Observatoire de la Résistance du VHC aux DAA ANRS HEPATHER CO22

Tous les Antiviraux Directs Peuvent Sélectionner des Variants Résistants Position V36 T54 V55 Q80 S122 R155 A156 V158 D168 M175 M28 Q30 L31 H58 Y93 S282 M414 L419 R422 M423 A421 P495 P496 V499 G554 D559 Antiprotéases (anti-NS3/4A) Boceprevir Telaprevir Simeprevir Asunaprevir Vaniprevir Paritaprevir Grazoprevir (MK-5172) Inhibiteurs de la protéine NS5A Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir (MK-8742) Velpatasvir (GS-5816) ACH-3102 Inhibiteurs de la polymérase NS5B Sofosbuvir (analogue nucléotidique) MK-3682 (analogue nucléotidique) Beclabuvir (INN-1, pouce 1) Deleobuvir (INN-1, pouce 1) VX-222 (INN-2, pouceb 2) Setrobuvir (INN-3, paume 1) Dasabuvir (INN-1, paume 1)

Résistance & Echecs Thérapeutiques Dans les essais de phase 3, la fréquence des échecs thérapeutiques est estimée entre 1% et 7% La plupart des échecs thérapeutiques sont des rechutes La plupart des patients en échec abritent des variants viraux résistants à un ou plusieurs DAA au moment de l’échec Fréquence des échecs plus élevée dans la « vraie vie » en raison d’un défaut d’observance

Questions non Résolues Impact de la préexistence de RAV sur la réponse au traitement ? RAV NS5A Impact de la résistance dans le retraitement des patients en échec ? Intérêt de la détermination des profils de résistance génotypiques ?

Observatoire National de la Résistance Objectif principal Mesurer l’incidence de la résistance et caractériser les profils des patients en échec . HEPATHER . CUPILT . HEPAVIH Objectifs secondaires Evaluer la persistance des variants résistants Caractériser les dynamiques des populations virales Développer des algorithmes d’interprétation des profils de résistance

Critères d’Inclusion Patients inclus dans HEPATHER, CUPILT ou HEPAVIH Patients traités par DAA±IFN N’ayant pas été guéris Ayant prématurément arrêté le traitement

Services Cliniques & Laboratoires Participant Appel à candidature : 16 réponses dont 15 positives L. Bocket JF Méritet & A Rozenberg P. André & S. Larrat E. Tuaillon P. Trimoulet Adrienne Reid Chef de projet PAP Services cliniques Laboratoires

Observatoire “en Pratique“ ARN du VHC BL, échec et post-échec

Analyses Virologiques Protocoles standardisés permettant le séquençage des régions NS3pro, NS5A domaine I et NS5B Nécessité de 4 amplifications . RT-PCR “one step“ ± PCR (2) Protocoles disponibles En développement Région NS3 1 (1a, 1b), 2, 3, 4, 5, 6 non-1a/1b Région NS5A 1 (1a, 1b), 2, 3, 4 5, 6 Région NS5B

Contrôle de Qualité A destination des 5 laboratoires participant à l’Observatoire Panel de 14 échantillons cliniques des différents génotypes (1-4) 1 échantillon négatif (ARN VHC <12 UI/mL) 2 échantillons sauvages (absence de mutation) 11 échantillons avec 1, 2 ou 3 RAS dont 1 échantillon en double

Contrôle de Qualité A destination des 5 laboratoires participant à l’Observatoire Panel de 14 échantillons cliniques 1 échantillon négatif (ARN VHC <12 UI/mL) 2 échantillons sauvages (absence de mutation) 11 échantillons avec 1, 2 ou 3 RAS dont 1 échantillon en double Niveau de charge virale (ARN VHC) Moy±DS : 5,7±0,3 Log UI/mL Répartition des génotypes G1 (n=5), G2 (n=2), G3 (n=3), G4 (n=3)

% résultats corrects (n/N) Profils de résistance N°CQ Génotype NS3 NS5A NS5B % résultats corrects (n/N) CQ1 3 WT A30S, Y93H 100% (5/5) CQ2 A30K L159F 80% (4/5) CQ3 2 Y56H CQ4 Y56H, R122N, D168V 60% (3/5) CQ5 1b S122N L31V, Y93H CQ6 P58S, Y93H S556G 20% (1/5) CQ7* 4 L28V S282T, CQ8* CQ9 D168E L28M CQ10 1a Q30K L31M, H58P CQ11 R155K K24Q, M28T, Q30K CQ12 CQ13 - ARN du VHC <12 UI/mL CQ14 3a