Sources de variabilité de la pharmacocinétique M. TOD

Sources de variabilité pharmacocinétique Plan I. Variabilité de l'absorption 1. Absorption par diffusion 2. Absorption par transport actif 3. Effet de l'alimentation 4. Métabolisme présystémique II. Variabilité de la distribution 1. Facteurs thérapeutiques 2. Facteurs physiologiques et pathologiques III. Variabilité de l'élimination 1. Clairance hépatique 2. Clairance rénale

Sources de variabilité de l'absorption

Facteurs de variation pour les processus d'absorption par diffusion Vitesse d'absorption PERMEABILITE*SURFACE PS = K.d.S / e K = Coefficient de partage (liposolubilité) d = Coefficient de diffusion (1 / MM0.5) S, e = surface et épaisseur de la membrane GRADIENT (CTD - CS)

Facteurs de variation du gradient Variation de CTD BAISSE AUGMENTATION Transit accéléré: diarrhée métoclopramide Transit ralenti: chirurgie tricycliques Insuffisance biliaire Forme LP Dégradation: Ez: flucytosine pH: érythromycine base Complexation: fluoroQ, tétracyclines Facteurs galéniques: gastroR, solution vs cp Complexe soluble: itraconazole + b-CD

Facteurs de variation du gradient Variation de CS BAISSE AUGMENTATION Augmentation de LP: hyperalbuminémie, … Baisse de LP: hypoalbuminémie, … Augmentation du débit sanguin: repas Baisse du débit sanguin: cirrhose, insuff. cardiaq

Influence des sels biliaires sur la biodisponibilité Exemple Vitamine K1 chez l'enfant cholestatique

Influence de la vitesse d'absorption sur la biodisponibilité Exemple Tiorfan chez l'enfant diarrhéique (n = 25, 2 formulations)

Facteurs de variation de la perméabilité Variation de liposolubilité ESTOMAC INTESTIN pH normal Absorption des acides Absorption des bases 1 ++ (pKa: 1 – 7) - 7 à 8 ++ (pKa: 7 – 11) Variations pH augmenté: NNés, VIH+ antiacides Sel: nature Sels biliaires Ester: nature

Facteurs de variation de la perméabilité Variation de liposolubilité Médicaments acides Médicaments basiques AINS Sulfamides Béta-lactamines AntiH2 Macrolides Tricycliques Phénothiazines Quinine, chloroquine

Facteurs de variation de la perméabilité Autres sources de variation Variation de la surface: résection intestinale Variation de l'épaisseur: maladie de Crohn (+ ou -)

Facteurs de variation de l'absorption par transport actif 1. Mêmes facteurs que l'absorption par diffusion 2. Effet de la dose sur F : Forte dose = Faible F Exemple: Céphalosporines orales 3. Inhibition compétitive : Diminution de Vabs et de F. Exemple : b-lactamine + IEC

Variation génotypique ou phénotypique de l'absorption Baisse de l'absorption au cours du temps par diminution du transporteur (rétrocontrôle négatif): acide tout-trans rétinoïque. PGP intestinale et absorption de la ciclosporine et de la digoxine. cMOAT (MRP2) intestinale et absorption du valaciclovir : Etude chez l'homme

Influence du repas sur l'absorption LE REPAS: Ralentit la vitesse de vidange gastrique Favorise la dissolution des médicaments lipolubles Complexe ou adsorbe des médicaments Augmente le débit sanguin splanchnique Ralentit l'absorption: Tmax allongé, Cmax diminué F est augmentée, ou diminuée, ou inchangée

Influence du repas sur l'absorption Tegafur chez le cancéreux

Influence du repas sur l'absorption Albendazole chez le sujet sain

Variation du métabolisme présystémique 1. INTESTIN (LUMIERE): Présence d'enzymes bactériennes Dégradation de 5FC en 5FU 2. INTESTIN (PAROI): Estérases: aspirine, valaciclovir, valganciclovir CYP3A4: ciclosporine, tacrolimus 3. FOIE: F = FABS x FH FH faible pour propranolol, diltiazem, vérapamil, 5FU, morphine, itraconazole, 8-MOP,…. Variations en cas de cirrhose, hépatite, interaction med

