pas de la possibilité de faire une radio Vous faites le dépistage VIH qui est positif  quel est l’approche syndromique de cette situation ?

Roger (2) La recherche de BK à l’examen direct est positive Vous allez Débuter sans tarder une trithérapie antituberculose Commencer par traiter le VIH, puis 15 jours après la tuberculose Dépister l’entourage (pour la TB et +/- pour le VIH) Prévoir un traitement de tuberculose pour 12 mois à cause du VIH Pouvoir utiliser tous les traitements anti-VIH recommandés en 1er ligne

Roger (2) La recherche de BK à l’examen direct est positive Vous allez Débuter sans tarder une trithérapie anti-tuberculose Commencer par traiter le VIH, puis 15 jours après la tuberculose Dépister l’entourage (pour la TB et +/- pour le VIH) Prévoir un traitement de tuberculose pour 12 mois à cause du VIH Pouvoir utiliser tous les traitements anti-VIH recommandés en 1er ligne

Ernestine Diagnostic d’infection par le VIH A un mois A deux mois Clinique Asthénie, diarrhée, amaigrissement Bilan : CD4 = 3/mm3 Début d’une trithérapie AZT/3TC/EFV A un mois Beaucoup mieux A deux mois Très volumineuses adénopathies cervicales Il s’agit d’un IRIS « démasquant » une tuberculose Surtout poursuivre les ARV et traitement anti-TB classique. Ne pas modifier les durée classiques de traitement anti-TB, pas de corticothérapie

Ernestine Que vous évoque ce diagnostic Que faire ? Il s’agit d’un IRIS « démasquant » une tuberculose Surtout poursuivre les ARV et traitement anti-TB classique. Ne pas modifier les durée classiques de traitement anti-TB, pas de corticothérapie

Clémentine Diagnostic de tuberculose pulmonaire VIH associé Evolution Pneumopathie droite, BK+ Quadrithérapie standard VIH associé 20 CD4/mm3 Début ARV à J15 Evolution Amélioration clinique initiale A J45, aggravation de la toux, fièvre, majoration des signes radiologiques pulmonaires Il s’agit d’un IRIS paradoxal La corticothérapie se justifiera en cas d’insuffisance respiratoire Surtout ne pas arrêter ni les ARV ni les Anti-TB

Clémentine (2) Quel est le diagnostic probable ? Quelle prise en charge ? Il s’agit d’un IRIS paradoxal La corticothérapie se justifiera en cas d’insuffisance respiratoire Surtout ne pas arrêter ni les ARV ni les Anti-TB

Syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) Syndrome inflammatoire lié à la reprise des capacités de réponse immunitaire Dans l’année En général entre 15j et 2 mois Clinique IRIS « démasquant » Apparition des signes de tuberculose à la mise sous ARV IRIS « paradoxal » Majoration des symptômes initiaux après la mise sous ARV Attention : IRIS = diagnostic d’exclusion Faire les investigations pour éliminer d’autres pathologies

Gérer l’IRIS IRIS = traitement efficace et bien pris ! Ne pas arrêter les ARV Ne pas arrêter les traitements anti-TB IRIS non cérébral = IRIS rarement grave Corticothérapie Uniquement dans les formes sévères

Emile Enseignant, 28 ans, célibataire Séropositif pour le VIH il y a 2 ans Dépression depuis rupture volontaire car son amie était séronégative. Depuis quelques semaines: fatigue, sueurs nocturnes, fièvre vespérale, -4 kg. A l’examen: une volumineuse adénopathie latéro-cervicale droite Cas clinique: Un enseignant de 28 ans, célibataire, a été diagnostiqué séropositif pour l VIH-1 il y a 2 ans, lors d’un dépistage volontaire avec son amie. Il a volontairement quitté son amie après avoir appris que son amie était séronégative alors que lui était séropositive. Depuis, il est déprimé. Depuis quelques semaines il se sent fatigué et a des sueurs nocturnes. L’examen clinique retrouve plusieurs grosses adénopathies cervicales. Sa température est de 37.9. Un frottis à la recherche de BAAR de la ponction ganglionnaire est négatif à l’examen direct. Une biopsie cervicale est donc effectuée et celle-ci montre un aspect de nécrose caséeuse. l’adénopathie est la suivante (montrer une diapo) -quel est le diagnostic le plus vraisemblable? -comment prendriez-vous en charge ce patient? -de quels autres problèmes souffrent ce patient? -que lui proposez-vous? Réponses: TB ganglionnaire Ttt antituberculose Soutien psycho-social pour sa dépression, d’autant plus que les anti-TB peuvent avoir des effets secondaires neuro-psy.

Emile (2) Quelle est votre hypothèse principale et quels examens complémentaires demandez-vous pour conforter le diagnostic ? Frottis à la recherche de BAAR de la ponction ganglionnaire: négatif à l’examen direct. Radio de thorax: normale Recherche de BAAR dans les tubages ou crachats: négatif Échographie abdominale: adénopathies rétropéritonéales

Emile (3) Quelle prise en charge pour Emile ? Traitement antituberculose d’épreuve isoniazide 4 mg/kg rifampicine 10 mg/kg ethambutol 15 mg/kg pyrazinamide 20 mg/kg Soutien psycho-social pour sa dépression, antidépresseurs si besoin/disponible ARV dès que le traitement TB est bien toléré (J15 à J60)

Introduction des ARV: les recommandations OMS: ARV à introduire dans les 8 premières semaines Patient très immunodéprimé CD4 < 50 Au 15ème jour CD4 > 50 Maladie clinique sévère : entre J15 et J30 Maladie clinique peu sévère : entre J15 et S8 Femmes enceintes

Emile (5) Quelle combinaison ARV lui prescrivez-vous? Éviter d4T si association avec l’INH dans un contexte de dénutrition (neuropathie) Pas de NVP car association avec rifampicine Possibilités Atripla un cp/j AZT 300mg x 2 + 3TC 150mg x 2 + EFV 600 mg ABC 600 x 1 + 3TC 300x1 + EFV 600 mgx1 (TDF + 3TC) + EFV 600 mg

Les grands principes du traitement de la tuberculose Quel traitement? Anti-tuberculose habituel en cas de sensibilité Quelle durée? TBs « classiques » : 6 mois Formes neuro-méningées : 12 mois Traitement initial non optimal : au moins 9 mois Modalités de délivrance du traitement D.O.T (directly observed treatment)? 2HRZE/4HR

Ce qui peut se passer dans les 15 jours… Cutanée : rifampicine et INH surtout Ictère : INH et Pyrazinamide surtout Psy : INH surtout

Allergie cutanée Surtout Rifampicine INH

Ictère Surtout Pyrazinamide INH

Troubles psychiatriques Surtout INH

Les effets 2ndaires plus tardifs Neuropathie INH INH + d4T ou ddI Troubles de la vision Ethambutol

Suivi biologique, lequel? Transaminases  hépatite (H, Z) Si < 3N : surveiller J15 Si > 3N <6N: arrêt PZA, 3 mois de ttt supplémentaire Si >6N: arrêt INH et PZA, reprendre INH à 3mg/kg/j Créatinine Si ARVs associés si > 1 N : faire boire Si > 1,5 N : calcule DFG et adaptation des doses

Sidonie Sidonie  Quelle est votre attitude ? Découverte TB pulmonaire Quadrithérapie classique 150 T4/mm3 Début AZT + 3TC + EFZ Bilan à M3: Bonne amélioration clinique, montée T4 à 300/mm3 Sidonie vous prévient à l’occasion de cette consultation qu’elle est enceinte  Quelle est votre attitude ? Recommandations OMS 2012 : plus de contre indication à l’EFV pendant les grossesses quel que soit le terme : c’est maintenant le traitement recommandé en 1ère ligne Dans ce cas : aucune modification, rassurer la maman Penser à dépister le conjoint !!