Variation du métabolisme présystémique Exemple du 8-MOP

Conclusion sur la variabilité de l'absorption L'absorption subit une forte variabilité intra et interindividuelle. Les fluctuations d'absorption peuvent atteindre un facteur 10. Les fluctuations sont en général moins importantes pour les médicaments bien absorbés: privilégier les formes galéniques qui minimisent les fluctuations. En cas d'absorption saturable, fractionner les doses. En cas d'interaction au niveau du tube digestif, décaler les prises entre les 2 médicaments.

Sources de variabilité de la distribution

Variation de la distribution Facteurs thérapeutiques 1. Forme galénique, voie d'administration, dose Modification de CA(t) = modification de CT(t) Exemple 1: pénétration de la gentamicine dans le liquide d'ascite selon la voie d'administration (IM > IV) car la pénétration est lente. Exemple 2: pénétration de la ceftriaxone dans le parenchyme pulmonaire: 1 g en IV 15 min > 1 g en IV 60 min car LP saturable. Exemple 3: pénétration de l'amphotéricine B dans le poumon selon l'excipient lipidique

Variation de la distribution Facteurs thérapeutiques Concentration pulmonaire de l'amphotéricine B

Variation de la distribution Facteurs thérapeutiques 2. Interactions médicamenteuses Modification de fu ou de fuT. Modification de débit sanguin dans l'organe: l'effet curarisant du mivacurium est plus important lorsqu'il est administré 20 min (versus 1 min) après le propofol. Inhibition d'un transport d'efflux: la quinidine augmente la concentration de lopéramide dans le SNC par blocage de la PGP.

Variation de la distribution Facteurs physiologiques 1. L'âge Modifications de VT, QT, fu, fuT, ... Prématuré NN terme Adulte Eau totale / Poids (%) 85 75 55 Adipocytes / Poids (%) 16 10 Perméabilité de la BHE +++ ++ Albuminémie / adulte (%) 70 80 100 2. Grossesse Hémodilution = augmentation de la fraction de liquide extracellulaire, baisse de l'albuminémie.

Variation de la distribution Facteurs pathologiques 1. Variation des protéines de liaison Hypoalbuminémie: cirrhose, syndrôme néphrotique, brûlés, ... Augmentation de a1-GPA: syndrômes inflammatoires. Exemple : augmentation du Vd de la quinine entre J1 et J3 par augmentation de fu (baisse de a1-GPA). 2. Modification des volumes physiologiques Oedème, ascite, choc hémorragique, obésité, SIDA, malnutrition, ...

Variation de la distribution Facteurs pathologiques Quinine chez l'enfant impaludé, traitement de 3 jours Augmentation de fu par diminution de l'a1glycoprotéine Le Jouan M, 2005

Variation de la distribution Facteurs pathologiques Quinine chez l'enfant impaludé, traitement de 3 jours Variation de la Clairance de la quinine au cours du temps Variation du Volume de distribution Le Jouan M, 2005

Variation de la distribution Facteurs pathologiques 3. Modification des débits sanguins Insuffisance cardiaque 4. Autres L'afflux de macrophages dans les poumons augmente la concentration des macrolides.

Variation de la distribution Facteurs pathologiques Pharmacocinétique pulmonaire de l'azithromycine chez la souris 15 C (µg/g) Poumon infecté Poumon non infecté 10 5 24 48 72 96 Temps (h) Vallee, AAC, 1992

Sources de variabilité de l'élimination

Variation de la clairance hépatique Déterminants de la clairance CLH CLH dépend de 3 facteurs : Le débit sanguin hépatique QH La fraction libre fu La clairance intrinsèque CLi = Vm / Km

Variation de la clairance hépatique selon la pathologie Clairance du vert d'indocyanine (marqueur du débit sanguin hépatique) et de l'antipyrine (marqueur du métabolisme oxydatif) Sujets Indocyanine Antipyrine Sain 714 37 Cirrhotiques 358 24 Avec ascites 227 21 Sans ascite 436 25 Avec HT portale 254 22 Sans HT portale 408 Avec encéphalopathie 231 Sans encéphalopathie 406