Prise en charge de la co-infection Les bonnes questions Faut-il un isolement / contagion ? Quel traitement anti-tuberculose? Quel traitement anti-VIH? Quand? Organisation des modalités du traitement et du suivi

Traitement anti tuberculose Objectifs du traitement antituberculose Guérir le malade de sa tuberculose Eviter les rechutes de la TB Eviter le développement de pharmacorésistances Diminuer la transmission de la maladie à d’autres personnes

Suivi du traitement antituberculose/VIH Les grandes lignes: Visite mensuelle: adapter dosage au poids du patient, tolérance Contrôle crachats : M2, +/- M5, M6 si crachats négatifs M0, M2: arrêt du suivi microbiologique Si crachats positifs à M2: les contrôler à M3 Pas de suivi radiologique: inutile et dispendieux Contrôle BH souhaitable (mais pas obligatoire)

Suivi clinique Clinique Amélioration « rapide » de la TB Régression des signes d’imprégnation Fièvre : de 4 jours  4 semaines Régression des signes spécifiques Dépister les effets secondaires

Conclusion Y penser VIH TB … et TB VIH +++ Augmentation de l’incidence, gravité La diagnostiquer peut être un challenge Une prise en charge délicate Iris paradoxal +++ Ne pas hésiter à utiliser le « traitement d’épreuve »

Murakoze !

Back up

Isoniazide, INH (H) Bactéricide : Dose: 5 mg/kg/j (3 à 5 mg/kg/j) détruit 90% de la population bacillaire totale. Efficacité maximale sur les bacilles métaboliquement actifs, en multiplication continue Dose: 5 mg/kg/j (3 à 5 mg/kg/j) Effets secondaires: Neuropathie, hépatotoxicité, troubles psychiatriques

Rifampicine, RMP (R) Bactéricide Détruit les bacilles semi-quiescents que l’INH n’atteint pas Dose: 10 mg/kg/j

Rifampicine, RMP (R) Effets secondaires: - Coloration des humeurs - Troubles digestifs - Hépatite - Allergie - Induction enzymatique  interactions med. - Prise intermittente : réaction d’hypersensibilité avec Sd pseudogrippal, anémie hémolytique, thrombopénie, IRA

Pyrazinamide, PZA (Z) Bactéricide Dose: Effets secondaires: -Hépatite Détruit les bacilles en milieu acide, à l’intérieur des cellules (macrophages) Dose: 25 mg/kg/j sans dépasser 1500 – 2000 mg/j Effets secondaires: -Hépatite -Hyperuricémie, arthralgies -(troubles digestifs, éruption cutanée)

Ethambutol, EMB (E) Bactériostatique Dose: Effets secondaires: 15mg/kg Ophtalmologique (NORB) Donc arrêt si diminution vision, perception des couleurs

Le traitement ARV, lequel et quand? Rifamycines indispensables au traitement antiBK - RMP très puissant inducteur du Cyp450 => interaction majeure avec IP et INNTI Ne pas associer NVP ou IP avec RMP Pas d’interaction analogues nucléosidiques, nucléotidiques et anti-TB Avenir : raltegravir

Traitement ARV de 1ère ligne en cas de tuberculose? 2 INTI + EFV En préférant pour INTI: AZT ou TDF + FTC ou 3TC INNTI: EFV Possibilité d’utiliser Lopinavir/ritonavir avec rifampicine Quelle dose de lopinavir ? 4 cps x 2 / jour

Quand les instaurer ? ANTIRETROVIRAUX à introduire dans un second temps Pas trop vite Cumul des effets indésirables Difficulté à identifier le médicament responsable en cas d’intolérance - Interactions médicamenteuses - Syndrome de restauration immunitaire - Nombre important de comprimés (observance) Mais pas trop tard …. Surmortalité (survenue d’autres IO)