Variation de la clairance hépatique Influence de la cirrhose Le coefficient d'extraction hépatique : Elevé si fu.CLi >> QH Faible si fu.CLi << QH

Variation de la clairance hépatique Variation de l'activité des CYP Branch RA, CPT 1998

Augmentation de la demi-vie chez l'insuffisant hépatique Sain IH Caféine 3.8 9.4 (cirr. biliaire prim.) 17.5 (cirrhose) Chlordiazepoxyde 15 40 (hépatite alcoolique) 63 (cirrhose) 91 (hépatite aigue) Diazepam 50 75 (hépatite aigue) 150 (cirrhose) Propranolol 4 12 (cirrhose) Zidovudine 1 4 (cirrhose) Amprénavir 3

Variation génétique de la clairance PK du gliclazide / génotype 2C19 CYP2C19 métaboliseur lent CYP2C19* hétérozygote CYP2C19*1 homozygote Principe général: l’AUC du produit parent est plus élevée chez le métaboliseur lent Zhang Y, 2007

Variation génétique de la clairance Efficacité tolérance de simvastatine / génotype 2D6 Génotype % intolérance Baisse de Chol mM/L par mg de simva Dose (mg/j) CYP2D6 wt/wt 17 0.10 25 CYP2D6 wt/mut 46 0.20 20 CYP2D6 mut/mut 80 0.23 10 CYP2D6 copies multiples 0.01 40 Mulder AB, 2001

Variation de clairance par interaction Inhibition de CYP1A2 par la fluvoxamine

Variation de clairance par interaction Induction de CYP2C8,9 par la rifampicine

Variation de la clairance rénale Déterminants de la clairance CLR = CLFG + CLST - CLRT 1. Filtration glomérulaire: CLFG = fu.GFR 2. Sécrétion tubulaire (TCP et TCD): 3. Réabsorption tubulaire passive : Le débit urinaire est de l'ordre de 1 à 2 ml/min or GFR = 110 ml/min donc le rein concentre l'urine 50 à 100 fois. Il en résulte un fort gradient de diffusion + convection. La diffusion est influencée par la lipophilie (influence du pH urinaire, N= 5 à 8), la taille moléculaire, la fu plasmatique.

Variation de la clairance rénale Influence du pH et du débit urinaire Exemples de médicaments dont la réabsorption est influencée par le pH: Acides: salicylés, méthotrexate, pénicillines Bases: méthamphétamine Lorsque la RT est importante, CLR dépend du débit urinaire: plus le débit est élevé, plus CLR augmente car l'efficacité de la RT diminue.

Variation de la clairance rénale Influence de l'insuffisance rénale CLR varie comme GFR et CLcreat CLcreat variable si IR aigue. CLcreat surestime parfois GFR: IR terminale, cirrhotique, tétraplégique, dénutri, hyperthyroïdie, hypercorticisme... CLcreat est un mauvais indicateur de la fonction rénale lorsqu'il existe une dissociation entre filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

Variation de la clairance rénale Influence de l'insuffisance rénale Groupe 1 (n = 5) Groupe 2 (n = 5) CLcreat (ml/min) 24 49 Céfotaxime CLr 29 28 CLr / CLcreat 1.42 0.51 Desacétylcéfotaxime 36 39 1.58 0.74 Groupe 1 = IR intrinsèque (néphrite, rejet de greffe,...) Groupe 2 = IR extrinsèque (obstruction, reflux) Paap CM, EJCP 1993

Conclusions Les sources de variabilité sont très nombreuses et touchent tous les processus de la PK. Leur influence peut être majeure en modifiant considérablement l'AUC et la demi-vie. Il peut en résulter une variation majeure de l'effet. Un des objectifs majeurs du développement des médicaments est l'identification des sources de variabilité. La variabilité peut être controlée en partie lorsque des covariables sont connues et facilement mesurables (poids, age, CLcreat, …).